药品质量受权人培训讲义.pptx

药品质量受权人制度培训讲义药品质量受权人制度培训讲义年12月药品质量受权人培训讲义第1页一、药品质量受权人制度概述二、药品质量受权人管理三、药品质量受权人职责关键点药品质量受权人培训讲义第2页一、药品质量受权人制度概述国外实施药品质量受权人制度情况我国实施药品质量受权人制度情况本省实施药品质量受权人制度情况药品质量受权人培训讲义第3页国外实施药品质量受权人制度情况欧盟从1975年开始引入（欧盟法令、GMP、各组员国法律、指南）WHOGMP，1997年关于受权人作用和职责解释性文本PIC/SGMP，与WHOGMP非常相同,澳大利亚GMP（PIC/S组员国）美国未实施药品质量受权人培训讲义第4页国外实施药品质量受权人制度情况 质量受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以质量受权人制度起源于欧盟，在欧盟范围内以法律形式强制实施，已经有法律形式强制实施，已经有30多年历史多年历史欧盟实施质量受权人制度初衷和主要目标，是标准化进程一部分，是为了统一整个欧盟药品生产质量标准，从而实现在欧盟区域内药品自由采购和销售。假如各企业负责产品放行人员接收了同等标准教育并依据他们专业知识按摄影同标准对产品进行评定，那么药品质量标准就可能到达一致。WHO 和和PIC/S GMP 属指导（推荐）性属指导（推荐）性GMP药品质量受权人培训讲义第5页国外实施药品质量受权人制度情况PIC/SPIC:国家间法律条约，1970年由欧洲自由贸易联合体创建PICscheme：始于1995年非正式协议，参加官方（监管机构）由其GMP检验员作为代表PIC和PICS平行运作，合称PIC/S当前共有35个组员国，另外还有4个合作搭档：欧洲药品质量理事会、欧盟药品评价委员会、联合国儿童基金会和世界卫生组织。PIC/S工作目标是促进组员国政府药品监管机构在GMP检验领域建设性合作。药品质量受权人培训讲义第6页国外实施药品质量受权人制度情况 美国没有引入质量受权人概念 可能原因：行政管理体制差异 药品监管思绪和理念差异等药品质量受权人培训讲义第7页国外实施药品质量受权人制度情况 美国美国“对部门不对人对部门不对人”美国食品药品化装品法案中只要求了制药厂商和质量控制部门责任，对企业中某个人如生产责任人责任没有要求；FDAGMP也只要求了质量(控制)部门职责。质量控制部门是企业质量体系中对全过程和产品质量负有全方面责任唯一主体。药品生产过程中与质量相关每一步，都必须经过质量控制部门检验和同意。药品质量受权人培训讲义第8页国外实施药品质量受权人制度情况 更强调更强调“系统系统”作用作用批放行是处于质量控制部门监控下质量体系之中，它并不是一项独立工作，所以质量控制部门中任何一个经过训练人都能够被安排来负责这项工作。这并不是说当相关人员做出违法违规行为时候政府监管部门不采取办法。一旦发生任何违反或背离cGMP行为，政府都会对相关责任人依法进行处理。药品质量受权人培训讲义第9页我国实施药品质量受权人制度情况（一）实施药品质量受权人制度必要性（一）实施药品质量受权人制度必要性 当前，我国正处于药品安全风险高发期和矛盾凸显期，药品安全监管形势严峻。监管部门对药品生产企业外部监督力度不停加大，投入监管成本不停增加，但效果却并不理想。片面强调外部监管难以从根本上处理问题，结果事倍功半。只有当监管部门施加外部压力转化为企业内部自发前进动力，方能取得事半功倍效果。药品质量受权人培训讲义第10页我国实施药品质量受权人制度情况 在生产企业方面，少数企业主观有意违法违规造成药品不良事件频发；但大部分不良事件发生是因为企业质量管理体系不完善，尤其是一些不懂专业管理者错误决议、干扰质量管理活动，质量部门地位低下、职责被淡化或减弱所致。我国现行GMP要求质量管理部门由企业责任人直接领导.假如企业责任人不推行自己质量确保义务,质量管理部门是无法有效地推行质量管理工作职责。即没有权力。所以，树立企业质量管理部门尤其是药品质量受权人高尚地位和权威，是处理问题主要路径。药品质量受权人培训讲义第11页我国实施药品质量受权人制度情况 再者，我国地域广，各地域之间经济发展水平存在一定差异，制药工业水平也参差不齐；所以，借鉴欧盟做法，在全国范围内推行药品质量受权人制度，有利于提升制药企业药品生产质量管理水平，逐步缩小地域之间制药工业水平差异。对强化制药企业质量管理，保障药品安全有效有着十分主要意义。药品质量受权人培训讲义第12页我国实施药品质量受权人制度情况 （二）全国实施药品质量受权人制度情况（二）全国实施药品质量受权人制度情况 从06年开始，广东省局率先针对我国制药企业怎样施行受权人制度进行广泛调查研究，07年6月公布了广东省药品生产质量受权人管理方法，并按国家局要求，开展了质量受权人制度试点工作。当前，除广东以外，湖北、安徽、陕西、广西、海南、河北、山东、江苏、江西、湖南、云南、青海、宁夏13个省（自治区）也开展了质量受权人制度试点工作。药品质量受权人培训讲义第13页我国实施药品质量受权人制度情况 为了深入加强药品生产监督管理，规范药品生产秩序，确保药品生产质量，维护人民群众用药安全，在部分省、自治区试点基础上，年4月国家局下发了关于推进药品生产企业实施药品质量受权人制度通知（国食药监安121号），正式在全国药品生产企业实施药品质量受权人制度。药品质量受权人培训讲义第14页我国实施药品质量受权人制度情况 国家局对药品生产企业实施药品质量受权人制度工作采取“分阶段逐步推行”标准，今年将首先在血液制品类、疫苗类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业试行药品质量受权人制度。各省局可结合辖区内药品生产企业实际情况，扩大药品质量受权人制度推广实施范围。药品质量受权人培训讲义第15页我国实施药品质量受权人制度情况 （三）我国药品质量受权人制度几个问题（三）我国药品质量受权人制度几个问题 1.关于药品质量受权人概念在国家局下发通知中要求“药品质量受权人制度是药品生产企业授权其药品质量管理人员对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产规则符合性和质量安全确保性进行内部审核，并由其负担药品放行责任一项制度。”药品质量受权人培训讲义第16页我国实施药品质量受权人制度情况 在通知中，国家局仅对药品质量受权人制度作了要求，并没有对药品质量受权人概念下定义。依据对国家局通知了解，受权人是指接收权利授予人。药品质量受权人是指含有与生产相适应专业技术资格和工作经验，经企业法定代表人授权，全方面负责药品生产质量高级专业管理人员。药品质量受权人培训讲义第17页我国实施药品质量受权人制度情况 2.药品质量受权人特征 药品质量药品质量受权人含有独立性受权人含有独立性 这是质量受权人最关键内涵。质量受权人工作必须是保持相对独立。行使质量管理职责不受其它原因干扰、不向其它原因妥协。它对于确保产品质量含有主要意义，也是质量受权人制度实施根本目标。药品质量受权人培训讲义第18页我国实施药品质量受权人制度情况 药品质量药品质量受权人含有很高权威性受权人含有很高权威性 质量受权人是药品质量管理方面教授，对企业产品质量负有直接责任，所以必定在企业中含有极高权威。当企业要在药品质量方面做出决议，尤其是一些重大决议，如产品召回时，必须充分尊重并听取质量受权人意见。树立质量受权人权威，也即是树立了质量管理部门和人员权威。药品质量受权人培训讲义第19页我国实施药品质量受权人制度情况 药品药品质量受权人工作含有很强专业性质量受权人工作含有很强专业性 药品质量管理是专业性很强工作，必须由专业水平高、管理能力强专业人员担任。质量受权人要充分胜任产品质量责任，必须具备丰富专业知识和较强处理实际问题能力。对质量受权人学历、专业知识和实践经验等资质作出要求，经过监管部门培训及继续教育，并对受权人进行考评评定，都是为了确保质量受权人在质量管理方面专业性。药品质量受权人培训讲义第20页我国实施药品质量受权人制度情况 药品质量药品质量受权人应建立和维护质量管理体系受权人应建立和维护质量管理体系质量受权人制度是一个管理体系，而不是一个单独个体，其职责绝不但仅是产品放行，他要负担或是推行产品放行职责，就必须关注与产品质量相关方方面面情况。质量受权人是经过质量体系正确运行来确保生产质量符合要求，受权人行使职责必须建立在质量管理体系全方面建立和良好运行基础上。药品质量受权人培训讲义第21页我国实施药品质量受权人制度情况 药品质量药品质量受权人依靠团体支持受权人依靠团体支持质量受权人不可能全方面掌握药品生产过程中所包括每一个阶段或步骤。质量受权人职责在很大程度上取决于一个团体努力，质量受权人依靠这个团体合作来到达质量目标。药品质量受权人培训讲义第22页本省实施药品质量受权人制度情况按照国家食品药品监督管理局统一安排布署，本局将在药品生产企业推行质量受权人制度作为今年工作重点。从今年4月开始，对该项制度实施进行了广泛调研。在此基础上，参考其它省、自治区经验，起草制订了山西省药品质量受权人管理方法，现已提交省政府法制办审批，年底前下发施行。药品质量受权人培训讲义第23页本省实施药品质量受权人制度情况按照本局工作计划，年底前全省血液制品类、注射剂类以及重点监管特殊药品类药品生产企业实施药品质量受权人制度。预计明年在全省全部药品生产企业实施药品质量受权人制度。药品质量受权人培训讲义第24页二、药品质量受权人管理药品质量受权人培训讲义第25页（一）药品质量受权人日常监管（一）药品质量受权人日常监管省食品药品监督管理局负责全省药品质量受权人制度实施监督管理工作，负责药品质量受权人培训、汇报等工作；各市食品药品监督管理局负责对辖区内企业实施药品质量受权人制度进行日常监督管理。药品质量受权人培训讲义第26页（二）本省药品质量受权人条件：（二）本省药品质量受权人条件：1.严格恪守国家法律法规，能正确了解和掌握实施药品GMP相关要求。2.含有药学或相关专业大学本科以上学历或中级以上（含中级）相关专业技术职称，并含有五年以上（含五年）药品生产和质量管理实践经验。3.熟悉药品生产质量管理工作，掌握企业生产药品生产工艺和质量标准，具备指导企业实施药品GMP和处理实际问题能力。4.经省食品药品监督管理部门进行业务知识、法律法规和职业道德等方面培训。5.无不良行为统计。药品质量受权人培训讲义第27页药学相关专业普通是指医学、化学、生物学（微生物学）、制药工程、生物工程、化学工程、药事管理等与药品生产质量管理相关专业学科。按照药品GMP要求，企业责任人、生产责任人、质量责任人应为含有上述专业人员。关于人员变更全省药品生产质量管理人员匮乏，所以近年来企业技术人员流动频繁，不利于药品GMP落实实施，不利于技术人员对品种深入研究，不利于药品生产企业稳步发展。（人员变更频繁多为中小企业）。生产责任人与质量责任人岗位职责有本质区分，普通不能相互调整，未从事过QA或QC人员标准上不应作质量责任人，更不能作质量受权人。药品质量受权人培训讲义第28页（三）药品质量受权人主要职责：（三）药品质量受权人主要职责：1.落实执行药品质量管理法律法规，组织和规范企业药品生产质量管理工作。2.负责对本企业药品生产质量管理体系监督，确保其有效运行。3.恪守和实施相关药品质量法规和技术要求，负责最终产品批放行。4.参加或负责企业物料供给商审计以及药品研发和技术改造。（下页）药品质量受权人培训讲义第29页5.负责组织企业实施药品GMP自检或质量审计。6.对工艺验证和关键工艺参数变更、不合格药品处理以及产品召回行使决定权。7.督促企业相关部门推行药品不良反应监测和汇报职责。8.最少每六个月向省、市食品药品监督管理部门上报企业实施药品GMP情况和产品本年度质量回顾分析情况。9.其它与企业药品质量相关活动。药品质量受权人培训讲义第30页（四）药品质量受权人授权管理（四）药品质量受权人授权管理1.企业法定代表人确定受权人，并与受权人签署授权书。2.企业应该在法定代表人与受权人双方签署授权书之日起7日内，将相关材料报市食品药品监督管理局核实并签署意见后，报省食品药品监督管理局。（汇报制）相关资料包含：受权人名单、授权书副本以及身份证实、学历证实、职称证实、工作简历、体检证实、培训证实复印件。3.授权、转授权文件和相关统计应纳入企业质量文件管理体系，严格执行。药品质量受权人培训讲义第31页4.药品质量受权人法律责任因受权人玩忽职守、渎职渎职等行为，造成以下情形之一，应该追究受权人责任。情节严重，食品药品监督管理部门将责令企业另行确定受权人。有违法行为，依法追究受权人法律责任。（1）企业质量管理体系存在严重缺点；（2）发生严重药品质量事故；（3）在药品GMP实施过程中弄虚作假；（4）采取坑骗伎俩或提供虚假材料汇报；（5）其它违反国家药品监督管理相关法律法规。药品质量受权人培训讲义第32页5.关于转授权关于转授权因工作需要，受权人能够向企业法定代表人书面申请转授权。经法定代表人同意后，受权人可将部分或全部其负担质量管理职责转授给相关人员，但受权人须负担其转授权人相关质量管理行为所产生一切责任。转授行为应有书面记载，并明确责任，并于7日内，按照要求程序汇报。接收受权人全部或部分质量管理职责转授人员，必须具备要求条件，方可上岗。药品质量受权人培训讲义第33页三、药品质量受权人职责关键点药品质量受权人培训讲义第34页职责关键点 （一）关于质量管理体系监控（一）关于质量管理体系监控 质量管理体系必须做到：质量管理体系必须做到：着眼于经过建立质量管理体系，提升企业整着眼于经过建立质量管理体系，提升企业整体素质和管理水平；体素质和管理水平；着眼于产品质量切实提升；着眼于产品质量切实提升；着眼于建立企业自我完善机制，不停地实现着眼于建立企业自我完善机制，不停地实现质量改进，正确处理质量管理与企业其它各项管理质量改进，正确处理质量管理与企业其它各项管理 关系；关系；着眼于以着眼于以质量管理体系思绪和方法质量管理体系思绪和方法质量管理体系思绪和方法质量管理体系思绪和方法推进企业推进企业各项管理科学化。各项管理科学化。药品质量受权人培训讲义第35页 药品生产质量管理体系药品生产质量管理体系药品质量确保，依赖于企业内部全方面生产药品质量确保，依赖于企业内部全方面生产质量管理体系。它包括范围很广，包含：设计、质量管理体系。它包括范围很广，包含：设计、管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生管理、机构、检验、评审、改进、各种资源、生产过程、市场等很多步骤，其中每个步骤都必须产过程、市场等很多步骤，其中每个步骤都必须进行严格规范和管理。进行严格规范和管理。药品生产质量管理体系基本要素：药品生产质量管理体系基本要素：硬件硬件软件软件 人员人员质量管理质量管理药品质量受权人培训讲义第36页职责关键点 （二）关于质量管理决定权（二）关于质量管理决定权 （1）每批物料及成品放行同意；（2）质量管理文件同意；（3）工艺验证和关键工艺参数同意；（4）物料及成品内控质量标准同意；（5）不合格品处理同意；（6）产品召回同意。药品质量受权人培训讲义第37页 （1）每批物料及成品放行同意）每批物料及成品放行同意在决定一个批次物料是否放行之前，最少需要对以下在决定一个批次物料是否放行之前，最少需要对以下7个方面情况进行审查并做出评定：个方面情况进行审查并做出评定：物料是否由有资质供给商提供，关键物料供给商是否经过企业内部审计合格；物料进库验收情况说明，包含品名、规格、批号、数量、使用期等内容与原厂检验汇报单一致，包装完好且符合协议要求内容；原厂检验汇报单、送货单等随货凭证齐全，原厂检验汇报单、检验项目、检验结果符合本企业内控采购标准；(下页)药品质量受权人培训讲义第38页待验物料贮存条件符合该物料贮存条件要求；申请试验室入库检验程序正确，包含取样操作过程及取样环境符合取样相关SOP要求，取得样品要求做到科学、合理且含有代表性；取样数量能满足全检及留样要求；检验项目齐全，检验结果符合企业内部物料质量标准要求取样样品在进行检验前，其贮存条件符合该物料贮存条件要求。药品质量受权人培训讲义第39页 成品放行是对每批药品进行质量评价，确保药品生产符合GMP要求，并确认符合以下9个方面：该批药品及其生产符合注册同意要求和质量标准；主要生产工艺和检验方法经过验证；已完成所必要检验、检验，并综合考虑实际生产条件、过程；任何变更或生产、试验室方面偏差已按照详细要求汇报系统上报；需要经药品监督管理部门同意变更已更到同意；（下页）药品质量受权人培训讲义第40页对变更或偏差，已完成全部额外取样、检验、检验和审核；全部必须生产和试验室均已完成并由经相关主管人员署名；全部与该批产品相关偏差均已经有明确说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还包括其它批次产品，应一并处理。药品质量评价应有明确结论，如批放行，拒绝放行或其它决定。每批放行药品应有放行证书，并有放行人署名。生物制品放行还应符合生物制品放行还应符合生物制品批签发管理生物制品批签发管理方法方法要求。要求。药品质量受权人培训讲义第41页怎样做成品批审核怎样做成品批审核 不论是物料（原料、辅料、包装材料），还是成品，相关批生产统计、包装统计、检定统计须经过逐层审核和评定，以确保统计完整性和准确性。所相关键工艺参数（如时间、温度等）、数量及附加物料等信息应单独加以确认，并经第二人查对签字。全部计算都应由第二人签字确认或用以统计计算机系统是经过验证。药品质量受权人培训讲义第42页.批生产统计审核批生产统计审核在呈交到受权人前，生产部门生产部门对生成批生产统计应进行审核工作包含：生产是严格按照生产指令及生产工艺规程来实施，每个生产步骤都已完成并统计在案;全部在线控制、检验统计;生产过程中环境控制统计，比如能够包含：生产环境洁净级别、压差、温度、相对湿度及其它环境监测结果;全部相关设备及组份准备工作，比如能够包含：清洁统计、灭菌统计、滤器完整性统计及校验情况;全部物料是在使用期内投入使用;（下页）药品质量受权人培训讲义第43页产品灭菌曲线及冻干曲线统计;计算过程及结果正确，包含是否恪守进位规则;取样标签内容和取样情况统计;生产过程中异常情况调查及其处理和变更控制管理;在线清场统计;非冷藏时间统计;包装线清洁与清场;终产品数量，包含产率、数量平衡及可接收标准；如有尾料使用，应对其使用情况进行审核，确保控制在验证确认范围内。药品质量受权人培训讲义第44页 .批检验统计审核批检验统计审核提议由试验室责任人负责审核，审核内容最少包含：取样操作符合要求，取样统计完整准确，样品按要求储存条件存放，请验单完备；检验是严格依照经过验证分析方法要求进行；中间产品、成品全部检验均完成，检验统计内容完整，检验结果已复核，检验汇报单打印内容及签章完整，内容和结论准确，统计内容和汇报单内容相一致；统计中计算过程经复核无误，复核人签字齐全。统计中原始图谱齐备，有检验人署名及日期，原始数据图谱与统计数据相一致；检验过程中是否存在试液、仪器、对照品、执行SOP等方面偏差；产品已按留样观察标准操作规程中要求数量和保留位置进行了留样。药品质量受权人培训讲义第45页 .受权人审核受权人审核受权人对呈交上来批统计进行审核工作应最少包含:审核批统计完整性，即生产和质量控制文件是否齐全;需要填写内容没有遗漏;批生产是否按生产指令进行，而且是符合GMP要求;生产部门已署名确认对批生产统计进行过审核;生产用物料，如原辅料、内包装材料及工艺用水投入使用之前经质量检测和经质量部门同意，而且在要求有效期之内使用;批灭菌统计及冻干曲线统计是符合要求;（下页）药品质量受权人培训讲义第46页计算经过第二人确认；（经验证计算机系统除外）环境及人员监测符合要求标准;全部变更或验证工作都是符合要求;对终产品使用期已做出要求;全部工艺参数都没有超出参数要求程度范围;终产品经检验合格;偏差情况调查汇报已经生成并得到正确评定，对是否引发批报废决定已经做出。药品质量受权人培训讲义第47页批放行是否判断批放行是否判断 假如发觉数据填写不全，应做出对应解释，假如没有话，应视为偏差情况，尤其是关键工艺参数填写，在进行更改或重新填写之后，还须由质量部门进行审核。质量受权人应在批统计审核后，对产品处理做出判断，做出审核结论，并签署放行或报废文件。该批放行文件应包含在批统计中，包含签署日期和姓名及对产品判断，即批放行；待验；拒绝放行。药品质量受权人培训讲义第48页判断做出后，产品质量状态标志伴随发生改变，能够经过标签改变形式，也能够使用验证了计算机系统。全部报废产品应马上隔离，单独放置。对于趋向于做出重新加工、返工或收回处理决定物料和/或产品，应标以待验状态标识，由质量受权人重新审核新操作、新批统计后再做决定。药品质量受权人培训讲义第49页（2）质量管理文件同意）质量管理文件同意 质量管理文件没有一个固定模式，各家企业能够依据本身特点和文化制订文件框架，但相关内容应该都涵盖在内。企业内部应依据文件主要程度制订质量受权人转授权对应规程，明确什么类型文件同意是能够转授权，当然这是以转权不转责为前提。质量管理文件在质量受权人和或转受权人最终同意后，应在要求时间内完成培训，最终生效。文件变更，应与质量管理体系中变更控制管理相一致。药品质量受权人培训讲义第50页 质量受权人对质量管理文件同意之前，起草、审核人员需要对质量管理文件考查基本内容有：对文件标题、类型、目标、标准进行了清楚陈说，能够区分于其它文件；文件内容完整，文字易懂、简练，不模棱两可；指令性内容写出方式是命令式；条理清楚，符合企业实际情况，可操作性强；文件有能够识别其文本和类别独一无二编号；需要统计或填写数据文件，留有足够填写空间，便于填写；各项内容之间留有适当间隙；每项标题内容准确；文件制订、审查和同意责任明确，最终要有署名；内容实事求是，能够借判他人先进经验，但不能生搬硬套。药品质量受权人培训讲义第51页 .技术标准同意技术标准同意质量标准及检验方法同意原、辅料和包装材料质量标准同意中间产品和待包装产品质量标准同意成品质量标准同意工艺规程同意验证规程同意药品质量受权人培训讲义第52页 .管理标准同意管理标准同意原辅料、包装材料或成品标识、待验和贮存管理标准。物料或成品标识管理：生产中全部物料以及中间产品或成品都应该有适当标识。原辅料、包装材料仓储管理文件。要明确验收人员对原辅料、包装材料预验收；入库前验收、清洁、清点以及入库程序。成品仓储管理文件不合格品管理文件取样操作规程人员卫生管理文件人员培训管理文件环境监测管理文件偏差管理文件变更管理文件药品质量受权人培训讲义第53页 .统计文件同意统计文件同意原辅料、内包装材料和印刷包装材料接收、发放统计主要或关键设备使用统计主批生产统计不一样生产阶段物料、中间产品以及成品检验方法和检验统计等等。药品质量受权人培训讲义第54页 文件中常见错误：文件中常见错误：与注册资料或工艺验证不符1工艺规程与同意注册资料不符。2工艺规程与工艺验证不符。3没有对应更改规程，工艺，设备，方法等更改后未及时更新相关文件。4相关文件未进行定时回顾，造成相互内容不符。不符合同意分发程序1没有相关文件同意分发规程。2相关文件没有事先充分征求管理人员和使用者意见或未经相关人员审核并最终由受权人同意。未定时进行文件复审。3批生产统计和批包装统计分发流程无明确要求，没有对应分发统计。4空白统计管理混乱，造成随意更改统计甚至伪造统计行为不能根本杜绝。5相关文件生效前未对人员进行培训。药品质量受权人培训讲义第55页相关文件内容不符1批生产统计和批包装统计内容(如批量，步骤等)与工艺规程或实际操作不符。2批生产统计和批包装统计主要内容缺失（如清场统计，物料平衡,异常情况处理流程等）。3批生产统计和批包装统计内容不详细，不明确，缺乏可操作性。4批生产统计和批包装统计内容繁琐，易引发操作失误和抄录差错。5批生产统计和批包装统计控制点无程度要求或要求不明确。6批生产统计和批包装统计中未明确相关职责，造成出现问题时相互推诿。7批生产统计和批包装统计无相关安全操作内容。8相关文件缺乏关联，可追溯性差。药品质量受权人培训讲义第56页 （3）工艺验证和关键工艺参数同意）工艺验证和关键工艺参数同意验证：证实任何操作规程（或方法），生产工艺或系统能到达预期结果相关文件证实一系列活动。工艺验证：一个工艺(体系,方法)连续按照要求运行文件化证据。建立文件化证据,为一特定工艺连续地生产出符合预定规格标准和质量属性产品提供高度确保。药品质量受权人培训讲义第57页 验证主计划验证主计划验证主计划验证主计划要求：企业应在验证主计划或其它相关文件中承诺工艺验证保持连续地验证状态。为了证实其特定操作关键部分是受控，企业须确定需要进行验证工作，且验证工作关键信息应在验证总计划中以文件形式清楚说明。关键点:封页、范围、目标、职责、参考文件、工艺概述、工艺验证、表格、附件。药品质量受权人培训讲义第58页 验证方案验证方案验证方案验证方案要求：应依据验证对象制订验证方案，并经过审核，同意。验证方案应明确实施验证职责。主要内容:封页、目标、设备或工艺描述、参考文件、需要物料和设备、安全风险评定、需要文件程序、数据分析、接收标准、表格、附件。药品质量受权人培训讲义第59页 验证汇报验证汇报要求：验证应按照预先确定和同意方案实施，验证工作完成后，应写出验证汇报，并经审核，同意。验证结果和结论（包含评价和提议）应有统计并存档。主要内容:事实、全部数据可追溯（草案、批、用具、设备、测试）、当转录数据时，核实、解释偏差：（超限OOS、意外结果、程序方面偏差、草案偏差）、结果和结论。（包含评价和提议）药品质量受权人培训讲义第60页药品监督管理部门有权力和责任来检验和评定生产厂家所实施工艺验证。要求：企业应采取经过验证生产工艺生产，并保持连续验证状态。应建立工艺验证文件和统计并能以文件和统计证实到达以下预定目标：工艺验证应证实一个生产工艺在要求工艺参数下能连续有效地生产出符合预定用途，符合药品注册同意或要求要求和质量标准产品。工艺验证和关键工艺参数同意是药品质量受权人质量管理决定权之一。质量管理部门负责落实GMP要求以确保生产工艺被验证且维护在验证状态。生产管理部门负责完成工艺验证而且维护生产工艺在验证状态。药品质量受权人培训讲义第61页 前验证前验证要求：采取新生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产适用性。生产工艺在使用要求原辅料和设备条件下，能一直生产出符合预定用途，符合药品注册同意或要求要求和质量标准产品。验证前提：任何验证活动开始前需完成基本前期步骤。验证研究使用主批文件须被同意，须和其它文件一致而且确定在日常操作使用。用于评定物料和产品分析试验和方法需被验证。工艺使用设施，设备和仪器须被适当确认，仪表须被校验。高频率取样：大多数情况下，工艺验证将会有一个更高标准取样，额外测试以及对工艺过程更严格检验。监控和检测水平应足以确认在加工批号产品质量均一性。连续连续三批验证批：工艺验证通常需要连续三批验证批。应该依据最终批量，使用在认可工艺参数范围内目标值，在商业批使用设备上生产。但在一些情形下，需增加验证次数以证实工艺一致性。药品质量受权人培训讲义第62页 再验证再验证/回顾验证回顾验证要求：关键生产工艺应定时进行再验证，确保其能够到达预期结果。工艺验证不应视为一次性行为，首次验证后应依据产品质量回顾分析情况进行再验证。药品质量受权人培训讲义第63页 再验证再验证当发生以下情况时须进行再验证：变更控制：工艺，仪器/设备或原料变更需依据变更控制程序确定再验证范围进行再验证。产品质量回顾：年度产品回顾中发觉任何产品特征不符合产品放行趋势。风险评定：再验证程度取决于对变更或年度产品回顾中问题进行风险分析结果。特定生产工艺验证范围，再验证能够不覆盖原始验证范围。再验证能够只限定在工艺参数或受影响步骤。周期性再验证：灭菌工艺（设备灭菌，无菌工艺等）必须进行周期性再验证/再确认。其它工艺验证依据年度产品回顾中趋势确定。药品质量受权人培训讲义第64页 影响药品质量变更例子：影响药品质量变更例子：生产：变更生产规程，质量标准，分析规程。原料：变更合成路径，物理属性，质量标准，供给商辅料：变更供给商，更改质量标准设备：变更型号或大小，更改维修和/或校验，更改清洁规程。批量：变更超出药品同意程度范围环境：空气更换次数，湿度，温度生产区供给系统：如变更工艺用水处理方法药品质量受权人培训讲义第65页 回顾验证回顾验证回顾验证必须满足以下条件：工艺回顾验证基于对历史数据回顾。验证数据起源须包含但不限于批生产和包装统计。工艺控制图表，维修日志，人员变更统计，工艺能力研究，成品数据，包含趋势和储存稳定性结果。质量特征和关键工艺步骤须被确定（如在生产文件，研发汇报等）。工艺被很好建立而且长久使用，除了因为操作者错误或无关于设备适用性设备故障造成失败，没有重大工艺/产品失败。生产期间药品处方，设备，操作规程没有重大变更。（下页）药品质量受权人培训讲义第66页最少10到30连续生产批药品和相关中间体（关键工艺步骤）数据可用于评定。回顾验证应选取回顾期间有代表性批次，包含任何不符合质量标准批次及充分数量显示工艺连续性。工艺回顾验证需要数据数量和种类可从对留样额外检验取得。适当工艺过程控制和药品质量标准被建立且检验现实批批连续。药品质量受权人培训讲义第67页 （4）物料及成品内控质量标准同意）物料及成品内控质量标准同意中间产品和待包装产品质量标准中间产品和待包装产品质量标准外购或外销中间产品和待包装产品应有质量标准；假如中间产品检验结果用于成品质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应中间产品质量标准。成品内控质量标准成品内控质量标准 应经过多个部门评定，质量管理部门制订，由质量受权人进行同意。成品质量标准应包含：产品指定名称以及产品代码（必要时）对应产品处方及编号对产品形式和包装详细说明取样、检验中相关操作规程编号定性和定量程度要求贮存条件和注意事项使用期药品质量受权人培训讲义第68页 （5）不合格品处理同意）不合格品处理同意 不合格原辅料处理不合格原辅料，来货检验不合格，应马上移入隔离管理上锁区域，等候按摄影关程序进入一下步处理。需退货，由仓管员办理退货手续，做好退货统计。如不能退货，要及时办理销毁手续，经质量受权人或转授权人同意同意进行销毁，在要求时间内，由质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁统计。药品质量受权人培训讲义第69页不合格包装材料处理包装材料来货时由供给部门仓库质检员进行初验。供给部门依据检验汇报书中质量管理部审批意见，对不合格包装材料进行处理。个别检验项目不合格但属轻微缺点、使用后不会影响产品质量包装材料（如外包装材料颜色、规格稍有偏差，外包装材质稍异等），供给部门依据质量受权人或转授权人处理意见执行。车间在包装生产过程中发觉有不符合质量要求而且影响生产及产品质量包装材料，需要进行退换货时，提出书面意见，质量受权人或转授权人进行审批。对于不能使用包装材料以及发觉有问题纸类包装材料统一实施销毁。销毁时要有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁统计。药品质量受权人培训讲义第70页不合格中间产品处理可进行返工处理不合格中间产品不合格中间产品如属水分、装量差异、外观等项目经过再处理后能够合格，由质量受权人或转授权人同意后，按经同意返工处理方法进行返工，返工后中间产品要重新检验，经检验合格，该批中间产品才能流入下工序。质量受权人或转授权人不一样意进行返工处理，要及时办理报废销毁手续。经同意同意进行销毁，在要求时间内，有质量管理人员现场监督销毁，并做好销毁统计。药品质量受权人培训讲义第71页不合格成品处理不合格成品经质量管理部进行风险评定后，判定不合格项目能够经过再处理到达合格水平，不影响产品内在质量，如包装材料用错版号、打印含糊等，能够经质量受权人同意进行返工，返工后产品沿用原批号、生产日期及使用期，并重新取样，检验合格后凭质量受权人署名成品放行单才能出厂销售。质量管理部门判定不能使用成品，经质量受权人同意后实施销毁，销毁时要有质量管理人员现场监督，并做好销毁统计。超使用期成品，要及时办理报废销毁手续。经质量受权人同意后进行销毁，销毁要有质量管理人员现场监督，并做好销毁统计。不得将未经质量受权人同意处理不合格成品放行或销售。药品质量受权人培训讲义第72页 （6）产品召回同意）产品召回同意药品召回是指由药品生产厂家或经销商从市场上收回一批或几批仍在政府销售许可使用期内产品。还有另一个情形，即产品撤回，是指由生产厂家或经销商从市场上收回由药监部门暂停或永久取消产品，即通常所说被动召回。普通来说，统一用召回这个术语。不论哪种情况，召回都是应在药监部门监督下进行。潜在可能发生产品召回，就整个企业而言，是非常严重事件，需要采取紧急办法及全部相关人员介入。一旦情况发生，全部其它业务，任何工作都要停下来，全部相关人员应随叫随到。药品质量受权人培训讲义第73页SFDA.12.10公布实施公布实施29号令号令 两类:主动召回/责令召回;三级:24小时/48小时/72小时药品质量受权人培训讲义第74页职责关键点 （三）关于（三）关于年度产品回顾年度产品回顾（1）目标为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出产品其安全性、有效性及质量符合要求水平；发觉显著趋势，对产品作出正确分析和评价，向企业决议层提供最新产品质量信息，以利产品质量更加好改进。向药品监管部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监管部门掌握企业年度产品质量动态及企业质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提升监管效率。（2）范围 年度产品回顾应包含本企业生产全部产品，包含委托生产及委托加工产品。药品质量受权人培训讲义第75页 （3）内容内容 产品基本信息：品名、编码、规格、包装规格回顾时间段：通常为一年前次回顾所提议办法实施情况产品质量标准（包含中间体/半成品、成品）：即质量标准执行情况原辅料（包含工艺用水）、包装材料质量情况,尤其是新起源物料主要质量指标及工艺参数情况及趋势分析返工情况主要偏差及严重偏差情况，调查及整改效果过程控制情况超常、超标情况客户投诉及当初调查情况放行/拒绝情况及其调查（包含原辅料、中间体/半成品、成品）药品质量受权人培训讲义第76页变更情况与质量相关退货及当初调查情况召回情况及调查连续稳定性结果考查及不利趋势情况加速稳定性研究情况（如适用）验证/校验情况药品不良反应监测汇报情况委外加工质量情况及技术协议（如适用）结论、提议/或整改药品质量受权人培训讲义第77页 （4）怎样做怎样做 关键是各职能部门：分清职责、分工合作；加强沟通，连续改进。产品回顾职责相关部门包含：质量部（QA、QC）、生产部、物料管理部、工艺技术部、注册部、设备工程部 质量受权人：质量受权人：督促企业按计划开展产品年度质量回顾同意产品年度质量回顾汇报每年将企业生产产品（包含委托生产或委托加工产品）年度质量回顾情况，以书面形式汇报当地药监部门。药品质量受权人培训讲义第78页谢谢 谢！谢！药品质量受权人培训讲义第79页