42章-四环素.pptx

第第39章章 四环素类四环素类(tetracyclines)氯霉素类氯霉素类(chloramphenicols)教学要求教学要求（一）熟悉四环素、土霉素、强力霉素及氯霉素的（一）熟悉四环素、土霉素、强力霉素及氯霉素的抗菌作用特点、临床应用；抗菌作用特点、临床应用；（二）了解四环素、土霉素、强力霉素及氯霉素的（二）了解四环素、土霉素、强力霉素及氯霉素的不良反应。不良反应。特点：特点：1 1、广谱抗生素广谱抗生素，对，对革兰阳性菌和阴性菌革兰阳性菌和阴性菌均有均有快速抑菌作用快速抑菌作用。2 2、对立克次体对立克次体、支原体支原体和和衣原体衣原体有较强的抑制作用。有较强的抑制作用。3 3、四环素对、四环素对某些螺旋体某些螺旋体和和原虫（阿米巴）原虫（阿米巴）尚有抑制作用。尚有抑制作用。四体四体第一节第一节四环素类四环素类由放线菌产生由放线菌产生化学结构有化学结构有菲烷菲烷的基本骨架的基本骨架在在酸性溶液酸性溶液中较稳定，中较稳定，在碱性溶液中易被破坏。在碱性溶液中易被破坏。天然四环素天然四环素：四环素、土霉素、金霉素、地美环素。四环素、土霉素、金霉素、地美环素。半合成四环素半合成四环素：多西环素、米诺环素和美他环素。多西环素、米诺环素和美他环素。药物的抗菌活性为：药物的抗菌活性为：米诺环素多西环素美他米诺环素多西环素美他环素四环素土霉素环素四环素土霉素。抗菌作用特点抗菌作用特点1.四环素和土霉素四环素和土霉素曾曾长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素长期作为临床抗感染治疗的主要抗生素现在现在四环素，四环素，不再作为本类药物的首选不再作为本类药物的首选。2.土霉素仍可用于土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病治疗肠阿米巴病，疗效优于其他四环素类，疗效优于其他四环素类但，对其他感染已很少应用但，对其他感染已很少应用3.金霉素已被淘汰，金霉素已被淘汰，仅外用治疗结膜炎和沙眼仅外用治疗结膜炎和沙眼作用机制作用机制:1.抑制蛋白质合成；抑制蛋白质合成；2.与与30S亚基结合，抑制亚基结合，抑制氨基酰氨基酰tRNA进入进入A位位。阻止肽链延长。阻止肽链延长。3.使细菌胞膜通透性改变，核苷酸外漏。使细菌胞膜通透性改变，核苷酸外漏。（从而抑制（从而抑制DNA复制，抑制蛋白质合成）复制，抑制蛋白质合成）移位酶移位酶四环素类四环素类耐药性耐药性渐进型渐进型，四环素、土霉素、金霉素之间完全交叉，四环素、土霉素、金霉素之间完全交叉耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素耐药，但是对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍可能仍敏感敏感。机制：机制：（1）促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，生成大量核糖体保护蛋白。）促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，生成大量核糖体保护蛋白。（2）染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素进入菌体内。）染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素进入菌体内。（大肠埃希菌大肠埃希菌）（3）细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。）细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。（4）细菌产生灭活酶，使药物失活。）细菌产生灭活酶，使药物失活。临床应用临床应用 1.四体感染（多为首选）四体感染（多为首选）1)立克次体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病：斑疹伤寒、恙虫病2)衣原体衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼眼3)支原体支原体：支原体肺炎、盆腔炎：支原体肺炎、盆腔炎4)螺旋体螺旋体：回归热：回归热2.细菌性感染细菌性感染:鼠疫，布鲁、霍乱、幽门螺鼠疫，布鲁、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡等。（四环素）杆菌引起的消化性溃疡等。（四环素）3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）体内过程体内过程1、食物食物显著减少药物吸收；显著减少药物吸收；2、碱性药、碱性药、H2受体阻断药或抗酸药受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度；降低药物的溶解度；3、酸性药如维生素酸性药如维生素C可促进四环素吸收；可促进四环素吸收；4、食物中的、食物中的铁、钙、镁、铝铁、钙、镁、铝等金属离子可与药物络合而等金属离子可与药物络合而影响吸收。与影响吸收。与铁剂或抗酸药铁剂或抗酸药并用时，应间隔并用时，应间隔2-3小时。小时。5、广泛分布于各个组织中，并能沉积于、广泛分布于各个组织中，并能沉积于骨、牙本质和骨、牙本质和未长出的牙釉质中。未长出的牙釉质中。四四环环素、土霉素素、土霉素1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反应（四个）、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应主要不良反应5、肌毒性的抢救措施、肌毒性的抢救措施6、过敏性休克的抢救措施、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选、兔热病、鼠疫首选8、一般、一般G-杆菌感染首选杆菌感染首选9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10、抗菌谱最广的氨基糖苷类、抗菌谱最广的氨基糖苷类 11、毒性最小的氨基糖苷类、毒性最小的氨基糖苷类 12、毒性最大的氨基糖苷类、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类、对淋球菌敏感的氨基糖苷类【抗菌谱抗菌谱】1.G+菌菌：肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、部：肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、部分葡萄球菌、破伤风和炭疽杆菌。（分葡萄球菌、破伤风和炭疽杆菌。（大部分耐药大部分耐药，不，不如青霉素和头孢菌素类）如青霉素和头孢菌素类）2.G-菌：脑膜炎球菌、痢疾、大肠、流感、巴氏、布氏菌：脑膜炎球菌、痢疾、大肠、流感、巴氏、布氏杆菌。（杆菌。（相对耐药相对耐药，不及氨基苷类和氯酶素），不及氨基苷类和氯酶素）3.其它：肺炎支原体、立克次体、衣原体、螺旋体、放其它：肺炎支原体、立克次体、衣原体、螺旋体、放线菌，对阿米巴原虫有间接作用线菌，对阿米巴原虫有间接作用（对（对绿脓杆菌绿脓杆菌、病毒、真菌、结核无效）。、病毒、真菌、结核无效）。G+菌菌G-菌菌【临床应用临床应用】1、立克次体感染立克次体感染2、支原体感染支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染）系统感染）四环素类或四环素类或大环内酯类大环内酯类。3、衣原体感染衣原体感染（鹦鹉热鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以及以及某些螺旋体感染某些螺旋体感染（回归热等），四环素类或（回归热等），四环素类或青霉素类。青霉素类。4、用于用于各种细菌感染的各种细菌感染的次选药物次选药物。【不良反应不良反应】1、胃肠道刺激、胃肠道刺激（恶心、呕吐、腹部不适等）恶心、呕吐、腹部不适等）；im引起剧痛，引起剧痛，禁用禁用；iv.gtt易引起静脉炎易引起静脉炎 饭后服减轻饭后服减轻（但减少吸收）（但减少吸收）2、二重感染二重感染（菌群交替症）（菌群交替症）真菌病：白色念珠菌引起真菌病：白色念珠菌引起鹅口疮、肠炎（抗真菌药治疗）鹅口疮、肠炎（抗真菌药治疗）假膜性肠炎假膜性肠炎：脱水、肠壁坏死、休克、可致死脱水、肠壁坏死、休克、可致死【不良反应不良反应】3、影响骨、牙生长：影响骨、牙生长：与新生骨、牙中钙结与新生骨、牙中钙结合，引起牙齿合，引起牙齿色素沉色素沉着着（永久性，棕黄色），牙釉质发育不全；（永久性，棕黄色），牙釉质发育不全；抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。（孕妇、（孕妇、8岁以下儿童禁用）。岁以下儿童禁用）。4、长期大剂量应用，、长期大剂量应用，肝、肾毒性肝、肾毒性。偶见过敏反应等。偶见过敏反应等多西环素多西环素1、不易受食物影响。、不易受食物影响。2、很少引起二重感染。、很少引起二重感染。3、肾衰时也可使用。肾衰时也可使用。4、抗菌谱与四素环相同，抗菌活性比四环素强、抗菌谱与四素环相同，抗菌活性比四环素强2-10倍。倍。5、抗菌作用具有、抗菌作用具有强效、速效、长效强效、速效、长效的特点。的特点。6、对、对土霉素或四环素耐药的金葡菌土霉素或四环素耐药的金葡菌对本药仍敏感，但对本药仍敏感，但与其他同类药物有交叉耐药。与其他同类药物有交叉耐药。7、四环素类药物中的首选药。、四环素类药物中的首选药。8、常见不良反应有胃肠刺激症状，应饭后服用。、常见不良反应有胃肠刺激症状，应饭后服用。米诺环素米诺环素1、体内过程与多西环素相似，经肝脏代谢，肾毒性小。、体内过程与多西环素相似，经肝脏代谢，肾毒性小。2、抗菌活性最强。抗菌活性最强。3、抗菌谱与四环素相似。、抗菌谱与四环素相似。4、不良反应同其他四环素类，另可引起前庭功能障碍。、不良反应同其他四环素类，另可引起前庭功能障碍。5、由于有其他、由于有其他更有效更有效更安全更安全的同类药物，的同类药物，因此不推荐因此不推荐为首选药为首选药第二节第二节氯霉素氯霉素由链丝菌产生由链丝菌产生目前使用多为人工合成目前使用多为人工合成氯霉素左旋体氯霉素左旋体诱发骨髓抑制，临床应用受到极大限制诱发骨髓抑制，临床应用受到极大限制抗菌特点抗菌特点1、G-菌菌G+菌，菌，对大部分细菌对大部分细菌为为抑菌药抑菌药。2、对、对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌为为杀菌药杀菌药。3、对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素、对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。类。4、氯霉素、氯霉素对立克次体、衣原体和支原体对立克次体、衣原体和支原体有抑制作用。有抑制作用。5、对结核分支杆菌、真菌和原虫无效。对结核分支杆菌、真菌和原虫无效。作用机制及耐药性作用机制及耐药性氯霉素与细菌核糖体氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生位上氨基酰发生反应，从而反应，从而阻止肽链延伸阻止肽链延伸，使，使蛋白合成受阻。蛋白合成受阻。移位酶移位酶氯霉素类氯霉素类1.产生氯霉素产生氯霉素乙酰转移酶乙酰转移酶氯霉素氯霉素一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素一乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素2.改变外膜的通透性（改变外膜的通透性（G-流感杆菌或伤寒沙门菌）流感杆菌或伤寒沙门菌）耐药性：耐药性：体内过程体内过程口服：氯霉素和棕榈氯霉素口服：氯霉素和棕榈氯霉素胰酯酶水解成氯霉素，无苦味，适合儿童胰酯酶水解成氯霉素，无苦味，适合儿童分布较广，包括脑脊液分布较广，包括脑脊液肝脏代谢，肾脏排泄，肾脏中原型药肝脏代谢，肾脏排泄，肾脏中原型药10%，可抗菌，可抗菌注射：琥珀氯霉素注射：琥珀氯霉素生物利用度降低生物利用度降低4、其他、其他与其他药物联合应用治疗与其他药物联合应用治疗腹腔和盆腔感染。眼部腹腔和盆腔感染。眼部局部用药。局部用药。临床应用临床应用1、耐药菌诱发的严重感染耐药菌诱发的严重感染。如无法使用青霉素类药。如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染者。物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染者。2、伤寒。首选氟喹诺酮和三代头孢、伤寒。首选氟喹诺酮和三代头孢3、立克次体感染。斑疹伤寒、立克次体感染。斑疹伤寒、Q热和恙虫病热和恙虫病孕妇或对四环素类药物过敏者可用。孕妇或对四环素类药物过敏者可用。昆士兰(Queensland)其他药物能控制的感染，绝不使用氯霉素其他药物能控制的感染，绝不使用氯霉素1、血液系统毒性、血液系统毒性（1）可逆性白细胞减少：可逆性白细胞减少：常见常见，发生率和严重程，发生率和严重程度与剂量大或疗程长呈正相关。度与剂量大或疗程长呈正相关。（2）再生障碍性贫血再生障碍性贫血：发生率与剂量和疗程无关。：发生率与剂量和疗程无关。少见（少见（1/2-4万）死亡率高。万）死亡率高。不良反应不良反应2、灰婴综合征灰婴综合征：新生儿、早产儿剂量过大，出现循环衰竭、新生儿、早产儿剂量过大，出现循环衰竭、呼吸困难、呼吸困难、BP、皮肤苍白、发绀（葡萄糖醛、皮肤苍白、发绀（葡萄糖醛酸转移酶缺乏、肾排泄功能不完善、药酸转移酶缺乏、肾排泄功能不完善、药物浓度过高致）。一般发生在治疗的物浓度过高致）。一般发生在治疗的2-9天。天。死亡率高达死亡率高达40%，大龄儿童和成人也可发生。，大龄儿童和成人也可发生。不良反应不良反应3、其他、其他如胃肠反应、过敏反应等。如胃肠反应、过敏反应等。二重感染二重感染等。等。1、监测血象、监测血象2、药物相互作用：、药物相互作用：减少华发林、甲苯磺丁脲和氯磺丙脲减少华发林、甲苯磺丁脲和氯磺丙脲等药物的代谢，造成中毒。等药物的代谢，造成中毒。合用时应监测凝血酶原时间和血糖。合用时应监测凝血酶原时间和血糖。3、其他、其他肝肾功能减退、肝肾功能减退、葡糖葡糖-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶缺陷者、缺陷者、婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。用药时间不宜过长。婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用。用药时间不宜过长。注意事项：注意事项：甲砜霉素（甲砜霉素（thiamphenicolthiamphenicol）抗菌谱抗菌谱抗菌机制抗菌机制不良反应不良反应同氯霉素同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：临床应用：1.呼吸、尿路、胆道、肠道轻度感染呼吸、尿路、胆道、肠道轻度感染复习思考题复习思考题1.四环素类药物有哪些？其共同特四环素类药物有哪些？其共同特 性有哪些？性有哪些？2.试述氯霉素的抗菌谱、抗菌机制、不良试述氯霉素的抗菌谱、抗菌机制、不良反应及临床应用？反应及临床应用？