非甾体抗炎药专家讲座.pptx

第十三章第十三章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）非甾体抗炎药第1页 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇）兼有抗炎、镇痛和解热作用。痛和解热作用。什么是炎症，其发生机理和次序又是什么什么是炎症，其发生机理和次序又是什么呢？呢？非甾体抗炎药第2页第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制一、炎症病理一、炎症病理u炎症是机体对任何刺激正常和主要本身防御机制炎症是机体对任何刺激正常和主要本身防御机制.炎症炎症次序可简明归纳以下：次序可简明归纳以下：（1）早期损伤可引发释放炎症介质）早期损伤可引发释放炎症介质(如组胺、如组胺、5-羟色胺、羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)；（2）扩张血管；）扩张血管；（3）增加血管通透性和渗出液；）增加血管通透性和渗出液；（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；（5）结缔组织细胞增生。）结缔组织细胞增生。非甾体抗炎药第3页u 前列腺素前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个主要炎症介质。是一个主要炎症介质。u寻找非甾体抗炎药寻找非甾体抗炎药NSAIDs主要路径主要路径:u研究炎症介质（如前列腺素）化学结构及其生物活研究炎症介质（如前列腺素）化学结构及其生物活性性;u寻找并合成这类介质拮抗剂和介质生源合成抑制剂。寻找并合成这类介质拮抗剂和介质生源合成抑制剂。uNSAIDs是是经过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺经过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素合成素合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用。，而显示出消炎、解热、镇痛作用。第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制一、炎症病理一、炎症病理非甾体抗炎药第4页 二、二、PGs及相关物质生物合成和作用及相关物质生物合成和作用 1、化学结构及命名、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链是由一族含五元环和两条侧链20个碳不饱和羧基脂肪个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上取代基不一按环戊烷上取代基不一样可分成样可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。各类。如如PGF系列结构：系列结构：9位、位、11位都有位都有-羟羟基取代基取代 侧链侧链上双上双键键数目用下数目用下标标阿拉伯数字表示如阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取代基立体化学，用位取代基立体化学，用、标标示，如示，如PGE2前列烷酸前列烷酸 prostanoic acid第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制（一）前列腺素及相关物质合成和作用（一）前列腺素及相关物质合成和作用非甾体抗炎药第5页2、前列腺素生物合成和作用、前列腺素生物合成和作用 前列腺素前列腺素(PGs)花生四烯酸花生四烯酸(AA)血栓素血栓素(TXs)前列环素前列环素(PGI2)白三烯白三烯(LTs)前列腺素前列腺素(PGs)绝大多数结合在细胞膜磷脂中绝大多数结合在细胞膜磷脂中。当细胞膜接收某种刺激时当细胞膜接收某种刺激时(如炎性刺激如炎性刺激)，由磷脂酶，由磷脂酶A2和和磷脂酶磷脂酶C系统催化水解磷脂，系统催化水解磷脂，AA被释放。被释放。第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制二、二、PGs及相关物质生物合成和作用及相关物质生物合成和作用非甾体抗炎药第6页 释出释出AA经两条路径氧化成不一样代谢产经两条路径氧化成不一样代谢产物。物。环氧合酶环氧合酶(COX)路径合成路径合成PGs和和TXs 脂氧化酶脂氧化酶(LO)路径合成路径合成LTs。第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制二、二、PGs及相关物质生物合成和作用及相关物质生物合成和作用非甾体抗炎药第7页细胞磷脂膜细胞磷脂膜磷酸脂酶磷酸脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸AA环氧合酶环氧合酶COXPG过氧化酶过氧化酶环内过氧化物环内过氧化物,化学上很不稳定化学上很不稳定环氧合酶环氧合酶(COX)代谢路径代谢路径非甾体抗炎药第8页图图13-1 前列腺素生物合成前列腺素生物合成PG内过氧化物内过氧化物E异构酶异构酶PG内过氧化物还原酶内过氧化物还原酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶非甾体抗炎药第9页 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞内质网含有环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞内质网含有很高活性。很高活性。近年来研究发觉环氧合酶有两种不一样形式近年来研究发觉环氧合酶有两种不一样形式(同同功酶功酶)COX-1和和COX-2。非甾体抗炎药第10页(二二)血栓素生物合成和作用血栓素生物合成和作用血栓素合成酶血栓素合成酶前列环素合成酶前列环素合成酶非甾体抗炎药第11页 AA代谢另一条路径为脂氧酶代谢另一条路径为脂氧酶(LO)路径。脂氧酶主要分路径。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。布在肺、血小板和白细胞中。细胞膜磷脂细胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2A212-12-脂氧化酶脂氧化酶5-5-脂氧化酶脂氧化酶LTALTA合成酶合成酶（三）白三烯生物合成和作用（三）白三烯生物合成和作用非甾体抗炎药第12页LTALTA水解酶水解酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶图图13-3 AA13-3 AA脂氧化酶代谢路径脂氧化酶代谢路径 谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶甘氨酰转移酶甘氨酰转移酶LTB4LTF4LTA4LTE4非甾体抗炎药第13页 3、花生四烯酸代谢产物作用、花生四烯酸代谢产物作用 前列腺素前列腺素(PGs)PGE2和和PGI2含有较强扩张血管作用，降低血管张力，提含有较强扩张血管作用，降低血管张力，提升血管通透性，增强其它炎症介质引发水肿；刺激白细胞升血管通透性，增强其它炎症介质引发水肿；刺激白细胞趋化性，抑制血小板聚集。趋化性，抑制血小板聚集。血栓素血栓素(TXs)TXA2含有提升血管张力和血小板聚集能力。可降低血小含有提升血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内板内cAMP水平，造成炎症发展。水平，造成炎症发展。白三烯白三烯(LTs)白三烯能促进白细胞溶酶体酶释放，造成炎症反应扩大与白三烯能促进白细胞溶酶体酶释放，造成炎症反应扩大与加剧。加剧。LTB4是当前所知最强白细胞趋化剂。而对许多过是当前所知最强白细胞趋化剂。而对许多过敏炎症发生起主要作用是敏炎症发生起主要作用是LTC4和和LTD4。非甾体抗炎药第14页 三、非甾体抗炎药作用机理三、非甾体抗炎药作用机理 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸代谢（即抑制环非甾体抗炎药抑制花生四烯酸代谢（即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解热、镇痛作用解热、镇痛作用主要机制主要机制。第一节第一节 非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药作用机制非甾体抗炎药第15页 大多数大多数NSAIDs对环氧合酶抑制作用是可逆性抑对环氧合酶抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一个平衡反应，抑制作用依赖制，抑制反应是一个平衡反应，抑制作用依赖于药品浓度。于药品浓度。如：如：吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。为何乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？为何乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？非甾体抗炎药第16页 u 因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用试剂，因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用试剂，它能够使环氧合酶活性中心丝氨酸乙酰化，从它能够使环氧合酶活性中心丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶催化作用。而阻断了酶催化作用。而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为不可逆抑制。为不可逆抑制。这种不可逆性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶强这种不可逆性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶强抑制剂。抑制剂。非甾体抗炎药第17页第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药苯胺类苯胺类水杨酸类水杨酸类吡唑酮类吡唑酮类非甾体抗炎药第18页第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药一、苯胺类一、苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）本品是花生四烯酸环氧合酶本品是花生四烯酸环氧合酶抑制剂，含有较强解热镇痛抑制剂，含有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。临作用，但无抗风湿作用。临床上用于发烧、头痛、神经床上用于发烧、头痛、神经痛等。痛等。非甾体抗炎药第19页对乙酰氨基酚合成及进展对乙酰氨基酚合成及进展非甾体抗炎药第20页二、水杨酸类二、水杨酸类乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)1898年德国年德国Bayer药厂药厂Hoffmann发觉含有较强解热发觉含有较强解热镇痛作用和消炎抗风湿作用药品。镇痛作用和消炎抗风湿作用药品。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，是风湿热及活动型风湿性关节炎首选药品。是风湿热及活动型风湿性关节炎首选药品。非甾体抗炎药第21页本品合成是以水杨酸为原料在硫酸催化本品合成是以水杨酸为原料在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。下，用醋酐乙酰化制得。非甾体抗炎药第22页u 乙酰水杨酸结构中有游离羧基，在口服大剂量乙酰水杨酸结构中有游离羧基，在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引发胃出血。时对胃粘膜有刺激性，甚至引发胃出血。u为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中活性功效基羧基和邻位酚羟利用水杨酸分子中活性功效基羧基和邻位酚羟基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。非甾体抗炎药第23页乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)水解性：水解性：遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水杨酸和乙酸，水杨酸具酚羟基轻易氧化，氧化杨酸和乙酸，水杨酸具酚羟基轻易氧化，氧化后形成一系列醌式有色化合物，颜色逐步变深。后形成一系列醌式有色化合物，颜色逐步变深。弱酸性：弱酸性：pKa3.5,pKa3.5,在胃及小肠中解离少，易于吸收。在胃及小肠中解离少，易于吸收。非甾体抗炎药第24页三、吡唑酮类三、吡唑酮类安替比林安替比林1884年年意外发觉，具意外发觉，具3-吡咯酮结构吡咯酮结构氨基比林，引发白氨基比林，引发白细胞降低和粒细胞缺细胞降低和粒细胞缺乏，乏，1982年我国给予年我国给予淘汰淘汰毒毒性性低低安安乃乃近近非甾体抗炎药第25页第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药指指20世纪世纪40年代后问世环氧合酶抑制剂。含有年代后问世环氧合酶抑制剂。含有解热镇痛作用，但主要用于炎症对症处置。解热镇痛作用，但主要用于炎症对症处置。3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮芳基烷酸类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类COX-2抑制剂抑制剂非甾体抗炎药第26页第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药一、一、3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮保泰松（保泰松（phenylbutazone)羟布宗羟布宗phenylbutazone体内代谢产物体内代谢产物,毒毒性低。性低。非甾体抗炎药第27页 二、芳基烷酸类二、芳基烷酸类 芳基烷酸类药品包含品种较多，是当前研究开芳基烷酸类药品包含品种较多，是当前研究开发速度较快一类，已经有数十种上市，其中如发速度较快一类，已经有数十种上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依靠度酸等己在国内外广泛使用。托美丁、依靠度酸等己在国内外广泛使用。依据其结构特点，可分成依据其结构特点，可分成芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基丙酸类芳基和杂环芳基丙酸类非甾体抗炎药第28页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物 设计思绪设计思绪:1)5-羟色胺是炎症介导物质羟色胺是炎症介导物质2)风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高色胺酸色胺酸具具吲吲哚哚环环非甾体抗炎药第29页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物筛选了筛选了350个吲哚衍生物个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（得到吲哚美辛（indometacin)抗炎作用强于抗炎作用强于Aspirin 和和 phenylbutazone,以后深入研究其以后深入研究其作用机制作用机制:发觉同其它发觉同其它NSAID一样是作用于一样是作用于COX桂美辛桂美辛吲哚美辛吲哚美辛非甾体抗炎药第30页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物3位羧基抗炎活性必需位羧基抗炎活性必需位引入位引入甲基有活甲基有活性，性，羟羟基基活性下降活性下降5位甲氧基可替换（其它烷位甲氧基可替换（其它烷氧基、二甲氨基、乙酰基氧基、二甲氨基、乙酰基和和F）N上酰化取代物活性好，惯用芳酰基上酰化取代物活性好，惯用芳酰基羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效构效关系：构效关系：12345非甾体抗炎药第31页（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类布洛芬布洛芬(ibuprofen)本品消炎作用与阿司匹林和保泰松相同，但副作用对本品消炎作用与阿司匹林和保泰松相同，但副作用对应较小，对肝、肾及造血系统无显著副作用，胃肠道应较小，对肝、肾及造血系统无显著副作用，胃肠道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松病人副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松病人可服用本品。可服用本品。用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等症。椎炎、神经炎及咽喉炎等症。非甾体抗炎药第32页布洛芬布洛芬(ibuprofen)Ibuprofen临床用于消旋体，临床用于消旋体，(S)-异构体有消炎异构体有消炎镇痛活性镇痛活性Ibuprofen合成（作业）合成（作业）手性手性C非甾体抗炎药第33页（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类芳基丙酸类为当前临床惯用抗炎药，主要药品芳基丙酸类为当前临床惯用抗炎药，主要药品见表见表13.1 P320羧基连接在平面结构芳环上与羧基连接在平面结构芳环上与芳环距离为芳环距离为1个或个或1个以上个以上C羧基羧基位引入甲基或乙基，限制羧基旋转位引入甲基或乙基，限制羧基旋转芳环取代基应在间位芳环取代基应在间位在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样非甾体抗炎药第34页习题简述解热镇痛药作用机理简述解热镇痛药作用机理简述芳基丙酸类药品构效关系。简述芳基丙酸类药品构效关系。用适合方法合成用适合方法合成Ibuprofen非甾体抗炎药第35页