2016CML中国指南解读.pptx

中国医学科学院血液学研究所王建祥中国慢性髓性白血病中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南诊断与治疗指南（20162016年版）年版）主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用二代TKI带来更多深层分子学反应（TFR研究门槛）06121824303642485460020406080100随机化的时间（月）累积 MR4.5,发生率%尼洛替尼 300 mg BID(n=282)尼洛替尼 400 mg BID(n=281)伊马替尼 400 mg QD(n=283)1030507090667278 11%;P .0001a7%;P .0001a1%6%to 10%1年数据56%;P .0001a55%;P .0001a33%22%to 23%6年数据31%5 年数据54%;P .0001a52%;P .0001a 21%to 23%a P 只是描述性评估，没有进行多因素的评估比较。治疗方案Kaplan-Meier 评估达到首次 MR4.5的中位时间（月）尼洛替尼与伊马替尼比较的优势比(95%可信区间)P 值a尼洛替尼 300 mg BID45.52.0387(1.5807-2.6295).0001尼洛替尼 400 mg BID49.81.7770(1.3780-2.2915)4周伊马替尼，序贯2年尼洛替尼，尼洛替尼中位治疗时间53.0个月），维持MR4.51年停药48周注：TFR 无治疗缓解功能性治愈成为CML治疗长期目标之一改善生活质量及功能性治愈尽 快 达 到CCyR及更深 分 子 学反应主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用CML诊断标准典型的临床表现Ph+和/或bcr/abl+确定确定CML诊断诊断Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8CML的诊断分期分期慢性期（CP）外周血或骨髓中原始细胞0.10未达到诊断加速期或急变期的标准加速期（AP）（符合任何一项）外周血或骨髓中原始细胞占0.100.19外周血嗜碱粒细胞0.20与治疗不相关的持续血小板减少（PLT1 000109/L）治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）进行性脾脏增大或白细胞计数增高。急变期（BP）（符合任何一项）外周血或骨髓中原始细胞0.20；骨髓活检原始细胞集聚；髓外原始细胞浸润Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8CML三大预后评分系统：均以临床特征和血液学指标做为评分因素积分系统公式预后评估Sokal 积分Euro 积分EUTOS积分exp0.011 6（年龄-43.4）+0.034 5（脾脏大小-7.51）+0.188（PLT/700）2-0.563+0.088 7（原始细胞-2.1）0.666（当年龄50岁）+（0.042脾脏大小）+1.095 6（当PLT1 500 109/L）+（0.058 4原始细胞）+0.203 99（当嗜碱粒细胞3%）+（0.041 3嗜酸粒细胞）100脾脏大小4+嗜碱粒细胞7低危0.8中危0.81.2高危1.2低危780中危7811 480高危1 480低危87高危87注：PLT单位为109/L，年龄单位为岁，脾脏大小单位为肋下厘米数，原始细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞为外周血分类百分数。所有数据应当在任何慢性髓性白血病相关治疗开始前获得目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用尼洛替尼进入CML-CP患者一线治疗推荐CML慢性期患者首选TKI：伊马替尼400mg，每日1次 尼洛替尼300mg，每日2次Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8CML-CP患者初始诊疗流程图依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物成人CML慢性期症状体征：脾大情况血常规血生化HLA配型骨髓穿刺及活检骨髓评价原始细胞比例嗜碱粒细胞比例细胞遗传学分析分子遗传学分析Ph染色体阴性BCR-ABL融合基因阴性Ph染色体阳性BCR-ABL融合基因阴性排除CML诊断考虑治疗方案：1.TKI2.造血干细胞移植3.临床试验伊马替尼400mg 每日1次尼洛替尼300mg 每日2次 定期随访Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8治疗过程中需注意：应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI 治疗耐受性参照CML患者治疗反应评价标准进行治疗反应评估，结合患者耐受性随时调整治疗方案早期的分子学反应至关重要，特别是TKI 治疗3 个月的BCR-ABL 融合基因水平Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8治疗时间最佳反应警告治疗失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）3个月 -至少达PCyR10%-未达PCyR10%-未达CHR-无任何CyR 6个月-至少达CCyR10%-未达PCyR10%12个月0.1%0.1%且1%-未达CCyR1%任何时间-稳定达到MMR-CCA/Ph-（-7或7q-）-丧失CHR或CCyR或MMR-出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变-出现CCA/Ph+注：CHR：完全血液学反应；mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+36-65%）；PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+1-35%）；CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+0%）；MMR：主要分子学反应（BCR-ABL IS 0.1%）一线TKI治疗CML-CP治疗反应评价标准更新Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8治疗时间最佳反应次佳反应失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应3月-达CHR-至少达mCyR10%-达CHR-未达mCyR10%-无CyR6月-至少达PCyR10%-达mCyR但未达PCyR10%-未达mCyR 12月-达CCyR1%1%-未达CCyR 18月-达MMR-未达MMR-未达CCyR 任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变（对imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-发生突变（对imatinib高度不敏感）-CCA伊马替尼一线治疗CML-CP的治疗反应评价标准2013中国中国CML指南指南中华血液学杂志，2013年5月第34卷第5期，464-470重要更新：与国际指南一致取消“疗效欠佳”，改为“警告”3、6和12个月各级评价标准均提高，治疗失败部分加入分子学标准取消18个月评估时间点Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8最佳反应一线TKI用于CML-CP的治疗策略调整一线TKI治疗1.评价患者依从性2.评价药物相互作用3.BCR-ABL激酶突变分析继续原方案治疗警告失败1.更换其他TKI(IM-第二代TKI；尼洛替尼-达沙替尼)2.继续原方案3.临床试验4.一线IM可考虑提高剂量不耐受1.更换其他TKI2.HSCT评估3.临床试验注：HSCT：造血干细胞移植Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.81.更换其他TKI(IM-第二代TKI；尼洛替尼-达沙替尼)2.HSCT评估3.临床试验治疗时间最佳反应警告治疗失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）3个月-至少达mCyR（Ph+细胞65%）10%-未达mCyR（Ph+细胞66%95%）10%-无CHR-无任何CyR（Ph+细胞 95%）-新发突变6个月-至少达PCyR（Ph+细胞35%）10%-达mCyR但未达PCyR（Ph+细胞36%65%）-未达到mCyR（Ph+细胞 65%）-新发突变 10%12个月-达CCyR 35%）-新发突变 10%任何时间稳定或达到MMR-CCA/Ph（7或7q）0.1%-丧失CHR或CcyR或PCyR或MMR-新发耐药性突变-出现CCA/Ph+中华血液学杂志，2013年5月第34卷第5期，464-470首次提出：二线TKI 治疗CML-CP患者治疗反应评价标准CML-CP治疗反应的定义治疗反应定义血液学反应 完全血液学反应（CHR）细胞遗传学反应（CyR）完全CyR（CCyR）部分CyR（PCyR）次要CyR（mCyR）微小CyR（miniCyR）无CyR分子学反应主要分子学反应（MMR）分子学反应MR4分子学反应MR4.5分子学反应MR5分子学无法检测（UMRD）PLT450109/LWBC10109/L外周血中无髓性不成熟细胞，嗜碱粒细胞 95%BCR-ABL1 IS 0.1%（ABL1转录本10 000）BCR-ABL1 IS 0.01%（ABL1转录本10 000）BCR-ABL1 IS 0.0032%（ABL1转录本32 000）BCR-ABL1 IS 0.001%（ABL1转录本100 000）在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本注：IS：国际标准化Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8治疗反应的严密监测：对于获得最佳反应非常重要治疗反应检测频率监测方法血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶区突变分析每12周进行1次，直至确认达到CHR随后每3个月进行1次，除非有特殊要求初诊、TKI治疗3、6、12个月进行1次，获得CCyR后每1218个月监测1次未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率每3个月进行1次，直至获得稳定MMR后可36个月1次未达到最佳疗效的患者应当加强监测频率转录本水平明显升高并丧失MMR时应尽早复查进展期患者TKI治疗前未达最佳反应或病情进展时全血细胞计数（CBC）和外周血分类骨髓细胞遗传学分析荧光原位杂交定量聚合酶链反应检测BCR-ABL转录本水平（国际标准化）聚合酶链反应扩增BCR-ABL转录本后测序注：CHR：完全血液学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR主要分子学反应Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用进展期CML治疗CM进展期加速期*参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL 激酶区突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI 治疗*如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT*存在T315I 突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT*有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验急变期*TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT*有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用第二代TKI 的选择目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼以及达沙替尼尼洛替尼是唯一在国内批准一线使用的二代TKI 综合考虑患者病史、合并症、合并用药等，结合突变类型选择参照BCR-ABL激酶区突变类型：BCR-ABL 激酶区突变类型推荐二代TKI 选择T315I二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案F317L/V/I/C、V299L、T315A尼洛替尼Y253H、E255K/V、F359C/V/I达沙替尼Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8主要内容CML治疗目标CML的诊断分期及预后评估CML的治疗慢性期：治疗方案、反应评估标准和监测等 进展期治疗方案 如何选择第二代TKI干扰素和HSCT的应用无法使用TKI治疗的患者可以考虑干扰素在CML 的TKI治疗时代，以干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：TKI 耐药、不耐受且不适合allo-HSCT 的CML慢性期患者；各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.8allo-HSCT是CML-CP患者的三线治疗选择在TKI 治疗时代，allo-HSCT 作为二线TKI 治疗失败后三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。原则上对至少1 种第二代TKI不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。目标人群包括：Chin J Hematol,August 2016,Vol.37,No.81.对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行HSCT。2.治疗任何时候出现ABL 基因T315I 突变的患者，首选HSCT。3.对第二代TKI 治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者。4.更换第二代TKI 6 个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者，其12 个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑HSCT。5.加速期或急变期患者。中国医学科学院血液学研究所王建祥中国慢性髓性白血病中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南诊断与治疗指南（20162016年版）年版）