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第四章 血液循环系统用药 作用于心脏的药物、促凝血与抗凝血药物、抗贫血药物 第一节 作用于心脏的药物分类：正性肌力药物、强心苷类、受体激动药、磷酸二酯酶抑制药、抗心律失常药物治疗CHF药物的分类强心苷类、受体激动药、磷酸二酯酶抑制药扩血管药-血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素受体( AT1 )拮抗药、直接扩血管药、钙通道阻滞药正性肌力药物- 强心苷类、受体激动药、磷酸二酯酶抑制药利尿药-强心苷类兽医常用的强心苷类药物：洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷、喹巴因（Ouabin, 毒毛花G）强心苷分类：1、快作用类: 毒毛花苷K 、毛花丙苷、黄夹苷、羊角拗苷、铃兰毒苷等适用于急性心力衰竭。2、慢作用类: 洋地黄、洋地黄毒苷. 作用出现慢，持续时间长、蓄积性大、适用于慢性心功能不全。构效关系（1） 甾核上 C3 位的羟基必须联结糖，C14必须有羟基，C17 必须不饱和内酯环，否则无活性。（2）增加糖和羟基数则水溶性升高，脂溶性降低：地高辛和洋地黄毒苷C3位均联结3个洋地黄毒糖，地高辛C12位多一个羟基，毒毛花苷K的甾核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷地高辛毒毛花苷K）。（3） 甾核上羟基越多，作用越快，但时间缩短。如毒毛花苷K（4个），喹巴因（6个）均属于快作用类。（4） 强心苷加强心肌收缩力的作用取决于苷元，糖的部分没有根本影响。 洋地黄药理作用1.对心脏的作用（直接作用） 1）正性肌力作用特点：提高心肌收缩力，收缩期缩短，舒张期相对延长，有利于静脉回流，增加每搏输出量；心功能不全或扩张的心脏，强心苷的正性肌力作用使心脏体积缩小，导致心壁张力明显降低，降低衰竭心脏的心肌耗氧量；舒张期延长，回心血量增加，增加心输出量（充血性心力衰竭）。 2）负性心率作用（间接作用） 对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。原因：3)房室传导（负性传导）(1)治疗量 迷走神经，抑制房室结细胞Ca内流，慢反应细胞除极化速度减慢；(2)大剂量 直接抑制窦房结，自律性，心率减慢。4) 对心电图的影响（1）P-Q间期延长，房室传导变慢。（2）Q-T 间期缩短，心脏收缩更加敏捷。2.对肾脏的作用-利尿。心功能不全的患畜，肾血流量减少，肾小球滤过率减少，钠、水潴留。强心苷作用下，心输出增加，血循环改善，使肾血流量和肾小球滤过率增加，呈现较强的利尿作用，改善水肿现象。该作用为继发作用。正性肌力作用机制 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+ 含量增加-正性肌力作用的基本机制。 Ca2+增加的机理： Na+-K+-ATP酶是强心苷的受体，有和亚单位，强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合后，使 a亚单位构象改变，酶活性 转运Na、K+功能 细胞内Na+增加，K+减少，导致细胞外Na+与细胞内Ca+交换减少， 通过Na Ca2+ 交换的机制使细胞内Ca2+ 。结果：细胞：富钙 缺钾应用：充血性心力衰竭，心房纤维性颤动，室上心动过速不良反应（1）胃肠道反应：中毒的最早期表现。表现为恶心、呕吐、食欲下降，腹泻。（2）神经系统症状：倦怠、神志改变、精神异常、倦怠、嗜睡等。（3）心脏毒性：心律失常。包括早搏、心率失常、心室颤动等。中毒的治疗氯化钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶活性； 利多卡因： 室性心动过速和室颤；阿托品： 房室传导阻滞、窦性心动过缓。用药方法 全效量（即洋地黄化），维持量1.全效量的两种给予方法： 速给法：病情紧急,且两周未用过强心苷。 缓给法：病情较轻,且两周未用过强心苷。2.每日维持量法： 地高辛 0.25mg/日，67天（45个t1/2）达稳态血药浓度。 特点：毒性反应低，不适于急症。二、抗心律失常药1.心动过速 奎宁丁、普鲁卡因胺： 与细胞膜钠离子通道蛋白结合，抑制钠离子内流，心肌细胞兴奋性、传导速度、心肌收缩力 2.心动徐缓 肾上腺素 阿托品：小剂量：兴奋迷走神经，抑制心脏； 大剂量：阻断M受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用，心脏兴奋，心率 第二节、促凝血药与抗凝血药 一、常用促凝血药（Clotting Agents)分类：l 影响凝血因子的促凝药：维生素K、酚磺乙胺。l 抗纤维蛋白溶解的促凝药：6-氨基己酸、氨甲苯l 酸、氨甲环酸(凝血酸) 。l 作用于血管的促凝药：安特诺新。1、维生素K药理作用：VK是肝脏合成凝血因子（凝血酶原）、的必需物质缺乏VK可导致这些物质的合成障碍，引起出血倾向或者出血。应用：用于维生素K缺乏症和出血性疾患，如抗凝血性杀鼠药中毒。2、酚磺乙胺（止血敏）药理作用：能使血小板数量增加，增强血小板的聚集和黏附力，促进凝血活性物质释放，产生止血作用。此外能增强毛细血管抵抗力及降低通透性作用。作用迅速，静注1H作用最强应用：用于各种出血，如手术出血、消化道出血等3、氨甲苯酸与氨甲环酸（又名止血芳酸、凝血酸）。药理作用：都是纤维蛋白溶解抑制剂，能竞争性对抗纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，呈现止血作用，后者作用比前者强。应用：用于纤维蛋白溶酶活性增高的出血，如产科出血、内脏手术出血等。4、安特诺新（又名安络血）药理作用：是肾上腺素氧化衍生物，无拟肾上腺素作用，故不影响血压和心率。作用原理可能是减慢5-HT的分解，从而促进毛细血管收缩，降低毛细血管通透性，增强断裂毛细血管断端的回缩作用。应用：用于毛细血管损伤或通透性增高引起的出血，如鼻出血、血尿、产后出血、手术出血等。四、 常用抗凝血药(anticoagulants)定义：是通过干扰凝血过程中某一或某些凝血因子，以延缓血液凝固时间或防止血栓形成和扩大的药物。分类：l 影响凝血因子和凝血酶形成的药物: 如肝素、香豆素类。l 体外抗凝药: 枸橼酸钠。l 促进纤维蛋白溶解药: 对已形成的血栓有溶解作用，如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂。l 抗血小板聚集药: 如阿司匹林，用于预防血栓形成。（一）主要影响凝血酶和凝血因子形成的药物1、肝 素 抗凝机制:1. 可逆性地与存在于血浆中的抗凝血酶（AT）结合，AT是凝血酶和凝血因子的抑制剂。2.与血管内皮细胞壁结合，传递负电荷，抑制血小板的聚集和黏附，并增加纤溶酶原激活因子的水平。药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有抗凝作用，延长凝血时间。2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和极低密度脂蛋白胆固醇 (VLDL) 分解，提高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL) 。3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化。作用特点： 对于内源性和外源性凝血途径的凝血因子都有作用； 在体内或体外均有抗凝血作用； 对凝血过程每一步几乎都有抑制作用。应用1.防治血栓形成和栓塞；2.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治；3.各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血） 肝素主要用于抑制凝血酶、抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效；4.体外抗凝 血样的保存等。不良反应1.自发性出血严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发，偶有过敏。3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压。2、香豆素类 -华法林 、双香豆素 、醋硝香豆素 华法林作用间接抗凝作用，通过干扰VK1合成凝血因子、而发挥作用，且作用发生慢；在体外无抗凝血作用。应用 防治血栓栓塞性疾病不良反应 1.过量出血 2.皮肤坏死 3.致畸：影响胎儿骨骼发育。药物相互作用 1.增强其作用的药物： 1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使Vit.K生成减少； 2)阿斯匹林降低血小板聚集协同作用； 3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多；2. 减弱其作用的药物 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代谢。（二） 体外抗凝血药-枸橼酸钠药理作用：钙离子（ Ca2+ ）是参与凝血过程的每一个步骤的凝血因子，其缺乏不能凝血。枸橼酸钠能与血浆中的钙离子形成难解离的可溶性复合物，使血浆中钙离子浓度迅速降低而产生抗凝应用：于体外抗凝。（三）促纤维蛋白溶解药作用：纤溶酶原纤溶酶降解纤维蛋白和纤维蛋白原限制血栓增大和溶解血栓，故又称血栓溶解药。1、链激酶 药理作用：与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶迅速水解血栓中纤维蛋白血栓溶解。应用：治疗血栓栓塞性疾病。不良反应：出血，用氨甲苯酸对抗，也有药热、皮疹等过敏反应。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者。 2、尿激酶 可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶。 应用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。（四） 抗血小板聚集药-阿司匹林第三节 抗贫血药定义：能增进机体造血机能、补充造血必需物质、改善贫血状态的药物。贫血)：单位容积循环血液中红细胞数和血红蛋白长期低于正常值。贫血类型： 缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血 、溶血性贫血、再生障碍性贫血、出血性贫血幻1、铁制剂铁在肠管内以离子化的亚铁盐被吸收。吸收部位主要在十二指肠。促进吸收的因素：胃酸：使铁盐还原为亚铁盐。饲料中的还原性物质：Vc、半胱氨酸、果糖。影响吸收的因素：饲料中的磷酸盐、植酸盐：与铁结合成不溶性复合物。2、铁剂 作用：合成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白。应用：用于缺铁性贫血的治疗。不良反应：胃肠道刺激症状、便秘；进入循环的铁一是进入骨髓供造血需要，一是进入肝、脾等网状内皮细胞中以铁蛋白的形式贮存。体内处于动态平衡。使用注意事项 ：铁可与许多化学物质或药物发生反应，不宜与其他药物同时或混合内服给药。3、叶 酸 在体内转化为四氢叶酸，是一碳单位的传递体，参与多种生化反应。叶酸缺乏最明显影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少，出现巨幼红细胞性贫血。4、维生素B12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须，用于恶性贫血和巨幼红细胞贫血。也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病。对缺乏VB12所致的“恶性贫血”，叶酸只能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以VB12为主，叶酸为辅。5、促红细胞生成素（EPO） 来源：肾小球基底膜外侧肾小管周围的间质细胞。 作用：刺激骨髓红细胞样前体细胞增殖和分化；加速网织红细胞由骨髓向周围循环释放；提高红细胞膜的抗氧化功能。应用：中度贫血。