遗传病的诊断治疗和预防.pptx

Clinic genetics遗传病的诊断治疗和预防1/74临床遗传学临床遗传学：利用医学遗传学理论知识，：利用医学遗传学理论知识，经过家系调查和各项临床检验来诊疗、治经过家系调查和各项临床检验来诊疗、治疗和预防遗传病。疗和预防遗传病。一、遗传病诊疗一、遗传病诊疗二、遗传病治疗二、遗传病治疗三、遗传病预防三、遗传病预防遗传病的诊断治疗和预防2/74 一、遗传病诊疗一、遗传病诊疗（一）遗传病诊疗类型及伎俩（一）遗传病诊疗类型及伎俩1、临症诊疗、临症诊疗(symptomatic diagnosis)指在遗传病临床症状出现后所作诊疗。指在遗传病临床症状出现后所作诊疗。1）普通伎俩：）普通伎俩：病史、症状、体征、常规试验室检验。病史、症状、体征、常规试验室检验。2）特殊伎俩：）特殊伎俩：系谱分析、核型分析、生化分析、系谱分析、核型分析、生化分析、DNA分析分析 遗传病的诊断治疗和预防3/74染色体核型分析指征染色体核型分析指征遗传病的诊断治疗和预防4/74DNA分析指征分析指征遗传病的诊断治疗和预防5/74DNA分析诊疗遗传病方法分析诊疗遗传病方法遗传病的诊断治疗和预防6/74 2、症状前诊疗、症状前诊疗 (presymptomatic diagnosis)指在遗传病临床症状出现前所作诊疗。指在遗传病临床症状出现前所作诊疗。有些常染色体显性遗传病杂合子个体发病有些常染色体显性遗传病杂合子个体发病时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合时往往已经生儿育女，如能在可疑杂合子个体生育之前就作出诊疗，就能防止子个体生育之前就作出诊疗，就能防止影响子代。影响子代。1、家系调查和系谱分析、家系调查和系谱分析2、DNA分析分析遗传病的诊断治疗和预防7/74遗传病的诊断治疗和预防8/743、出生前诊疗、出生前诊疗(prenatal diagnosis)是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要伎俩，对是以羊膜穿刺和绒毛膜取样术为主要伎俩，对羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，羊水、羊水细胞及绒毛膜进行遗传学分析，以判断胎儿染色体或基因等是否正常。以判断胎儿染色体或基因等是否正常。遗传病的诊断治疗和预防9/741)夫夫妇妇之之一一有有染染色色体体畸畸变变，尤尤其其是是平平衡衡易易位位携携带带者者，或或夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿孕妇；夫妇核型正常，但曾生育过染色体病患儿孕妇；2)35岁以上高龄孕妇；岁以上高龄孕妇；3)夫夫妇妇之之一一有有开开放放性性神神经经管管畸畸形形，或或是是生生育育过过这这种种畸畸形形儿孕妇；儿孕妇；4)夫妇之一有先天性代谢缺点，或生育过这种患儿孕妇；夫妇之一有先天性代谢缺点，或生育过这种患儿孕妇；5)X连锁遗传病基因携带者孕妇；连锁遗传病基因携带者孕妇；6)有原因不明习惯性流产史孕妇；有原因不明习惯性流产史孕妇；7)羊水过多孕妇；羊水过多孕妇；8)夫妇之一有致畸接触史孕妇；夫妇之一有致畸接触史孕妇；9)含有遗传病家族史，又系近亲婚配孕妇。含有遗传病家族史，又系近亲婚配孕妇。出生前诊疗对象出生前诊疗对象遗传病的诊断治疗和预防10/74出生前诊疗路径和方法出生前诊疗路径和方法遗传病的诊断治疗和预防11/744、着床前诊疗着床前诊疗是在胚胎着床前对处于卵裂期胚胎进行检是在胚胎着床前对处于卵裂期胚胎进行检测，从而判断胚胎是否携带有致病基因。测，从而判断胚胎是否携带有致病基因。最正确取样时间在受精后第最正确取样时间在受精后第3天前（天前（4-8个个细胞时期）细胞时期）优势：优势：1)把遗传病控制在胚胎发育最早阶段把遗传病控制在胚胎发育最早阶段2)既可排除患病胚胎，也可排除携带者胚既可排除患病胚胎，也可排除携带者胚胎胎遗传病的诊断治疗和预防12/74（二）基因诊疗（二）基因诊疗1、定义、定义经过对某个遗传病患者某一特定基因经过对某个遗传病患者某一特定基因（DNA）或其它转录物（）或其它转录物（mRNA）进行）进行分析病作出诊疗技术。分析病作出诊疗技术。2、基因诊疗策略、基因诊疗策略3、基因诊疗方法、基因诊疗方法遗传病的诊断治疗和预防13/744、基因突变检测方法、基因突变检测方法1）对未知突变进行分析技术）对未知突变进行分析技术限制性片段长度多态性限制性片段长度多态性遗传病的诊断治疗和预防14/74DNA分析分析遗传病的诊断治疗和预防15/74DNA分析分析遗传病的诊断治疗和预防16/742、对已知突变基因进行检测方法、对已知突变基因进行检测方法等位基因特异性寡核苷酸杂交分析等位基因特异性寡核苷酸杂交分析(ASO)遗传病的诊断治疗和预防17/745、现实状况与趋势、现实状况与趋势遗传病的诊断治疗和预防18/74二、遗传病治疗二、遗传病治疗（一）常规治疗基本标准（一）常规治疗基本标准（二）基因治疗（二）基因治疗遗传病的诊断治疗和预防19/74（一）常规治疗（一）常规治疗1、单基因病治疗：、单基因病治疗：标准：禁其所忌，去其所余和补其所缺标准：禁其所忌，去其所余和补其所缺遗传病的诊断治疗和预防20/74 2、多基因病治疗、多基因病治疗外科手术、药品或二者并用外科手术、药品或二者并用遗传病的诊断治疗和预防21/743、染色体病治疗、染色体病治疗常染色体病：对症治疗常染色体病：对症治疗性染色体病：补充激素及手术矫正性染色体病：补充激素及手术矫正4、线粒体基因病治疗标准、线粒体基因病治疗标准主要采取药品治疗。主要采取药品治疗。5、体细胞遗传病、体细胞遗传病主要包含癌症及部分先天性畸形。主要包含癌症及部分先天性畸形。遗传病的诊断治疗和预防22/74（二）基因治疗（二）基因治疗1、概述、概述定义：是指应用基因工程技术，更换、定义：是指应用基因工程技术，更换、校正或校正或增补增补缺点基因，以到达治疗缺点基因，以到达治疗遗传病目标。遗传病目标。2、基因治疗种类和策略、基因治疗种类和策略遗传病的诊断治疗和预防23/74 3、基因治疗步骤、基因治疗步骤1）目标基因克隆）目标基因克隆2）目标基因转移）目标基因转移载体载体+正常目标基因正常目标基因 感染宿主细胞感染宿主细胞3）目标基因表示目标基因表示在重组病毒上装上开启子或增强子在重组病毒上装上开启子或增强子4）靶细胞选择）靶细胞选择5）安全办法）安全办法确保转移确保转移-表示系统绝对安全表示系统绝对安全遗传病的诊断治疗和预防24/74遗传病的诊断治疗和预防25/74遗传病的诊断治疗和预防26/74遗传病的诊断治疗和预防27/744、已实施或正在实施遗传病基因治疗、已实施或正在实施遗传病基因治疗代表性方案代表性方案遗传病的诊断治疗和预防28/74基因治疗新进展 1999年，法国学者年，法国学者Cavazzana-Calvo等在等在造血干细胞水平上，对两名患造血干细胞水平上，对两名患SCID(XR)婴儿（分别为婴儿（分别为11月和月和8月龄）进行基因治月龄）进行基因治疗，经疗，经10个月随访，情况良好，个月随访，情况良好，T,B细胞细胞和天然杀伤细胞数目以及免疫系统均正和天然杀伤细胞数目以及免疫系统均正常。常。遗传病的诊断治疗和预防29/74三、遗传病预防三、遗传病预防继发性预防继发性预防(secondary prevention)带有某种致病基因个体在出现临床表现带有某种致病基因个体在出现临床表现之前所作预防。如出生前筛查、新生儿之前所作预防。如出生前筛查、新生儿筛查、携带者检出等。筛查、携带者检出等。原发性预防原发性预防(primary prevention)异常基因型出现以前所作预防。普通经过异常基因型出现以前所作预防。普通经过遗传咨询方法。遗传咨询方法。遗传病的诊断治疗和预防30/74（一）遗传筛查（一）遗传筛查(genetic screening)1、出生前筛查、出生前筛查（1）经过测定母体血清和羊水甲胎蛋白）经过测定母体血清和羊水甲胎蛋白(AFP)筛查胎儿神经管缺点。筛查胎儿神经管缺点。遗传病的诊断治疗和预防31/74（2）对）对35岁以上孕妇，经过羊水细胞岁以上孕妇，经过羊水细胞或绒毛膜细胞检验，以筛查胎儿染色或绒毛膜细胞检验，以筛查胎儿染色体畸变。体畸变。遗传病的诊断治疗和预防32/742、新生儿筛查、新生儿筛查在新生儿期对一些遗传病进行群体筛在新生儿期对一些遗传病进行群体筛查。查。如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性如苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性甲减甲减Duchenne肌营养不良等。肌营养不良等。取样时间为出生后取样时间为出生后2周左右，取足跟内周左右，取足跟内侧血液数滴。侧血液数滴。遗传病的诊断治疗和预防33/74遗传病的诊断治疗和预防34/74 3、携带者检测、携带者检测携带者：表型正常，带有某种致病遗传携带者：表型正常，带有某种致病遗传结构个体。结构个体。AR遗传病杂合子个体遗传病杂合子个体X连锁隐性遗传病杂合儿女性连锁隐性遗传病杂合儿女性AD遗传还未外显杂合子个体遗传还未外显杂合子个体染色体平衡易位携带者个体染色体平衡易位携带者个体线粒体基因病表现型正常杂质携带者线粒体基因病表现型正常杂质携带者遗传病的诊断治疗和预防35/74（二）遗传咨询（二）遗传咨询1、遗传咨询对象和步骤、遗传咨询对象和步骤2、遗传咨询类型、遗传咨询类型3、遗传病再显危险率预计、遗传病再显危险率预计遗传病的诊断治疗和预防36/741、遗传咨询对象和步骤、遗传咨询对象和步骤1）遗传咨询对象）遗传咨询对象未婚青年婚姻指导：未婚青年婚姻指导：一方或双方家庭里可能有遗传病患者，一方或双方家庭里可能有遗传病患者，近亲？近亲？已婚夫妇生育指导：已婚夫妇生育指导：一方或双方家庭里有遗传病患者，或该夫一方或双方家庭里有遗传病患者，或该夫妇已出生过遗传病患儿。妇已出生过遗传病患儿。遗传病的诊断治疗和预防37/74 2）遗传咨询步骤）遗传咨询步骤a)明确诊疗明确诊疗b)调查统计家系（家系调查）调查统计家系（家系调查）c)分析遗传方式分析遗传方式d)再显危险率预计再显危险率预计e)婚姻和生育指导婚姻和生育指导避孕和绝育避孕和绝育禁止结婚禁止结婚能够结婚并生育，但需经过产前诊疗作决定能够结婚并生育，但需经过产前诊疗作决定不影响结婚生育或对结婚生育影响很小不影响结婚生育或对结婚生育影响很小f)定时随访定时随访遗传病的诊断治疗和预防38/742、遗传咨询类型、遗传咨询类型1）前瞻性遗传咨询）前瞻性遗传咨询2）回顾性遗传咨询）回顾性遗传咨询3）强制性遗传咨询）强制性遗传咨询4）指令性遗传咨询）指令性遗传咨询5）教育性遗传咨询）教育性遗传咨询遗传病的诊断治疗和预防39/743、再显危险率预计、再显危险率预计(estimation of recurrence risk)（1）染色体病再显危险率预计）染色体病再显危险率预计（2）单基因病再显危险率预计）单基因病再显危险率预计（3）多基因病再显危险率预计）多基因病再显危险率预计遗传病的诊断治疗和预防40/74（1）染色体病再显危险率预计）染色体病再显危险率预计亲代核型均正常亲代核型均正常普通就是群体发病率普通就是群体发病率双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌双亲之一为染色体平衡易位携带者或嵌合体，子代再显危险率就较高。合体，子代再显危险率就较高。如母亲核型为如母亲核型为45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有其生殖细胞可有6种类型：种类型：23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q)22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q)22,X,-14遗传病的诊断治疗和预防41/74如与正常男性生殖细胞（如与正常男性生殖细胞（23,X)受精后受精后可出现以下情况：可出现以下情况：46,XX 正常正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q)携带者携带者46,XX,-21,+t(14q21q)极少成活极少成活45,XX,-14 致死致死45,XX,-21 致死致死46,XX,-14,+t(14q21q)易位型易位型21三体三体遗传病的诊断治疗和预防42/7421三体综合征再显危险率三体综合征再显危险率遗传病的诊断治疗和预防43/74双亲之一为染色体病患者双亲之一为染色体病患者染色体病患者普通无生育能力，但也有例染色体病患者普通无生育能力，但也有例外，如外，如21三体综合征女性患者、先天性三体综合征女性患者、先天性卵巢发育不全综合征患者、卵巢发育不全综合征患者、XXX综合征患综合征患者、者、XYY综合征患者等。子代再显危险综合征患者等。子代再显危险率普通超出群体发病率。率普通超出群体发病率。遗传病的诊断治疗和预防44/74染色体病再显危险率还与双亲（尤其是母染色体病再显危险率还与双亲（尤其是母亲）生育年纪相关。亲）生育年纪相关。遗传病的诊断治疗和预防45/74（2）单基因病再显危险率预计）单基因病再显危险率预计亲代基因型已推定时再显危险率预计亲代基因型已推定时再显危险率预计亲代基因型未能推定时再显危险率预计亲代基因型未能推定时再显危险率预计没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子遗传病的诊断治疗和预防46/74父父母基因型能推定母基因型能推定AD 患者通常是杂合子患者通常是杂合子遗传病的诊断治疗和预防47/74AR遗传病的诊断治疗和预防48/74XD遗传病的诊断治疗和预防49/74XR主要问题是要确定杂合子主要问题是要确定杂合子:a.男性患者女儿男性患者女儿b.有二个以上患儿母亲有二个以上患儿母亲c.虽只有一个患儿虽只有一个患儿,但母系中还有此遗但母系中还有此遗传病患者传病患者遗传病的诊断治疗和预防50/74XR遗传病的诊断治疗和预防51/74父母基因型不能推定父母基因型不能推定没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子普通见于隐性遗传病，如普通见于隐性遗传病，如AR:遗传病的诊断治疗和预防52/74没有信息提供能否定亲代是杂合子没有信息提供能否定亲代是杂合子如如XR:遗传病的诊断治疗和预防53/74有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子如血友病如血友病A(XR)家系：家系：遗传病的诊断治疗和预防54/74 有信息提供能否定亲代是杂合子有信息提供能否定亲代是杂合子Bayes逆概率定理：逆概率定理：前概率前概率(prior probability):按遗传方式，列出相关组员可按遗传方式，列出相关组员可能基因型及各基因型频率。是依据孟德尔分离律得出能基因型及各基因型频率。是依据孟德尔分离律得出理论概率。理论概率。条件概率条件概率（conditional probability):在某种遗传假设特定在某种遗传假设特定条件下，产生某种特定情况概率。如正常孩子数、试条件下，产生某种特定情况概率。如正常孩子数、试验室数据、年纪等。验室数据、年纪等。联合概率联合概率(joint probability):前概率与条件概率在个体上前概率与条件概率在个体上表现结果。等于前概率与条件概率乘积。表现结果。等于前概率与条件概率乘积。后概率后概率（posterior probability):是一个相对概率。是在假是一个相对概率。是在假设特定条件下，某一联合概率在全部联合概率中所占设特定条件下，某一联合概率在全部联合概率中所占比率。比率。遗传病的诊断治疗和预防55/74例一、血友病家系例一、血友病家系(XR)遗传病的诊断治疗和预防56/74遗传病的诊断治疗和预防57/74例二、例二、Huntington舞蹈病家系舞蹈病家系(AD)遗传病的诊断治疗和预防58/74遗传病的诊断治疗和预防59/74遗传病的诊断治疗和预防60/74遗传病的诊断治疗和预防61/74例三、酪氨酸血症家系例三、酪氨酸血症家系(AR)遗传病的诊断治疗和预防62/74遗传病的诊断治疗和预防63/74例四、例四、Hurler综合征家系综合征家系(AR)遗传病的诊断治疗和预防64/74遗传病的诊断治疗和预防65/74（3）多基因病再显危险率预计）多基因病再显危险率预计多基因遗传病再显危险率是由遗多基因遗传病再显危险率是由遗传原因、环境原因共同作用决定。传原因、环境原因共同作用决定。所以只能经过所以只能经过 群体发病率和家系中受累者多少群体发病率和家系中受累者多少来加以预计。来加以预计。遗传病的诊断治疗和预防66/74遗传病的诊断治疗和预防67/74遗传病的诊断治疗和预防68/74（三）遗传登记和随访（三）遗传登记和随访1、遗传登记类型、遗传登记类型(genetic register)2、遗传登记适应症、遗传登记适应症3、遗传登记方法、遗传登记方法4、遗传随访、遗传随访(genetic follow-up)遗传病的诊断治疗和预防69/741、遗传登记类型、遗传登记类型定义：是指某一地域遗传保健服务机构定义：是指某一地域遗传保健服务机构对该地域一些严重遗传病家系进行登对该地域一些严重遗传病家系进行登记一项工作。记一项工作。类型：类型：1）临床遗传登记）临床遗传登记 2）遗传流行病学登记）遗传流行病学登记 3）跟踪遗传登记）跟踪遗传登记 4）预防性遗传登记）预防性遗传登记遗传病的诊断治疗和预防70/742、遗传登记适应症、遗传登记适应症遗传登记适应证普通是：群体发病率遗传登记适应证普通是：群体发病率相对较高，症状比较严重，且大多相对较高，症状比较严重，且大多数发病较晚，又无很好治疗伎俩遗数发病较晚，又无很好治疗伎俩遗传病。传病。遗传病的诊断治疗和预防71/743、遗传登记方法、遗传登记方法1）家系选择）家系选择2）家系确实认）家系确实认3）信息统计和储存）信息统计和储存4）遗传登记范围）遗传登记范围遗传病的诊断治疗和预防72/744、遗传随访、遗传随访(genetic follow-up)是对已确诊遗传病患者及其家眷是对已确诊遗传病患者及其家眷作定时门诊检验或家访，方便动作定时门诊检验或家访，方便动态地观察患者及其家眷各组员改态地观察患者及其家眷各组员改变情况，同时给予必要医疗服务。变情况，同时给予必要医疗服务。遗传病的诊断治疗和预防73/74（四）遗传保健（四）遗传保健(genetic care)是遗传病最根本原发性预防工作。它是是遗传病最根本原发性预防工作。它是指正常人群经过本身保护或医疗卫生指正常人群经过本身保护或医疗卫生来防止和预防遗传病发生。来防止和预防遗传病发生。1、预防环境污染、预防环境污染2、纠正不良生活习惯、纠正不良生活习惯吸烟、酗酒吸烟、酗酒.遗传病的诊断治疗和预防74/74