17肾上腺皮质激素类药物总结.pptx

肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物概述概述 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素(Adrenocortical hormones)是肾上腺皮质所分泌激素的总是肾上腺皮质所分泌激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物。醇）化合物。球状带球状带束状带束状带网状带网状带球状带球状带15%束状带束状带78%网状带网状带7%盐盐皮皮质质激激素素：醛醛固固酮酮；影影响响水盐代谢，受水盐代谢，受RAASRAAS调节调节糖糖皮皮质质激激素素：可可的的松松；影影响响糖糖、蛋蛋白白、脂脂肪肪及及其其他他代代谢谢；受受ACTH调节调节性激素性激素肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素内内外外肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)(-)(-)肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律肾上腺皮质激素的发展历史肾上腺皮质激素的发展历史u1855年开始研究肾上腺皮质激素的生理作用u1927年Rogoff和Stewart用肾上腺匀浆提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射并使之存活u1935年第一个糖皮质激素类药物（可的松）上市u1946年美国默克公司实验室首次人工合成可的松u1948年糖皮质激素被用于治疗一例类风湿性关节炎患者并取得显著疗效u1950年Hench和Kendall因发现糖皮质激素在风湿性疾病中的治疗作用获得诺贝尔医学奖u1958年合成长效类糖皮质激素（地塞米松）构构效效关关系系糖糖皮皮质质激激素素的的基基本本结结构构为为类类固固醇醇(甾甾体体，steroids),),由由三三个个六六元元环环与与一一个个五五元环组成，分别称为元环组成，分别称为A A、B B、C C、D D环。环。必需基团：必需基团：C3C3酮基、酮基、C4C45 5双键、双键、C20C20羰基羰基第一节第一节 糖皮质激素糖皮质激素 (Glucocorticoid，GC)A AB BC COOH 20 c c o 21 CH2OHR345171118D糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松可的松(Cortisone)、氢化可的松氢化可的松(Hydrocortisone)C11C11有氧或羟基，有氧或羟基，C17C17有羟基有羟基 C1C12 2双双键键：糖糖代代谢谢影影响响及及抗抗炎炎作作用用增增加加，水水盐盐代代谢影响减弱，作用时间延长。谢影响减弱，作用时间延长。泼尼松泼尼松 Prednisone；泼尼松龙泼尼松龙 Prednisolone C9C9引引入入氟氟，C16C16甲甲基基或或羟羟基基，使使糖糖代代谢谢影影响响及及抗抗炎炎作用更强，水盐代谢影响更弱，作用时间更长。作用更强，水盐代谢影响更弱，作用时间更长。地塞米松地塞米松 Dexamathasone体内过程体内过程吸吸收收：口口服服、注注射射均均易易吸吸收收；局局部部大大量量用用药药可可致全身作用。致全身作用。分分布布：90%90%与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合（80%80%与与皮皮质质激激素素转转运运球球蛋蛋白白Corticosteroid binding globulin，CBG结结合合），10%10%为为游游离离型型。肝肝、肾肾疾疾病病时时，游游离离型型GCGC增加。增加。代代谢谢：肝肝脏脏内内还还原原代代谢谢（如如A A环环C4-5C4-5双双键键）；肝肝功功能能不不全全时时该该代代谢谢作作用用减减慢慢。合合用用苯苯巴巴比比妥妥、苯妥英钠时其代谢加速。苯妥英钠时其代谢加速。问题：肝功能不全时应使用何种激素？问题：肝功能不全时应使用何种激素？可的松可的松泼尼松泼尼松肝脏生物转化肝脏生物转化 氢化可的松氢化可的松 泼尼松龙泼尼松龙生物效应生物效应肝脏肝脏排排泄泄：90%90%以以上上在在4848小小时时内内出出现现于于尿尿中中，尿尿中中其其代代谢谢产产物物17-17-羟羟皮皮质质素素、17-17-酮酮皮皮质素可反映垂体质素可反映垂体-肾上腺功能。肾上腺功能。根据作用时间长短根据作用时间长短GCGC可分为：可分为：短效短效12h36h36h：地塞米松，倍他米松地塞米松，倍他米松生生理理剂剂量量：影影响响正正常常物物质质代代谢谢，维维持持机机 体自身稳定。体自身稳定。超超生生理理剂剂量量：除除影影响响正正常常物物质质代代谢谢外外，尚尚有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。有抗炎、免疫抑制、抗休克等药理作用。糖皮质激素的作用糖皮质激素的作用1.1.糖代谢糖代谢：血糖：血糖、肝糖原、肝糖原、肌糖原、肌糖原 促进糖异生促进糖异生 使葡萄糖分解减慢使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病加重、诱发糖尿病2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢：促进分解，抑制合成：促进分解，抑制合成皮皮肤肤菲菲薄薄、肌肌肉肉萎萎缩缩、骨骨质质疏疏松松、生生长长缓缓慢慢、淋淋巴巴组织萎缩、伤口愈合慢组织萎缩、伤口愈合慢3.3.脂肪代谢脂肪代谢：促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成 脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶脂肪重新分布（四肢皮下脂肪酶）向心性肥胖向心性肥胖生理效应生理效应脂脂肪肪重重新新分分布布，形形成成向向心性肥胖心性肥胖4.4.水盐代谢水盐代谢：弱：弱 保钠排钾保钠排钾 高血压、水肿高血压、水肿 排钙增加、肠钙吸收减少排钙增加、肠钙吸收减少 骨质疏松骨质疏松5.5.循环系统循环系统：增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性（允许作用）许作用）提高血管张力、维持血压提高血管张力、维持血压生理效应生理效应1.1.抗炎作用：强大抗炎作用：强大 特点：特点：1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应 2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用 3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性 注注意意：降降低低机机体体的的防防御御功功能能，可可致致感感染染扩扩散散、阻碍创口愈合。阻碍创口愈合。【药理作用药理作用】抗炎机制抗炎机制 抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生抑制炎症介质及调节多种细胞因子的产生与释放。与释放。（1 1）抑制炎症介质的产生与释放。）抑制炎症介质的产生与释放。诱诱导导脂脂皮皮素素1 1（lipocortin lipocortin 1 1）合合成成，从从而而抑抑制制PLAPLA2 2，抑抑制制AAAA代代谢谢及及LTLT、PGPG生生成成（与与NSAIDNSAID的作用靶点不同）的作用靶点不同）增增强强ACEACE活活性性促促进进缓缓激激肽肽降降解解血血管管扩扩张张与疼痛与疼痛抗炎抗炎（2 2）对细胞因子的作用）对细胞因子的作用：抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFTNF、IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8 抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达 影响效应的发挥影响效应的发挥（3 3）抑制）抑制NOSNOS的活性的活性：NONO能增加炎性部位的能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等渗出、水肿形成及组织损伤等 粘附分子及趋化因子的表达粘附分子及趋化因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附白细胞与血管内皮细胞的粘附 白细胞向炎症部位的游走与渗出白细胞向炎症部位的游走与渗出2.2.免疫抑制和抗过敏作用免疫抑制和抗过敏作用巨巨噬噬细细胞胞的的吞吞噬噬和和处处理理，淋淋巴巴细细胞胞的的识识别别、淋淋巴巴母细胞的增殖母细胞的增殖；加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体加速敏感动物淋巴细胞破坏和解体血中淋巴细胞血中淋巴细胞促使人体淋巴细胞移行至组织促使人体淋巴细胞移行至组织血中淋巴细胞血中淋巴细胞；治治疗疗量量抑抑制制细细胞胞免免疫疫，从从而而抑抑制制迟迟发发型型过过敏敏反反应应和和异异体体器器官官移移植植的的排排斥斥反反应应，也也减减轻轻一一些些自自身身免免疫疫性性疾疾病病的的症状；症状；大剂量亦可干扰体液免疫，使得抗体生成减少；大剂量亦可干扰体液免疫，使得抗体生成减少；消除免疫反应导致的炎症反应。消除免疫反应导致的炎症反应。3.3.抗毒作用抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力：提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放稳定溶酶体膜而减少内源性致热原的释放 抑制下丘脑体温调节中枢的反应性抑制下丘脑体温调节中枢的反应性4.4.抗抗休休克克：抗抗炎炎、免免疫疫抑抑制制、抗抗毒毒作作用用的的综综合合结结果，也与以下因素有关：果，也与以下因素有关：加强心肌收缩力，心输出量加强心肌收缩力，心输出量；扩扩张张痉痉挛挛血血管管，降降低低血血管管对对某某些些缩缩血血管管物物质质的敏感性，改善微循环；的敏感性，改善微循环；稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜，减减少少心心肌肌抑抑制制因因子子(myocar-dial depressant factor,MDF)的形成。的形成。5.5.血液、造血系统血液、造血系统：刺激骨髓造血机能：刺激骨髓造血机能 *升高升高：红细胞、血红蛋白、血小板、：红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原中性粒细胞（功能低下）、纤维蛋白原 *降低降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞6.6.中枢神经系统中枢神经系统：兴奋性：兴奋性，可诱发精神失常，可诱发精神失常 *精神病、癫痫患者慎用精神病、癫痫患者慎用7.7.其他作用其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化食欲，促进消化 *大剂量诱发或加重溃疡大剂量诱发或加重溃疡糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制基因效应基因效应 GC+GC+胞胞浆浆内内GR GR 类类固固醇醇-受受体体复复合合物物 细细胞胞核核 复复合合物物+糖糖皮皮质质激激素素反反应应元元件件(GRE)(GRE)或或负负性性GREGRE（nGREnGRE）基基因因转转录录 mRNAmRNA及相关蛋白表达增加或减少及相关蛋白表达增加或减少【临床应用临床应用】1.1.替替代代疗疗法法 适适用用于于治治疗疗肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全症症（肾肾上上腺腺危危象象和和AddisonAddison氏氏病病）、脑脑垂垂体体前前叶叶功功能能减减退退症及肾上腺次全切除术后。症及肾上腺次全切除术后。2.2.严严重重感感染染 原原则则上上用用于于严严重重感感染染并并伴伴有有败败血血症症者者，目目的的为为消消除除对对机机体体有有害害的的炎炎症症和和过过敏敏反反应应，缓缓解解症症状状，防防止止心心、脑脑等等重重要要器器官官的的损损害害，利利于于病病人人度度过过危危险险期期。可可防防止止某某些些炎炎症症的的后后遗遗症症，避避免免粘粘连连而而影影响响功功能能。必须指出：必须指出：*GCGC无无抗抗菌菌作作用用，可可降降低低机机体体的的防防御御功功能能，必必须须伍伍用用足足量的抗生素；量的抗生素；*病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。病毒感染一般不用，无抗病毒作用且易使感染扩散。3.3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.A.自身免疫性疾病自身免疫性疾病多发性皮肌炎多发性皮肌炎 首选首选不单用，采用综合疗法，从小剂量开始不单用，采用综合疗法，从小剂量开始B.B.过敏性疾病过敏性疾病主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCGC作为作为辅助治疗辅助治疗C.C.器官移植排斥反应器官移植排斥反应与与环孢素环孢素等免疫抑制剂合用等免疫抑制剂合用【临床应用临床应用】4.4.抗休克治疗抗休克治疗u感染中毒性休克感染中毒性休克 首选首选 在有效的抗菌药物治在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量GCGCu过敏性休克过敏性休克 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用u低血容量性休克低血容量性休克 补液补电解质，合用超大补液补电解质，合用超大剂量剂量GCGC【临床应用临床应用】5.5.血液病血液病 急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血、急性淋巴细胞白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症等粒细胞减少症、血小板减少症等6.6.局部应用局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等炎等 宜用宜用氢化可的松氢化可的松、泼尼松龙泼尼松龙或或氟轻松氟轻松【临床应用临床应用】1.1.大剂量突击疗法大剂量突击疗法 u用于严重中毒性感染及各种休克用于严重中毒性感染及各种休克u氢化可的松静滴，首剂氢化可的松静滴，首剂200-300mg200-300mg，疗程，疗程3-5d3-5d2.2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 u结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘u泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗泼尼松口服，显效后逐渐减至最小维持量，疗程程6 61212个月个月【用法与疗程用法与疗程】3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 垂垂体体前前叶叶功功能能减减退退，肾肾上上腺腺皮皮质质次次全全切切除除术术后后及及原原发发性性、继继发发性性肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能不不全全。一般维持量，一般维持量，氢化可的松氢化可的松10-20mg/d10-20mg/d。4.4.隔隔日日疗疗法法：根根据据肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素分分泌泌的的昼昼夜夜节节律律性性，将将一一日日或或两两日日的的总总药药量量在在隔隔日日清清晨晨一一次给予。次给予。5.5.局局部部应应用用：用用于于皮皮肤肤病病或或眼眼病病，可可用用氢氢化化可可的松及泼尼松龙等。的松及泼尼松龙等。【用法与疗程用法与疗程】【不良反应不良反应】1.1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应（1 1）医源性肾上腺皮质功能亢进症）医源性肾上腺皮质功能亢进症 水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱水、盐、糖、蛋白、脂代谢紊乱（2 2）诱发或加重溃疡）诱发或加重溃疡 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用保护作用（3 3）诱发或加重感染）诱发或加重感染 抗炎、免疫抑制作用抗炎、免疫抑制作用（4 4）心血管系统并发症）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化水钠潴留，高血脂，高血压和动脉粥样硬化（5 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等制生长发育等 促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄促进蛋白质分解，抑制合成，增加钙磷排泄（6 6）精神失常）精神失常【不良反应不良反应】2.2.停药反应停药反应（1 1）医源性肾上腺皮质功能不全症）医源性肾上腺皮质功能不全症 机机制制：长长期期大大剂剂量量使使用用糖糖皮皮质质激激素素反反馈馈性性抑抑制制下下丘丘脑脑-垂垂体体-肾肾上上腺腺皮皮质质轴轴致致肾肾上上腺皮质萎缩。腺皮质萎缩。【不良反应不良反应】（2 2）反跳现象）反跳现象 对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复发或恶化停药停药减量过快减量过快轻度：轻度：皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬化动脉粥样硬化停药反应停药反应GCGC不良反应不良反应禁忌证禁忌证u病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重病毒感染（麻疹、水痘）、真菌感染、严重精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠精神病或癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠等。亢进症、严重高血压、糖尿病、妊娠等。u病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，若不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。GCGC药理作用与临床应用药理作用与临床应用物质代谢物质代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他升升高高血血糖糖蛋蛋白白分分解解脂脂肪肪分分解解保保钠钠排排钾钾严严重重感感染染或或炎炎症症局局部部应应用用自自身身免免疫疫性性疾疾病病过过敏敏性性疾疾病病各各种种休休克克血血液液病病替替代代疗疗法法稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞降降血血管管通通透透性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞抑抑制制磷磷脂脂酶酶A2干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞减减少少抗抗体体生生成成减减少少致致热热原原耐耐受受内内毒毒素素改改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙GCGC药理作用与不良反应药理作用与不良反应物质物质代谢代谢 抗炎抗炎 免疫抑制免疫抑制 抗毒抗毒 抗休克抗休克 其他其他诱诱发发或或加加重重感感染染精精神神失失常常骨骨质质疏疏松松诱诱发发或或加加重重溃溃疡疡肾肾上上腺腺皮皮质质功功能能亢亢进进心心血血管管系系统统并并发发症症停停药药反反应应干干扰扰巨巨噬噬细细胞胞抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞减减少少抗抗体体生生成成减减少少致致热热原原耐耐受受内内毒毒素素改改善善微微循循环环稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜造造血血改改变变中中枢枢兴兴奋奋骨骨质质脱脱钙钙升升高高血血糖糖蛋蛋白白分分解解脂脂肪肪分分解解保保钠钠排排钾钾稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜稳稳定定肥肥大大细细胞胞降降血血管管通通透透性性抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞抑抑制制磷磷脂脂酶酶A2盐皮质激素盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮醛固酮(Aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素血管紧张素系统系统(Renin-Angiotensin System)调节。调节。促皮质素促皮质素(Corticotropin，Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)3939个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，使个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，使GCGC分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能。分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能。应用应用：诊断脑垂体：诊断脑垂体-肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全皮质激素抑制药皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors)米托坦米托坦(Mitotane):):杀虫剂杀虫剂DDTDDT类化合物类化合物作用作用：抑制皮质激素合成（束状带、网状带）：抑制皮质激素合成（束状带、网状带）GCGC和性激素分泌减少；对醛固酮无影响；和性激素分泌减少；对醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；干扰胆固醇转化；应用应用：肾上腺皮质癌的辅助治疗：肾上腺皮质癌的辅助治疗