药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物专家讲座.pptx

第第3535章章 喹诺酮类喹诺酮类 、磺胺类、磺胺类 与其它合成抗菌药品与其它合成抗菌药品药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第1页一、概述一、概述 喹诺酮类：为人工合成抗菌药。人工合成含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）含有选择性抑制作用抗菌药品。第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第2页v一、喹诺酮类药品第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第3页抗菌机制v(1)靶酶为靶酶为DNA盘旋酶和拓扑异构酶盘旋酶和拓扑异构酶,干扰干扰DNA复制复制(2)改变细胞壁成份改变细胞壁成份 自溶酶自溶酶 药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第4页A A亚单位亚单位DNADNA链断裂与重接链断裂与重接;B;B亚单位亚单位能量转换，能量转换，ATPATP水解水解喹诺酮类作用靶点为喹诺酮类作用靶点为DNADNA盘旋酶盘旋酶 药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第5页v1 解链解链 DNA复制需要解链，解链沿着相同轴反向复制需要解链，解链沿着相同轴反向旋转，不过因为速度快，造成下游打结，此时在旋转，不过因为速度快，造成下游打结，此时在DAN盘旋酶作用下，在将要打结或已打结处切口，下段盘旋酶作用下，在将要打结或已打结处切口，下段DNA穿过切口并做一定程度旋转，把结打开，穿过切口并做一定程度旋转，把结打开，然后然后复位连接，复制继续复位连接，复制继续v正超螺旋转变为负超螺旋结构：正超螺旋转变为负超螺旋结构：DNA盘旋酶在其盘旋酶在其A亚亚基作用下，使基作用下，使DNA正超螺旋中双链断裂，形成缺口，正超螺旋中双链断裂，形成缺口，再在亚基再在亚基B及及ATP参加下断裂，再连接成负超螺旋结参加下断裂，再连接成负超螺旋结构，这种螺旋比正超螺旋结构有更加好构，这种螺旋比正超螺旋结构有更加好 模板作用，更模板作用，更利于利于DNA复制。复制。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第6页药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第7页v喹诺酮类选择性抑制DNA盘旋酶A亚单位切割和封口活性，同时也阻断拓扑异构酶IV解旋活性，妨碍细菌DNA合成，造成细菌死亡而呈杀菌作用 药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第8页3.耐药性：v同类药品之间存在交叉耐药，有增加趋势同类药品之间存在交叉耐药，有增加趋势 v耐药机理：耐药机理：(1)(1)盘旋酶基因突变：药品与盘旋酶亲和力盘旋酶基因突变：药品与盘旋酶亲和力(2)(2)细胞膜通透性降低细胞膜通透性降低（通道蛋白改变或缺失）（通道蛋白改变或缺失）菌体内药浓度降菌体内药浓度降低低 (3)(3)主动排出机制主动排出机制药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第9页(四)临床应用v适合用于敏感菌感染适合用于敏感菌感染1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等显效显效2.2.肠道感染肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3.3.呼吸道感染呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染气管感染4.4.结核、伤寒结核、伤寒 氧氟、环丙、左氧、司帕（可氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药）作抗结核二线药）5.5.绿脓绿脓 氧氟、左氧氟、环丙氧氟、左氧氟、环丙6.6.其它其它 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第10页(五)不良反应1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%）。2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药品阻断了GABAA受体所致。3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其它 可能引发骨关节病（动物试验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母防止用。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第11页二、各种惯用药品v诺氟沙星（诺氟沙星（NorfloxacinNorfloxacin，氟哌酸），氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类，F为35%45%，血浓度较低，主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、皮肤软组织、眼科感染，疗效普通。环丙沙星（环丙沙星（CiprofloxacinCiprofloxacin）是第三代体外抗菌活性最强药品，是第三代体外抗菌活性最强药品，F为6080%，仅比诺氟沙星高，比其它喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流感、绿脓等，对 产酶淋球、耐药金葡有效，伤寒及TB杆菌有效。应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染，第二线治疗伤寒及抗TB药。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第12页v氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍v分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）。v抗菌作用：对普通菌比诺氟沙星强。应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等，可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第13页v左氧氟沙星（Levofloxacin）1.为氧氟沙星左旋异构体。2.抗菌谱同氧氟沙星，作用强，抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）2倍。3.不良反应较少。v洛美沙星（Lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（90100%）2.抗菌活性同氧氟沙星3.t1/2长，存在PAE，1次/d4.光敏反应发生率较高药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第14页v氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）特点：1.抗菌谱广：除普通敏感菌外，对厌氧菌，支原体、衣原体作用强2.体内抗菌活性强，强于氧氟沙星、环丙沙星3.生物利用度高（近100%）4.t1/2长，1次/d应用：与氧氟沙星相同，对厌氧菌，支原体、衣原体感染有效，但对结核杆菌无效。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第15页v司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）v特点：1.抗菌活性及抗菌谱(1)对G+菌作用强（葡萄球、链球强于环丙沙星），高浓度抑制MRSA(2)对支原体、衣原体强；分支杆菌有效2.t1/2长（17.6 h），1次/d3.应用(1)敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌(2)支原体、衣原体感染(3)第二线抗TB药4.不良反应 光敏性皮炎，在该类药品中发生率高药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第16页v第四代喹诺酮类莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）特点：1.对G-菌、厌氧菌含有高活性，优于环丙沙星2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第17页第二节、磺胺类药品（Sulfonamides）v 该类药品是最早合成人工合成抗菌药，伴随低毒高效新抗菌药出现，磺胺类药品应用逐步降低，但对一些感染仍列为首选（如流脑，鼠疫）药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第18页v1.抗菌谱较广2.一些感染有显效：流脑（SD）、伤寒3.使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：v1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性优点：药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第19页(一一)磺胺药分类磺胺药分类 v1.1.用于全身感染磺胺（易吸收）用于全身感染磺胺（易吸收）短效（短效（t1/2 10 ht1/224 h t1/224 h）：）：磺胺多辛（磺胺多辛（SDMSDM）1 1次次/3-7d/3-7d2.2.用于肠道感染磺胺（难吸收）用于肠道感染磺胺（难吸收）柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASPSASP）3.3.外用磺胺外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML）、磺胺醋酰（）、磺胺醋酰（SASA）、磺胺嘧啶银（）、磺胺嘧啶银（SD-SD-AgAg）药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第20页抗菌谱抗菌谱较广，对各种较广，对各种G+和和G-菌都有抑制作用。菌都有抑制作用。最敏感有最敏感有A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第21页(三三)抗菌作用原理抗菌作用原理 抑制抑制二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成抑制核酸、蛋白质合成.磺胺化学结构与细菌合成二氢蝶酸前体物对氨磺胺化学结构与细菌合成二氢蝶酸前体物对氨苯甲酸（苯甲酸（PABA）相同，二者竞争二氢蝶酸合成）相同，二者竞争二氢蝶酸合成酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制酶，使细菌合成二氢叶酸受阻，抑制DNA、蛋、蛋白质合成，为抑菌药。白质合成，为抑菌药。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第22页+蝶啶二氢蝶酸二氢蝶酸二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶磺胺类磺胺类药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第23页(四)临床应用1.流脑 首选SD，次选氯霉素、第二、三代头孢菌素2.呼吸道感染 选取中、短效，如SD，SMZ+TMP3.尿路感染 SIZ，SMZ+TMP溃疡性结肠炎SASP4.肠道感染 肠炎、菌痢SMZ+TMP伤寒SMZ+TMP5.外用(1)创面感染（化脓、铜绿）、烧伤等选取SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第24页耐药性耐药性:经过基因突变或质粒介导产生耐药性。经过基因突变或质粒介导产生耐药性。1 合成过量合成过量PABA；2 产生低亲和性二氢蝶酸合酶；产生低亲和性二氢蝶酸合酶；3 降低膜通透性；降低膜通透性；4 改变代谢路径而直接利用外源性叶酸。改变代谢路径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药间有交叉耐药性各磺胺药间有交叉耐药性药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第25页各种磺胺药特点(自学)药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第26页v1.1.全身感染用药全身感染用药v磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazinesulfadiazine，SDSD）口服易吸收，血浆蛋白结合率口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎首选药品，首选治是治疗流行性脑脊髓膜炎首选药品，首选治疗诺卡菌属所致肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。疗诺卡菌属所致肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾损害。但在尿中易析出结晶，需注意对肾损害。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第27页v磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZSMZ）又名新诺明，半衰期又名新诺明，半衰期v与甲氧苄啶与甲氧苄啶(TMP)(TMP)相近，约相近，约101012h12h，两药适用，两药适用v血浓度时程一致，且发挥协同作用。脑脊液血浓度时程一致，且发挥协同作用。脑脊液v中浓度低于中浓度低于SDSD，仍可用于预防流脑，也可用于，仍可用于预防流脑，也可用于v大肠埃希菌等所致泌尿道感染。大肠埃希菌等所致泌尿道感染。v2.2.肠道感染用药肠道感染用药v柳氮磺吡啶（柳氮磺吡啶（SASP SASP）口服吸收少，本身无）口服吸收少，本身无v抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-5-氨基水杨酸氨基水杨酸v而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃v疡性结肠炎，长久服用易发生恶心，呕吐皮疹疡性结肠炎，长久服用易发生恶心，呕吐皮疹v及药热等反应。及药热等反应。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第28页v3.3.外用磺胺药外用磺胺药v磺胺米隆（磺胺米隆（SMLSML，甲磺灭脓），甲磺灭脓）v抗菌作用不受脓液和坏死组织影响。抗菌作用不受脓液和坏死组织影响。v对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。v能快速渗透创面及焦痂中，并能促进创面能快速渗透创面及焦痂中，并能促进创面v上皮生长愈合及提升植皮成活率。适合用于上皮生长愈合及提升植皮成活率。适合用于v烧伤和大面积创伤后感染。烧伤和大面积创伤后感染。药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第29页不良反应及禁忌证不良反应及禁忌证v1.1.泌尿系统损害泌尿系统损害v2.2.过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红斑和过敏反应药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；剥脱性皮炎，可致死亡；v3.3.血液系统反应长久用药可致骨髓抑制、白血液系统反应长久用药可致骨髓抑制、白细胞降低症、血小板降低症，细胞降低症、血小板降低症，再障再障；v4.4.神经系统反应头晕、乏力、失眠等；神经系统反应头晕、乏力、失眠等；v5.5.消化道症状，肝损害。消化道症状，肝损害。v新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第30页第三节、甲氧苄啶(trimethoprin,TMP,1968)v特点特点:1.1.抗菌谱：与磺胺相同，较广抗菌谱：与磺胺相同，较广 2.2.机制：抑制机制：抑制二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶，与磺胺适用协同增，与磺胺适用协同增效，因其半衰期与效，因其半衰期与SDSD和和SMZSMZ相近，故常与相近，故常与SDSD和和SMZSMZ适适用，或组成复方制剂用，或组成复方制剂3.3.应用：本品不单用，常与磺胺适用，治疗呼吸道、应用：本品不单用，常与磺胺适用，治疗呼吸道、流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病流脑、泌尿道及伤寒等感染性疾病4.4.不良反应：不良反应：(1)(1)大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症 可逆性血细可逆性血细胞降低，巨幼红胞降低，巨幼红细胞贫血细胞贫血(2)(2)动物试验可致畸、孕妇禁用动物试验可致畸、孕妇禁用药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第31页二、硝基呋喃类(自学)v本类药品作用特点为抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大。呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染。呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病。呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎（1%F+E）药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第32页总结v喹诺酮类作用靶酶喹诺酮类作用靶酶（）（）（）（）v磺胺类抑制（），甲氧卞啶抑制（）磺胺类抑制（），甲氧卞啶抑制（）药理学喹诺酮类磺胺类与其他合成抗菌药物第33页