27病因探索.pptx

活的传染物迷信阶段朴素唯物主义生物学病因 病原微生物 单一病因说单一病因说 多病因说 单一病因 多病因病因概念的认识历程第一节第一节 病因的概念病因的概念引引起起疾疾病病发发生生的的原原因因，包包括括指指标标因因子子和和致致病病条件。条件。1.1.特异病因学说特异病因学说1.1.生物因素：致病病原微生物生物因素：致病病原微生物2.2.化学因素：声、光、热、损伤化学因素：声、光、热、损伤3.3.物理因素：农药、化学物品等物理因素：农药、化学物品等2.2.多病因学说多病因学说暴暴露露于于结结核核细细菌菌下下，不不一一定定都都发发病病，只只有有免免疫疫力力低低下下、居居住住拥挤和遗传等多因素作用下才发病拥挤和遗传等多因素作用下才发病3.从从流流行行病病学学的的角角度度看看，病病因因就就是是指指那那些些能能使人群发病概率升高的因素。使人群发病概率升高的因素。流流行行病病学学中中的的病病因因一一般般称称为为危危险险因因素素(risk factor)，后后者者的的含含义义就就是是使使疾疾病病发发生生的概率即危险升高的因素。的概率即危险升高的因素。流行病学对病因的认识在疾病防控上的重要意义伦敦宽街霍乱爆发死亡病例的地区分布（1854年）病因分类先天因素congenitalfactors后天因素acquiredfactors遗传基因、染色体、性别差异等免疫状况、年龄、发育、营养状况、心理行为特征等生物因素biologicalfactors物理因素physicalfactors化学因素chemicalfactors社会因素socialfactors三角模型l致病因子、宿主和环境是疾病发生的三要素，各占等边三角形一个角l三者处于相对平衡状态，人体保持健康；其中某要素发生变化，三者失去平衡，将导致疾病图9-2流行病学三角病因模型轮状模型l核心是宿主，其中的遗传物质有重要作用；外围的轮子表示环境，包括生物、理化和社会环境l强调环境与机体的密切关系l以遗传为主的疾病，遗传核可大些；与环境密切的疾病，外围的环境则大些图9-3轮状模型生物环境遗传核社会环境理化环境病因链和病因网模型l病因链病因链(chain of causation)：指一种疾病的发生常是指一种疾病的发生常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果多种致病因素先后或同时连续作用的结果l病因网病因网(web of causation)：指一种疾病的发生和流行，指一种疾病的发生和流行，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，可能是两条以上病因链并行作用，并彼此纵横交错，交织如网交织如网二、病因模型二、病因模型（二）疾病链（二）疾病链 社会经济因素社会经济因素 生物学因素生物学因素 环境因素环境因素 心理、行为因素心理、行为因素 卫生保健因素卫生保健因素医学生物因素医学生物因素 疾病疾病 （机制）（机制）远因对疾病诊断治疗意义重大对疾病预防意义重大近因病因链模型根据不同病因所在病因链上的位置分类近端病因（proximalcause）远端病因（distalcause）中间病因（intermediatecause）病 因图9-4 常见慢性病的病因链二、病因模型二、病因模型（三）病因网络模型（三）病因网络模型 1970 1970年，美国哈佛大学的流行病学教授年，美国哈佛大学的流行病学教授年，美国哈佛大学的流行病学教授年，美国哈佛大学的流行病学教授MacMahonMacMahon等提出了关于病因作用的网状模式，即疾等提出了关于病因作用的网状模式，即疾等提出了关于病因作用的网状模式，即疾等提出了关于病因作用的网状模式，即疾病的病因因素按时间顺序连接起来构成病因链，多个病的病因因素按时间顺序连接起来构成病因链，多个病的病因因素按时间顺序连接起来构成病因链，多个病的病因因素按时间顺序连接起来构成病因链，多个病因链交错联接构成了一张病因网，疾病的发生是由病因链交错联接构成了一张病因网，疾病的发生是由病因链交错联接构成了一张病因网，疾病的发生是由病因链交错联接构成了一张病因网，疾病的发生是由网状病因链中各因素共同作用所致。网状病因链中各因素共同作用所致。网状病因链中各因素共同作用所致。网状病因链中各因素共同作用所致。病因网状模式适应于慢性病错综复杂的过程，基病因网状模式适应于慢性病错综复杂的过程，基病因网状模式适应于慢性病错综复杂的过程，基病因网状模式适应于慢性病错综复杂的过程，基本涵盖了直接和间接病因。本涵盖了直接和间接病因。本涵盖了直接和间接病因。本涵盖了直接和间接病因。图9-5肝癌发病的病因链和病因网模型示意图大多数疾病由多因素所致大多数疾病由多因素所致相应的防控措施也应该是综合性的相应的防控措施也应该是综合性的针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节针对病因链和病因网中的某些关键和薄弱环节采取措施，就可能降低疾病发生率采取措施，就可能降低疾病发生率l多因素病因理论的实际意义三、病因的类型三、病因的类型n n（一）直接病因和间接病因间接病因直接病因n n（二）充分病因和必要病因l充分病因充分病因(sufficient cause)：最低限度导致最低限度导致疾病发生的一系列条件、因素和事件。疾病发生的一系列条件、因素和事件。l必要病因必要病因(necessary cause)：某种疾病的发某种疾病的发生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，生必须具有的某种因素，这种因素缺乏，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，疾病就不可能发生。但是有该因素的存在，却并不会一定导致疾病的发生。却并不会一定导致疾病的发生。组分病因（componentcauses）：将联合作用效果中的各个因素称为组分病因。图9-1 必要病因、充分病因和组分病因的关系 病因的作用方式多因多病多种因素引起多种疾病的发生一因一病一种因素仅引起一种疾病的发生多因一病多种因素导致一种疾病的发生一因多病一种因素可以引起几种疾病的发生病因的作用方式第二节第二节 病例推断的原则病例推断的原则n n一、病因研究的程序和方法从从20世纪世纪60年代欧洲新生儿畸形年代欧洲新生儿畸形灾难的处理看流行病学研究方法灾难的处理看流行病学研究方法的方法和程序的方法和程序病因研究实例病因研究实例“反反 应应 停停”灾灾 难难 20世纪50年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫“反应停”（沙利度胺、酞胺哌啶酮、Thalidomide），1957年首次被用处方。到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。“反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。人类短肢畸形正常情况下很少见。在1959-1961年，欧洲出现万余例海豹式的短肢畸形，具有特异性。对各个临床医生来说，在一生中遇到单个或少数几个书上已描述的疾病并不一定引起注意，而流行病学者将许多临床医生这种经验总结起来就立即提示了某种异常的情况已经发生。（一）（一）观察发现观察发现人群中的疾病和健康状况人群中的疾病和健康状况 出现大面积的出现大面积的异常现象异常现象 病因研究实例病因研究实例（二）对异常现象进行三间分布调查 描述性研究(descriptive study)Who-婴儿先天性海豹式短肢畸形where-欧洲17个国家When-1959-1961病因研究实例病因研究实例地区1949-1959195919601961三年总计波恩2195071不来梅42024法兰克福141116格廷根311014汉堡130154185梅德尔堡242632明亨34144460蒙斯特32796126伯明翰41317利物浦82533斯特林10不同大学医学院附属小儿科收治的短肢畸形病例数病因研究实例病因研究实例反应停销售量与短肢畸形数的关系国家反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011葡萄牙372瑞士1136西德300995000美国2510+7*反应停从国外购来病因研究实例病因研究实例反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布病因研究实例病因研究实例1958-1962年西德沙利度胺销售（虚线）与短肢畸形例数（实线)的时间分布）通过描述性研究，发现：反应停销售的地区分布和时间分布与海豹式短肢畸形发生呈平行关系。有反应停销售的地区才有这种畸形。反应停1959-1961年销售，与这种畸形发生时间一致。两曲线间隔约为一个妊娠期。提示反应停与短肢畸形有联系病因线索病因研究实例病因研究实例（三）、对众多的可疑影响因素进行筛选（三）、对众多的可疑影响因素进行筛选-病例对照研究病例对照研究(case-control study)(case-control study)海豹畸形婴儿 病人50例同医院同期出生无畸形婴儿 对照90例 调查其母亲是否服用反应停及其他可能有关因素 病因研究实例病因研究实例反应停与短肢畸形的回顾性研究服用反应停史病例组的母亲 对照组有342无1688合计5090服用反应停史比例68.0%2.2%OR=93.5 即服药发病的危险性是不服药的93.5倍 反应停是致病的危险因子 X2=69.40 P0.001 病例对照研究(case-control study)病因研究实例病因研究实例（四）对初步确定的分布的影响因素进行进一步验证 队列研究(cohort study)病因研究实例病因研究实例畸形儿出现率分组儿童数肢体缺陷发病率%有肢体缺陷者无肢体缺陷者共计怀孕后8周内有服用反应停史者10142442.00早期无服用反应停史者5121434214850.24 反应停与短肢畸形的前瞻性研究队列研究(cohort study)RR=42/0.24=175 服药组比未服药组出现畸形危险大174倍AR=42-0.24=41.76%若不服药，则肢体畸形出现率可减少41.76%发现 反应停与肢体畸形存在因果联系，初步证实反应停是致病因子病因研究实例病因研究实例3、（五）对确定的分布的影响因素（病因）采取干预措施 干预试验(intervention trial)（六）评价干预措施的效果，确证因果关系 病因研究实例病因研究实例反应停销售量（占销售总量的比例）510152019581959196019611962年 50100150短肢畸形例数西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布病因研究实例病因研究实例1958-1962年西德沙利度胺销售（虚线）与短肢畸形例数（实线)的时间分布）1961年后宣布停止销售“反应停”病因研究实例病因研究实例首先通过描述性研究，发现反应停销售的地区分布和时间分布上与这种特异性的短肢畸形符合；然后通过分析性研究发现这种短肢畸形的母亲在妊娠早期服用了反应停（治疗呕吐），初步证实反应停是海豹式短肢畸形的病因；最后通过干预试验，1961年后禁止出售反应停，这种短肢畸形发病率明显下降。进一步肯定了反应停是海豹式短肢畸形的病因。收集资料形成病因假设验证病因假设海豹式短肢畸形与反应停的病因研究范例：病因研究实例病因研究实例病因研究的方法描述性研究分析性研究现况调查病例报告生态学研究病例对照研究队列研究实验性研究临床实验现场试验社区试验建立病因假说验证病因假说检验病因假说图9-6 流行病学病因研究方法五种逻辑推理方法验证病因假设五种逻辑推理方法验证病因假设n n分析流行病学研究的比较推理，主要应用的是Mill准则(Mills cannon)和统计归纳推理。试图将因果推理的原则加以系统化的第一人是穆勒（Mill），他提出科学实验四法，后人将同异并用法单列，即科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。（一）求同法（method of agreement）n n是辨别某类事件或属性的必要条件的方法，推理形式为：相关因素 某疾病A,B,C -aA,D,E -aA,F,G -a -所以，A是a的必要条件n n如在肝癌病例（a）中发现均有或相当部分（统计地）有乙肝病毒感染标记（A），表明乙肝病毒是肝癌的必要条件或具有相当必要性的条件（二）求异法（method of difference）n n是辨别某类事件或属性的充分条件的方法，推理形式为：相关因素 某疾病A,B,C -aB,C -无a -所以，A 是a 的充分条件n n如在非肝癌病例（a）中发现无乙肝病毒感染标记(A)，表明乙肝病毒是肝癌的充分条件或具有相当充分性的条件。（三）同异并用法（joint method of agreement and difference）n n是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法，推理形式为：相关因素 某疾病A,B,C -aA,D,E -aA,F,G -a -B,C,G -无aD,E,F-无a -所以，A 是a 的必要且充分条件求同求异n n如在肝癌病例中发现均有乙肝病毒感染标记，而在非肝癌病例（对照）中发现均无乙肝病毒感染标记，表明乙肝病毒是肝癌的必要且充分条件或具有相当必要性和充分性的条件。同异并用法是所有比较性研究（有对照组）的逻辑学基础。（四）共变法（四）共变法（method concomitant variationmethod concomitant variation）n n当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系）件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才可以应用共变法。推理形式为：，才可以应用共变法。推理形式为：相关因素相关因素 某疾病某疾病A A1 1,B,C,B,C -a-a1 1A A2 2,B,C,B,C -a-a2 2A A3 3,B,C,B,C -a-a3 3 -A A 是唯一变化的因素是唯一变化的因素 所以，所以，A A 是是a a 的必要条件的必要条件n n如随着吸烟剂量（等级）的增加，肺癌的优势比（OR）或相对危险度（RR）也增加，即呈共变或剂量-反应关系,所以支持吸烟为肺癌的病因。（五）剩余法（method of residues）n n对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。相关因素 某疾病 A,B,C -a,b,c B -b C -c 所以，剩余A 是a 的必要条件n n如在肝癌的病因研究中，肝癌的发病率除了乙肝病毒感染和黄曲霉毒素能解释的部分，还有未能解释的部分，这部分就可归因于暴露因素范围内“剩余”的因素，如饮水中的藻类毒素。因素与疾病关联的形式因素与疾病关联的形式n n1.1.统计学关联统计学关联n n2.2.虚假关联虚假关联n n3.3.间接的关联间接的关联n n4.4.因果关联因果关联偶然关联（随机误差）偶然关联（随机误差）有统计学意义的关联有统计学意义的关联非因果关联（虚假关联）非因果关联（虚假关联）（偏倚）（偏倚）因果关联因果关联（有时间先后）（有时间先后）关关联联间接关联间接关联 直接关联直接关联不同类型的研究设计，证实病因不同类型的研究设计，证实病因的能力存在差异的能力存在差异因果推断的标准，Hillscriteria关联的时序性（temporality）l指因与果出现的时间顺序指因与果出现的时间顺序 怀疑病因怀疑病因XX疾病疾病Y Y，则，则X X必须发生于必须发生于Y Y之前，这在病因之前，这在病因判断中是唯一要求必备的条件。判断中是唯一要求必备的条件。关联的强度（strength）l指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用指疾病与暴露因素之间关联程度的大小，常用 OR OR 或或 RR RR 值来描述值来描述l关联强度越大关联强度越大，存在因果关联的可能性也越大，存在因果关联的可能性也越大关联的可重复性（consistency）l指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不指某因素与某疾病的关联在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结同研究者用不同的研究方法均可获得一致性的结论；论；l系统综述和系统综述和metameta分析方法为多项研究结果的定性分析方法为多项研究结果的定性和定量合并提供技术支撑。和定量合并提供技术支撑。l指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病指某因素只能引起某种特定的疾病（某疾病的发生必须有某因素的暴露才会出现）的发生必须有某因素的暴露才会出现）关联的特异性（specificity）剂量-反应关系（dose-responserelationship）l指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在指某因素暴露的剂量、时间与某种疾病的发生之间存在的一种阶梯曲线；的一种阶梯曲线；l暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。暴露剂量越大、时间越长，疾病发生的概率也越大。生物学合理性（biologicplausibility）l指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；指能从生物学发病机理上建立因果关联的合理性；l但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因但是，在当前虽不能用已有的生物医学知识解释的因果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被果假设，不一定没有成立的可能性，也可能在未来被科学进步所证实。科学进步所证实。关联的一致性（coherence）l指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自指某因素与疾病之间的关联与该病已知的自然史和生物学原理相一致。然史和生物学原理相一致。实验证据（experimentalevidence）l指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频指用实验方法证实去除可疑病因可引起某疾病发生频率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应率的下降或消灭，则表明该因果关联存在终止效应（cessation effect），其作为因果关联的判定标准论），其作为因果关联的判定标准论证强度很高证强度很高Hill标准的综合判断关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的关联的时间顺序是必需满足的；关联的强度、关联的可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意可重复性、剂量反应关系及实验证据有非常重要的意义；其他标准可作为参考。义；其他标准可作为参考。在因果关系的判断中，并不一定要求在因果关系的判断中，并不一定要求8 8条标准全部满条标准全部满足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性足。但满足的条件越多，则其因果关联成立的可能性越大。越大。应用实例幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡1982年澳大利亚医生BarryMarshall和RobinWarren发现了幽门螺杆菌与胃溃疡的因果关联关联的时序性l幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生幽门螺杆菌感染早于十二指肠溃疡的发生前瞻性队列研究：随机抽样既往无上消化道溃疡的2416人，随访11年（RosenstockSetal.Gut）关联的强度l综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间综合多项研究表明幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡间存在着强的关联性，存在着强的关联性，OR值可达值可达416美国夏威夷的巢式病例对照研究发现：幽门螺杆菌感染者发生十二指肠溃疡的风险是没有感染者的4倍（95%CI：1.114.2）我国的一项病例对照研究表明：幽门螺杆菌感染与胃十二指肠溃疡关联的OR值达15.63（95%CI：5.0548.43)关联的可重复性关联的可重复性l世界上不同国家的大多研究均支持两者之间的关联系统综述：非洲17个国家内窥镜确诊的40项前瞻性研究，累计受检人群20531例（AghaAetal.ScandJGastroenterol）综合分析发现：幽门螺杆菌感染相关消化道疾病在该地区常见，其中十二指肠溃疡4326例（21.1%），胃溃疡691例（3.4%），胃癌503例（2.4%）。与其他地区的研究结果一致。关联的特异性l幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡关联的特异性表现在：用幽门螺杆菌感染动物，能使之发生胃十二指肠溃疡、慢性胃炎，病理改变与人类感染相似根除性治疗幽门螺杆菌感染后可预防十二指肠溃疡复发70%95%十二指肠溃疡患者的胃窦部可检出幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌者发生十二指肠溃疡的比率比没有感染者高的多剂量-反应关系l随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复随着幽门螺杆菌感染率的下降，十二指肠溃疡的发病率和复发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系发率也呈下降趋势，存在较为明显的剂量反应关系过去的30多年间，欧美等很多发达国家的幽门螺杆菌的人群感染率出现了明显下降，而十二指肠溃疡发病率和患病率也随之出现了下降台湾一项基于人群的研究分析胃十二指肠溃疡住院率的10年变化情况剂量-反应关系因十二指肠溃疡住院率，因十二指肠溃疡住院率，1997-20071997-2007，降低了，降低了71%71%；并且在不；并且在不同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势同性别、不同年龄和不同等级医院中均呈现这种下降趋势 幽门螺杆菌根除治疗同期有幽门螺杆菌根除治疗同期有202%202%的增加的增加46.4/10万13.6/10万（/10万）生物学合理性幽门螺杆菌胃窦部黏膜的上皮细胞刺激胃窦G细胞增加胃泌素的分泌胃窦D细胞释放生长抑素胃肠黏膜上皮细胞修复功能损害胃酸分泌过多十二指肠酸液浓度的升高十二指肠内的胃上皮化生黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成关联的一致性l诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌诸多基础与临床研究表明幽门螺杆菌可引起胃窦炎和胃酸过度分泌Ohkusa等将不同幽门螺杆菌菌株经口服接种于蒙古沙土鼠，12周后发现：各组的感染率高达80%100%其中一组14周龄的沙土鼠十二指肠浅表溃疡发生率达33%10只对照组沙土鼠均无感染和溃疡的发生（P0.05）实验证据Ford等人对世界上52项随机对照试验进行的meta分析表明:在促进十二指肠溃疡愈合方面，幽门螺杆菌根除治疗组明显优于抑酸组和未治疗组；在预防溃疡复发方面，根除治疗组效果也远优于未治疗组结论 按照因果推断标准，幽按照因果推断标准，幽门螺杆菌感染与十二指门螺杆菌感染与十二指肠溃疡的因果关联可以肠溃疡的因果关联可以成立。成立。考一考考一考（1）流行病学三角包含的三大因素是A宿主、环境和病原体B机体、生物环境和社会环境C宿主、环境和病因（致病因素）D遗传、环境和社会E遗传、环境和人群（2）疾病因素模型将因素分为如下两个层次A生物学因素和非生物学因素B宿主因素和环境因素C可预防因素和不可预防因素D外围的远因和致病机制的近因E危险因素和保护因素（3）静脉注射吸毒是艾滋病毒感染的A直接病因B间接病因C同机制有关的近因D必要病因E充分病因