风湿免疫病的血液学变化和治疗进展.pptx

风湿免疫病血液学改变及治疗进展风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第1页 免疫风湿病是一个含有免疫学异常、血管炎症及系统性损害疾病。如RA、SLE、AS、PAN、SD、和PM/DM等风湿病、在血液系统改变甚为多见。早在1966年，cartwright 首先将结缔组织病、慢性感染及恶性肿瘤引发贫血归纳为慢性疾病性贫血。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第2页 近年来，对风湿病血液学改变有了更深入研究，伴随发病机制揭示也促进治疗学进展。现就免疫风湿病血液学改变及治疗进展分两部分讲述以下。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第3页第一部分：免疫风湿病血液学改变第一部分：免疫风湿病血液学改变风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第4页 作者回顾河北医大第三医院年1月至今，不完全统计共收治各种免疫风湿病383例，主要为强直性脊柱炎（AS）175例，类风湿关节炎(RA)104例，系统性红斑狼疮（SLE）73例，多发性硬化（MS）8例，硬皮病（SD）2例，结节性多动脉炎（PAN）1例。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第5页血液学改变RAJRASLEPANsclerodemaPM/DMAS贫血+HA+OOO巨幼贫+OOOOOWBC+O+OOOWBCO+O+OOEC+OO+OOBPCOO+OOO常见风湿病血液学改变发生情况注：RA:类风湿关节炎，JRA:幼年类风湿关节炎SLE:系统性红斑狼疮，PAN:多发性结节性多动脉炎，PM/DM:多发性肌炎/皮肌炎，SD:硬皮病 风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第6页一、SLE血液学改变 SLE患者经常有血液学异常。可表现为贫血、白细胞降低、血小板降低等。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第7页 胡喜梅等报道（中国试验血液学杂志,Apri,12(2):170-3）58例SLE，有血液学异常为50例（86.2%），41例贫血（70.7%），34例患者血小板降低(58.7%),37例患者白细胞降低（63.8%）。2系或3系异常41例（70.7%）。在30例进行了骨髓检验，显示23例为骨髓增生活跃及7例为增生低下。在25例经过B超发觉有脾肿大（65.8%）,行Coombs试验有3例为阳性（12.0%）。在16/22例血小板降低患者有PAIg增加（72.7%）。作者最终指出：在SLE患者经常有血液学异常，当骨髓显示增生活跃时，在外周血常有两系或多系降低。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第8页 我院73例SLE患者检出有血液学异常者有44例（60%），主要是并发贫血24例（32%），白细胞降低（11例（15%），血小板降低9例（12%）。病情活动期更为多见。血液系统异常也经常是SLE首发临床表现。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第9页（一）贫血1、发生率：5098%年汕头大学第二附院汇报205例SLE有146例（71.2%）出现一个或一个以上血液学改变，依次为：贫血（61.9%）：肾性贫血、上消化道出血所致失血性贫血、狼疮性贫血WBC（33.2%）BPC（25.9%）全血细胞（14.1%）风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第10页2、发病机制：非免疫性：贫血多为正细胞正色素性贫血。网织红计数偏低。（1）肠道铁吸收率，但吸收铁未参加合成Hb，而储存 于肝脾（2）铁利用率（3）血浆铁转率（4）骨髓细胞活性（5）RBC寿命（6）合并肾病变，促红素（7）RBC生成抑制因子与造血前体细胞结合使之破坏（8）药品治疗致急性胃肠道出血或月经过多（9）并发铁幼粒红细胞性贫血（10）并发镰状细胞性贫血风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第11页 免疫性：表现有Ret，血清结合球蛋白水平，Coombs（+），脾肿大 （1）RBC表面Ig和补体，（AIHA多为温抗体IgG型，亦有IgM和IgA），SLE和并溶血性贫血主要与淋巴细胞介导免疫反应产生对应抗体（如抗造血祖细胞抗体，抗红细胞生成素抗体等）相关。（2）经抗体包被RBC与含有Fc段受体脾脏巨噬细胞及补体结合而被破坏，造成贫血。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第12页（二）白细胞异常 5060%有WBC，仅次于贫血。与风湿活动、药品治疗、本身抗体 及骨髓功效相关。有些人报道SLE血循环中存在有抑制粒细胞生成因子。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第13页（三）血小板异常 2550%并发轻度血小板，2050%有重度BPC。SLE并发血小板降低发病机制复杂，包括到药品原因，病毒感染，脾脏潴留和本身免疫等原因。主要原因是因为血小板抗体所致风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第14页 经过骨髓病理和涂片检验提醒SLE巨核细胞成熟障碍，可能发生在巨核细胞前体细胞以前，甚至在造血干细胞阶段。据Masataka.K等Arthitis Rheum.46:21482159报道SLE和并血小板降低病人血清中可检测出抗血小板生成素受体抗体，这种抗体阻断血小板生成素（TPO）对造血干细胞向巨核细胞诱导分化作用，从而在巨核细胞前体细胞水平上抑制了SLE病人巨核细胞生成。另外Hiroko SBlood.,95:21872188等在SLE和并血小板降低病人血清中检测到抗血小板生成素抗体，该抗体中和TPO，降低TPO水平，从而使巨核细胞生成显著降低。血小板粘附、聚集功效异常 风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第15页（四）全血细胞降低 全血细胞降低约7%。有些病例因全血细胞降低、伴高热，甚至骨髓中见到成熟组织细胞有吞噬现象，而易误诊为“恶组”。1998年，Ikahara S.等提出本身免疫病是一“干细胞病”。国内中山医大一院汇报16例处于活动期SLE造血干/祖细胞粒系（GMCFu），红系（ECFu）或巨核系（MKCFu）均显著低于对照组。说明SLE造血干/祖细胞增生、分化功效有障碍，有造血干/祖细胞本身有缺点，支持SLE有造血干细胞异常论点，临床上经过造血干细胞移植也取得了近期很好疗效。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第16页 继发性免疫相关性全血细胞降低症（IRP）近年发觉，一些所谓“再生障碍性贫血（AA）”经历数十年治疗无效，经骨髓Coombs试验，测得骨髓单个核细胞上结合有本身抗体，给予肾上腺皮质激素和/或大剂量丙种球蛋白，造血功效快速恢复。这提醒B淋巴细胞功效异常亢进时，有可能产生抗成熟红细胞本身抗体，可引发本身免疫性溶血性贫血，如产生抗血小板本身抗体，可引发本身免疫性血小板降低性紫癜，如产生这两种血细胞抗体可引发Evans综合征。这类病属“本身免疫性疾病（B淋巴细胞功效异常亢进）”，称之为“免疫相关性全血细胞降低症（immunorelated pancytopenia,IRP）。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第17页 近年来我科发觉3例SLE以全血细胞降低为首发症状，在院外误诊为“AA”,经骨髓像及骨髓活检和相关抗体检验诊疗为SLE引发继发性IRP。2例经高剂量甲强龙和静丙治疗后CR，1例经APBSCT后CR。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第18页IRP诊疗依据：两种或全血细胞降低，Ret和中性粒细胞百分比不低。骨髓中红系细胞百分比正常或偏高，易见红细胞造血岛。排除各种原发、继发血液系统疾病。骨髓单个核细胞（BMMNC）Coombs试验阳性。CD5+B淋巴细胞显著增高。bcl-2高表示。用泼尼松、大剂量静丙治疗有显著疗效。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第19页（五）骨髓异常 常有骨髓增生低下少见有合并骨髓纤维化 因为中性粒和巨噬细胞释放胶原酶水平，使胶原代谢异常，成纤维细胞殖，胶原合成，与骨纤发生相关。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第20页二、RA血液学改变 风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第21页（一）贫血 贫血是RA最常见关节外表现之一。其造血功效基本正常，骨髓大多数增生活跃或显著活跃，红、粒系以晚期细胞为主，可见核浆发育不平恒，幼巨核多见，三系细胞胞浆有大小不等空泡。我院104例RA并发贫血40例（38%），多为中、轻度贫血；白细胞降低9例（8.6%）,血小板降低2例（1.9%）。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第22页1、发病率：以贫血为多见，普通发病率为1570%，其次为不一样程度出血 2030%。年血研所总结30例RA伴发贫血17例（56.7%）血小板降低7例（23.3%），白细胞降低2例（6.7%）风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第23页2、发病机制：RA贫血归属为慢性病贫血（ACD），其发病机制有以下几方面：风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第24页 （1）铁代谢异常 骨髓铁在单核巨噬细胞系统（MMS）过分阻留，骨髓对贫血代偿不足。用放射性核素59Fe标识RBC.注入慢性炎症动物核型，证实59Fe在含MMS组织器官内滞留。一样注入RA患者体内，也得到一样结果。铁在MMS过分阻留，铁再利用障碍。另外RA患者IL1分泌，刺激中性粒细胞释放乳铁蛋白，并和转铁蛋白竞争性与铁相结合。ACD可能同时伴IDA，可能与消化道慢性失血及铁吸收降低相关。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第25页 （2）细胞因子作用 大量研究结果表明，细胞因子是引发ACD关键，细胞因子经过下述步骤起作用，从而造成贫血。肿瘤坏死因子（TNF）对红系爆式集落形成单位（BfuE）直接抑制作用，对红系集落形成单位（CFuE）间接抑制作用。IL12在淋巴细胞产生干扰素（IFN）介导下，IL1能抑制骨髓BfuE和CFuE，转化生长因子（TGF）可抑制BfuE。IL1、TNF和TGF均可抑制肿瘤细胞系产生红细胞生长素（EPO）。最近研究证实IFN能下调造血细 胞干细胞因子受体和EPO受体表示，并能经过Fas及其配体造成红系祖细胞凋亡。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第26页 （3）骨髓对贫血代偿不足 RA骨髓对贫血代偿能力差，这不但与上述细胞因子对造血直接和间接抑制相关，而且与细胞因子对EPO产生抑制及下调EPO受体表示相关。（4）红细胞寿命缩短：有些人观察到输入正常人体内RA患者RBC寿命正常，而正常人RBC输入RA患者体内后寿命缩短，提醒RBC以外原因造成红细胞寿命缩短，但其机制尚不清。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第27页 （5）长久应用强松和/或非甾体抗炎药及免疫抑制剂等可造成营养代谢紊乱，造成T4 转化为T3，引发甲减而发生贫血。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第28页（二）出血 1、RA出血机制较复杂，长久应用强松和/或非甾体抗炎药是引发消化道出血主要原因之一，多伴有IDA表现。2、部分病人血清中出现抗血小板抗体（pAb）同时伴有补体（PAC3）和CiC增加，激活淋巴因子诱导吞噬细胞，吞噬破坏血小板，使血小板数量降低。3、Green汇报RA患者存在有狼疮抗体物质，Ballard报道血清中存在因子抑制物。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第29页（三）白细胞降低 RA在Felty综合证时，出现中性粒细胞显著降低，发病机制不明。可能与外周血内出现抗粒细胞抗体相关。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第30页三、其它风湿病血液学改变风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第31页（一）结节性多动脉炎（PAN）发生贫血多为继发于肾功衰竭或胃肠道出血。可见白细胞增多及嗜酸粒细胞增多。（二）系统性硬化症（SD）我科收治2例SD皆并发贫血（100%）。资料报道有11.1%患者发生贫血。其发病机制多与铁代谢障碍相关，少数因肠道毛细血管扩张引发出血或因小肠硬化性病变影响吸收而致IDA。也可因VitB12吸收减退。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第32页（三）PM/DM 有15%患者有贫血，多为继发其它病变。（四）强直性脊柱炎（AS）我院175例AS,并发贫血为46例（26%），多为轻中度贫血，血小板降低2例（1.1%）。（五）干燥综合征（SS）我院8例SS,并发贫血4例（50%），白细胞降低2例（25%）。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第33页第二部分：治疗进展第二部分：治疗进展 风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第34页 对风湿病相关血液学异常治疗应治疗原发病为根本，同时针对出现血液学不一样改变给予适当治疗。一、原发病治疗 正确合理使用糖皮质激素和非甾体类抗炎药品 对有胃肠道出血现象及血清铁蛋白60g/L，应适当补充铁剂 合理应用抗生素防治感染 风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第35页二、贫血治疗 1、铁剂治疗 当风湿病确定有缺铁证据应急时补充铁剂，如速力蜚、力蜚能等，但剂量要比原发性缺铁性贫血小。2、rhEPO 对慢性疾病性贫血疗效较为必定应用范围宽，剂量应个体化。普通用10000iH，3/W46W。（100-150/Kg/W）3、细胞因子 可用mGM-CSF 150300g/d714d 皮下注射风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第36页4、ALGCSA ALG：0.75mg/Kg/d8d 或12 mg/Kg/d5d 15 mg/Kg/d5d CSA：2.55.0mg/Kg/d12w 510mg/Kg/d6w风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第37页 5、HSCT 近年来，伴随HSCT适应症扩大，也可用于治疗严重本身免疫性疾病，国内外已经有应用HSCT治疗SLE和RA患者取得很好疗效报导。我国在年底据不完全统计用HSCT治疗SLE已达71例（其中有2例为同基因移植）。我院为SLE行PBSCT已18例，其中有3例和并顽固性血小板降低，当前已CR。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第38页三、血液危象治疗风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第39页（一）急性溶血性贫血1、甲基强松龙冲击加输血，以后用iv-CIX治疗普通给药方法：1000mg/d35d，静点，配合输血，以后用iv-CTX 200mgQod静点。（现多采取中剂量甲强龙）下台阶给药法：30mg/Kg/d3d 20 mg/Kg/d3d 10 mg/Kg/d3d 5 mg/Kg/d3d 3 mg/Kg/d3d 1 mg/Kg/d3d po维持治疗（British J of Halmatology 1998.103：10611063）风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第40页副作用：类库兴综合征现象上消化道出血感染骨质疏松心动过速高血糖精神抑制女性闭经高血压因为可出现上述副作用，应加强防治。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第41页2、静点免疫球蛋白（ivIg）作用机理：封闭单核-巨噬细胞系统Fc段受体，阻止其对血小板、红细胞吞噬作用 经过调整免疫，降低本身抗体合成 调整T、B淋巴细胞功效及淋巴细胞亚群百分比 剂量使用方法：0.4g/Kg/d5d，输前30 iv地塞米松2mg预防副反应。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第42页3、血浆置换配合免疫抑制剂 血浆置换对免疫风湿病引发血液危象，即溶血危象，血小板降低性紫癜等有快速疗效。我科自1991年6月年9月，共PE 421例，1591人次，治疗风湿病血液危象：溶血性贫血20例，血小板降低性紫癜16例，取得了很好疗效。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第43页作用机理：去除抗体去除抗原去除CiC去除网状内皮系统阻滞作用调整免疫功效风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第44页使用方法：在PE前2周停用免疫抑制剂，前3天停用激素。PE以30-60ml/kg3d,在第3次PE后6小时给CTX,按12mg/kg/d3d,再给糖皮质激素，最终给静丙30g2d,以后用CTX或pred维持。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第45页（二）血小板降低性紫癜1、甲强龙冲击+输血小板2、iv-Ig3、PE+免疫抑制剂4、VCR 2mg ivgH 1/w4风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第46页 5、You YN,Tefferi A and Nagorneg DMAnn Surg.Aug;240(2):286-92报道对25例SLE并发血小板降低患者行脾切除术，早期PR或CR为88%。以后中位数随访6.6年，16例（64%）病人维持CR或PR,没有复发。8例（32%）病人需要辅加药品治疗，而另外8例（32%）不需要辅加药品。剩下9例（36%）病人复发，但5/9例（20%）病人随之救助深入治疗直至PR。脾切除与药品治疗联合治疗总PR或CR是84%。所以SLE并发血小板降低患者采取脾切除是安全和有效。其适应症是对难治性血小板降低（64%），对药品治疗有依赖性（20%）或不能耐受者（16%）。风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第47页6、部分脾动脉灌注/栓塞7、HSCT风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第48页（三）粒细胞降低症CTX+pzed+粒细胞输入rhG CSFIVIg（使用方法用量同前）风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第49页风湿免疫病的血液学变化和治疗进展第50页