遗传药理学和临床合理用药.pptx

遗传药理学及临床合理用药遗传药理学及临床合理用药 遗传药理学和临床合理用药1/25一、发展概况一、发展概况 同同一一个个药药品品在在不不一一样样动动物物或或人人体体上上作作用用，可可有有“量量”或或“质质”差异：差异：对于不一样种属，如：对于不一样种属，如：吗吗啡啡对对人人、犬犬及及大大白白鼠鼠是是一一个个相相当当强强中中枢枢神神经经抑抑制制药药，有有镇镇静静、镇镇痛痛作作用用，而而对对于于猫猫、山山羊羊和和马马则则可可引发兴奋和躁动。引发兴奋和躁动。组组胺胺使使犬犬血血压压下下降降，却却使使兔兔血血压压升升高高，对对豚豚鼠鼠则主要引发支气管痉挛，这是受体机制不一样结果。则主要引发支气管痉挛，这是受体机制不一样结果。“量量”不一样：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可不一样：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可引发睡眠，但引发小鼠睡眠所需要血药浓度约为引发人、引发睡眠，但引发小鼠睡眠所需要血药浓度约为引发人、犬睡眠所需浓度犬睡眠所需浓度4 4倍以上，且睡眠连续时间也短于人和犬。倍以上，且睡眠连续时间也短于人和犬。遗传药理学和临床合理用药2/25对于同一个属，不一样种族对于同一个属，不一样种族/品种、不一样个体也品种、不一样个体也有不一样反应，这叫个体差异（有不一样反应，这叫个体差异（interindividual interindividual variationvariation）。）。基因是人体对药品、毒物和激素等产生反应最基本基因是人体对药品、毒物和激素等产生反应最基本调控因子调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗传原因是非遗传原因基础。传原因是非遗传原因基础。遗传药理学和临床合理用药3/25 1.1.提出：提出：1919世纪后半叶，世纪后半叶，MendelMendel发觉遗传规律后就提出了遗传发觉遗传规律后就提出了遗传物质在药品体内转化中起决定作用理论，并认为体内药物质在药品体内转化中起决定作用理论，并认为体内药品转化酶受遗传物质控制。品转化酶受遗传物质控制。到到2020世纪世纪3030年代，已开始认识到个体对药品反应不一年代，已开始认识到个体对药品反应不一样是遗传结构差异所致。样是遗传结构差异所致。5050年代末年代末-60-60年代初，年代初，KalowKalow和和MustuskyMustusky等明确提出不等明确提出不一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。VogelVogel首先创用首先创用“遗传药理学遗传药理学”一词，遗传药理学是一词，遗传药理学是研究遗传在药品处置研究遗传在药品处置(disposition)(disposition)和效中作用和效中作用,说明人说明人体对外源性物质反应个体差异原因，它是药理学和遗传体对外源性物质反应个体差异原因，它是药理学和遗传学边缘学科。学边缘学科。遗传药理学和临床合理用药4/25 2.2.研究内容研究内容 药药动动学学缺缺点点（pharmacokinetics pharmacokinetics defectsdefects）：遗传原因对药品在体内吸收、分布、代谢和排泄影响。遗传原因对药品在体内吸收、分布、代谢和排泄影响。药药效效学学缺缺点点（pharmacodynamics pharmacodynamics defectsdefects）：组组织织、器器官官、细细胞胞、受受体体遗遗传传原原因因使使药药品品在在体体内内产产生生不一样反应。不一样反应。3.3.研究范围研究范围 研究人体遗传变异对药品反应影响；研究人体遗传变异对药品反应影响；研研究究基基因因控控制制药药品品代代谢谢和和药药品品反反应应分分子子学学原原理；理；研研究究用用简简单单方方法法预预测测药药品品有有没没有有异异常常反反应应以以及预防方法（预防过敏、特异质反应）；及预防方法（预防过敏、特异质反应）；研究药品对基因影响和遗传性疾病治疗。研究药品对基因影响和遗传性疾病治疗。遗传药理学和临床合理用药5/25二、遗传是药品体内代谢和产生二、遗传是药品体内代谢和产生效应决定原因效应决定原因 遗传是药品在人体内处置（遗传是药品在人体内处置（dispositiondisposition）过程和产）过程和产生效应决定原因，是药品代谢与反应个体差异主要原因。生效应决定原因，是药品代谢与反应个体差异主要原因。药品代谢或反应遗传差异经常可由单基因变异或多基因药品代谢或反应遗传差异经常可由单基因变异或多基因变异引发。变异引发。遗传药理学和临床合理用药6/251 1单基因变异单基因变异由一对等位基因控制所引发变异称单基因变异由一对等位基因控制所引发变异称单基因变异（monogenic variancemonogenic variance）。遗传药理学单基因变异可表）。遗传药理学单基因变异可表现为编码某一特定药品代谢酶基因现为编码某一特定药品代谢酶基因DNADNA序列发生改变所致。序列发生改变所致。因为这一酶特异性基因等位基因发生了改变而引发基因因为这一酶特异性基因等位基因发生了改变而引发基因产物酶缺失或变异。产物酶缺失或变异。遗传药理学和临床合理用药7/25 单单基基因因性性状状遗遗传传在在遗遗传传药药理理学学方方面面基基本本类类型型及及相相关药品代谢和反应变异有：关药品代谢和反应变异有：常常染染色色体体显显性性性性状状：醛醛脱脱氢氢酶酶代代谢谢、香香豆豆素素抗抗凝凝血血作作用用耐耐受受症症、糖糖皮皮质质激激素素可可治治性性高高血血压压病病、胰胰岛岛素素受受体体基基因因引引发发胰胰岛岛素素耐耐受受症症，青青少少年年乳乳糖糖不不耐耐受受症症、恶恶性高热症、血栓形成倾向。性高热症、血栓形成倾向。常常染染色色体体隐隐性性性性状状：乙乙酰酰化化多多态态性性、乙乙醇醇敏敏感感度度增增高高、1 1-抗抗胰胰蛋蛋白白酶酶缺缺点点、二二氢氢吡吡啶啶脱脱氢氢酶酶缺缺点点、雌雌激激素素耐耐受受症症、果果糖糖不不耐耐受受症症、谷谷胱胱甘甘肽肽转转移移酶酶缺缺点点、甘甘草诱发假性醛固酮过多症等。草诱发假性醛固酮过多症等。XX性性联联隐隐性性性性状状：G6PDG6PD缺缺点点，吡吡多多醇醇反反应应性性贫贫血血、血管加压素耐受症。血管加压素耐受症。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。遗传药理学和临床合理用药8/252 2多基因变异多基因变异多基因性状是由两个或两个以上非等位基因，以其多基因性状是由两个或两个以上非等位基因，以其相同或相互补累积效应决定一个性状。相同或相互补累积效应决定一个性状。多基因性状通常为一些可定量特征身高，智商，肾多基因性状通常为一些可定量特征身高，智商，肾上腺素引发心率加紧，安替比林消除半衰期等。上腺素引发心率加紧，安替比林消除半衰期等。环境原因对多基因性状可产生影响。只要不是单基环境原因对多基因性状可产生影响。只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种原因。此时，遗传原因被因变异，就包含遗传和环境两种原因。此时，遗传原因被称为遗传率。比如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药称为遗传率。比如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药品血浆半衰期，去除率，稳态血药浓度遗传率普通为品血浆半衰期，去除率，稳态血药浓度遗传率普通为50%50%而安替比林可高达而安替比林可高达98%98%。不过，遗传药理学遗传率并不具生物学普遍性，只不过，遗传药理学遗传率并不具生物学普遍性，只限于被研究群体。比如，在同一个族和相同饮食习慣人群限于被研究群体。比如，在同一个族和相同饮食习慣人群中非吸烟者之间安替比林代谢变异，则受到包含营养，生中非吸烟者之间安替比林代谢变异，则受到包含营养，生活方式，疾病在内许多因互影响。活方式，疾病在内许多因互影响。遗传药理学和临床合理用药9/25 3 3产生药品代谢酶变异原因产生药品代谢酶变异原因个体之间药品代谢酶差异主要由遗传原因和环境原因个体之间药品代谢酶差异主要由遗传原因和环境原因引发。普通来说，遗传原因引发药品代谢酶结构变异造成引发。普通来说，遗传原因引发药品代谢酶结构变异造成代谢功效改变，环境原因则不改变酶结构，只调整代谢酶代谢功效改变，环境原因则不改变酶结构，只调整代谢酶活性。遗传原因及环境原因都能引发体内药品代谢酶量改活性。遗传原因及环境原因都能引发体内药品代谢酶量改变。变。引发药品代谢酶结构发生改变遗传原因有各种。如功引发药品代谢酶结构发生改变遗传原因有各种。如功效性等位基因周转变异体引发药品代谢酶活性增高或降低；效性等位基因周转变异体引发药品代谢酶活性增高或降低；功效性等位基因亲和力变异体引发药品代谢酶对底物亲和功效性等位基因亲和力变异体引发药品代谢酶对底物亲和力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制剂反应过程，复合功效变异体，含有周转变异体、亲和力剂反应过程，复合功效变异体，含有周转变异体、亲和力变异体、选择性变异体三种变异体功效，含有影响药品代变异体、选择性变异体三种变异体功效，含有影响药品代谢酶结构。谢酶结构。遗传药理学和临床合理用药10/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 1.1.药品吸收：药品吸收：巨幼细胞性贫血巨幼细胞性贫血 遗传药理学和临床合理用药11/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 2.2.药品分布：药品分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 遗传药理学和临床合理用药12/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 3.3.药品代谢酶多态性药品代谢酶多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍氧化代谢多态性异喹胍为抗高血压药，每日剂量为异喹胍为抗高血压药，每日剂量为2020400mg,400mg,这种高达这种高达2020倍个体差异是由异喹胍在不一样个体内不一样代谢速率倍个体差异是由异喹胍在不一样个体内不一样代谢速率所引发。所引发。异喹胍主要经肝代谢生成异喹胍主要经肝代谢生成44羟异喹胍，人群对异喹羟异喹胍，人群对异喹胍胍44羟化能力呈二态分布：强代谢者（羟化能力呈二态分布：强代谢者（EMEM）和弱代谢者）和弱代谢者（PMPM）。这由异喹胍代谢比值决定）。这由异喹胍代谢比值决定,即：后者服用异喹胍即：后者服用异喹胍8h8h内尿中异喹胍原药内尿中异喹胍原药/4/4羟异喹胍凡羟异喹胍凡12.612.6，这种类型个，这种类型个体不能对异喹胍进行体不能对异喹胍进行44羟异喹胍代谢（弱代谢者），系羟异喹胍代谢（弱代谢者），系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因纯合子常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因纯合子（PPPP）；）；EMEM是显性等位基因纯合子是显性等位基因纯合子(EE)(EE)杂合子杂合子(EP)(EP)。遗传药理学和临床合理用药13/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 PM(PM(异喹胍肠代谢异喹胍肠代谢)表型发生率在含有不一样遗传背景表型发生率在含有不一样遗传背景人群中有显著差异，白种人人群中有显著差异，白种人PMPM发生率远高于中日人达发生率远高于中日人达5 510%10%。中国汉人。中国汉人0 01%1%，中国藏族，中国藏族1.52%1.52%，维吾尔族，维吾尔族0.63%0.63%。所以，由遗传决定一些药品氧化代谢多态性不一样分布可所以，由遗传决定一些药品氧化代谢多态性不一样分布可能成为不一样种族病人对这些药品所需剂量不一样主要原能成为不一样种族病人对这些药品所需剂量不一样主要原因。因。4-4-羟化代谢由羟化代谢由CYP2D6CYP2D6催化，即由催化，即由CYP2D6CYP2D6控制，所以控制，所以弱代谢者代谢这些药品能力受到损害，毒副作用升高。弱代谢者代谢这些药品能力受到损害，毒副作用升高。CYP2D6CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系：多态性与疾病发生有一定关系：PMPM弱代谢者易发生弱代谢者易发生红斑狼疮和帕金森症红斑狼疮和帕金森症PMPM因因CYP2D6CYP2D6等位基因突变预防肺癌发等位基因突变预防肺癌发生；生；EMEM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌,78%,78%为为EMEM纯合子纯合子,中国人中国人EMEM高达高达99%99%是肺癌高发人群。是肺癌高发人群。遗传药理学和临床合理用药14/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性药品乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表示药品乙酰化代谢受肝内胞浆酶乙酰基转移酶控制，表示该酶基因该酶基因NAT2NAT2基因外显子密码发生不一样形式点突变基因外显子密码发生不一样形式点突变(M1(M1、M2M2、M3M3型型)则造成肝内则造成肝内NAT2NAT2含量不足含量不足,药品乙酰化速率减慢，则表现药品乙酰化速率减慢，则表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。药品乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、药品乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。另外，一些非遗传原因能够增强或减弱乙酰化反应。比如：另外，一些非遗传原因能够增强或减弱乙酰化反应。比如：饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这些环境原因只改变些环境原因只改变NTA2NTA2活性并不改变活性并不改变NTA2NTA2结构，这没有遗传原结构，这没有遗传原因影响显著。白种人快乙酰化者占因影响显著。白种人快乙酰化者占303050%50%，中国人快乙酰化者，中国人快乙酰化者占占707080%80%，加拿大爱斯基摩人高达，加拿大爱斯基摩人高达95%95%。遗传药理学和临床合理用药15/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 意义：查明快、慢乙酰化表型分布率有利于对经乙酰意义：查明快、慢乙酰化表型分布率有利于对经乙酰化代谢药品治疗效应或毒性作用控制。比如：异烟肼，普化代谢药品治疗效应或毒性作用控制。比如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。临床疗效：正因为乙酰化代谢多态性在结核病中影临床疗效：正因为乙酰化代谢多态性在结核病中影响很大，程度上取决于治疗方案：响很大，程度上取决于治疗方案：300mg qd300mg qd无影响，而无影响，而300mg 300mg 每七天一次每七天一次,则快乙酰化者较难治疗则快乙酰化者较难治疗,而且复发率高，而且复发率高，异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。遗传药理学和临床合理用药16/25三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较高血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，能够因高血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，能够因为异烟肼蓄积造成肝细胞混合功效氧化酶抑制；异烟肼为异烟肼蓄积造成肝细胞混合功效氧化酶抑制；异烟肼可引发肝炎，与代谢产物乙酰肼相关，因为快乙酰化者可引发肝炎，与代谢产物乙酰肼相关，因为快乙酰化者体内，异烟肼生成大量乙酰肼深入生成活生成活性代谢体内，异烟肼生成大量乙酰肼深入生成活生成活性代谢产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。遗传药理学和临床合理用药17/25乙酰化表型和一些自发性疾病发生有亲密关系，乙酰化表型和一些自发性疾病发生有亲密关系，慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%30%。因为，慢。因为，慢乙酰化者肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，乙酰化者肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，使抵达膀胱芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多使抵达膀胱芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也具多态性，所以慢乙酰化者不能代谢抵达膀胱芳香胺类物质，态性，所以慢乙酰化者不能代谢抵达膀胱芳香胺类物质，而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类结肠粘膜酶特征和膀胱不一样，膀胱氮位乙酰转移酶（膜酶特征和膀胱不一样，膀胱氮位乙酰转移酶（NATNAT）活）活性较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（性较高，而羟基芳香胺氧氧位乙酰转移酶（OATOAT）活）活性较低性较低,但结肠二者活性都很高。所以，能经过但结肠二者活性都很高。所以，能经过OATOAT作用作用活化羟基芳香胺类。活化羟基芳香胺类。三、遗传原因对药动学影响三、遗传原因对药动学影响 遗传药理学和临床合理用药18/25四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 1.G6PD1.G6PD缺点症缺点症 遗传药理学和临床合理用药19/25四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 2.2.华法林耐受症华法林耐受症 遗传药理学和临床合理用药20/25四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 3.3.过氧化氢酶缺乏过氧化氢酶缺乏 遗传药理学和临床合理用药21/25四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 4.甘草致假性醛固酮过多症甘草致假性醛固酮过多症 遗传药理学和临床合理用药22/255 5恶性高热（恶性高热（alignant hyperthermiaalignant hyperthermia）四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 遗传药理学和临床合理用药23/256 6胰岛素耐受性胰岛素耐受性 四、遗传原因对药效学影响四、遗传原因对药效学影响 遗传药理学和临床合理用药24/25五、遗传药理学临床意义五、遗传药理学临床意义 1.1.由由遗遗传传原原因因造造成成药药动动学学和和药药效效学学缺缺点点，为为临临床床个个体化用药提供了理论依据。体化用药提供了理论依据。2.2.因因为为药药动动学学和和药药效效个个体体差差异异，引引进进新新药药时时要要有有本本国药动学参数。国药动学参数。3.3.新药开发：要有本国临床药理学数据。新药开发：要有本国临床药理学数据。4.4.对一些疾病，尤其是癌症临床诊疗提供指导。对一些疾病，尤其是癌症临床诊疗提供指导。遗传药理学和临床合理用药25/25