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第三章：药物效应动力学第三章：药物效应动力学药效学药效学PharmacodynamicsPharmacodynamics药物的基本作用药物的基本作用量效关系量效关系第一节：药物的基本作用第一节：药物的基本作用一、药物作用与药理效应：一、药物作用与药理效应：1 1、药物效应的基本类型：、药物效应的基本类型：功能的提高功能的提高兴奋兴奋亢进亢进功能的降低功能的降低抑制抑制麻痹麻痹衰竭衰竭2 2、直接作用与间接影响、直接作用与间接影响3 3、选择性、选择性selectivityselectivity原因原因药物分布的差异药物分布的差异组织生理生化功能差异组织生理生化功能差异细胞结构的差异细胞结构的差异二、临床效果二、临床效果两重性两重性对因对因治本治本对症对症治标治标补充补充副作用副作用毒性毒性后遗后遗停药停药变态变态特异质特异质急毒急毒慢毒慢毒特殊特殊致癌致癌致畸致畸致突变致突变治疗作用治疗作用therapeutic不良反应不良反应Adverse reaction治疗剂量出现的与治疗无关的作用治疗剂量出现的与治疗无关的作用 1.1.副反应副反应 (Side reaction)(Side reaction)二、药物的不良反应二、药物的不良反应口干口干 唾液分泌唾液分泌 扩瞳扩瞳抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌心率心率 解除迷走神经对心解除迷走神经对心脏的抑制脏的抑制解痉解痉内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛阿阿 托托 品品(Atropine)(Atropine)M M受体阻断药受体阻断药药物副作用和治疗作用取决于用药目的药物副作用和治疗作用取决于用药目的用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸药理作用延伸l急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)(Acute toxicity)，LDLD5050l慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity)(Chronic toxicity)l致畸胎致畸胎 (Teratogenesis)(Teratogenesis)l致癌致癌 (Carcinogenesis)(Carcinogenesis)l致突变致突变 (Mutagenesis)(Mutagenesis)2.2.毒性反应毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)(Toxic reaction,Toxicity)LDLD5050动物动物 药物或毒物药物或毒物 (mg/kg(mg/kg体重体重)无毒无毒15 00015 000轻毒轻毒 10 00010 000小鼠小鼠 乙醇乙醇 5 0005 000中度毒性中度毒性 4 9004 900大鼠大鼠 氯化钠氯化钠 750750大鼠大鼠 阿托品阿托品 500500高度毒性高度毒性 250250大鼠大鼠 胺甲萘胺甲萘(杀虫药杀虫药)5050季度毒性季度毒性 1313大鼠大鼠 对硫磷对硫磷(杀虫药杀虫药)5 5 超级（超级（suppersupper）毒性）毒性 3 3大鼠大鼠 华法林华法林 0.40.4 鸭鸭 黄曲霉素黄曲霉素B B1 1口服口服 LD50 LD50 值和急性毒性的关系值和急性毒性的关系中枢神经系统中枢神经系统心脏心脏上肢上肢眼眼下肢下肢牙齿牙齿腭腭外生殖器外生殖器耳耳药药 物物 在在 妊妊 娠娠 期期 不不 同同 时时 间间 的的 致致 畸畸 作作 用用 反应停反应停 (沙利度胺沙利度胺)l动物无致死量，动物无致死量，“无毒性无毒性”镇镇静剂静剂l19571957年西德上市，在欧洲被广年西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应泛用于妊娠反应l19611961年报告与海豹肢畸胎有关年报告与海豹肢畸胎有关（妊娠（妊娠4-64-6周周100mg100mg即致），即致），59-6259-62年发生年发生1000010000余例余例海豹肢畸胎海豹肢畸胎(Phocomelia)Francis Kelseyl苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能低下，持续数月低下，持续数月停药后血内药物降至最低有效治疗浓度停药后血内药物降至最低有效治疗浓度以下后残存药物产生的药理效应。以下后残存药物产生的药理效应。3.3.后遗效应（后遗效应（After effectAfter effect）4.4.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)(Withdrawal reaction)骤然停用某种药物而引起的不良反应骤然停用某种药物而引起的不良反应原因：长期连续使用某些药物，可使人体对药物的存在产生适原因：长期连续使用某些药物，可使人体对药物的存在产生适应。骤然停药，人体不适应。应。骤然停药，人体不适应。主要表现：症状反跳（主要表现：症状反跳（RebaundRebaund）。）。例如：例如：l长期应用肾上腺皮质激素长期应用肾上腺皮质激素垂体前叶促皮质素释放抑制垂体前叶促皮质素释放抑制骤然停药可发生皮质激素不足的反应。骤然停药可发生皮质激素不足的反应。l硝酸甘油、曲克芦丁等扩血管药骤然停用，可造成反跳性硝酸甘油、曲克芦丁等扩血管药骤然停用，可造成反跳性血管收缩而致心绞痛发作。血管收缩而致心绞痛发作。l很多起调整机体功能作用的药物都可能发生。很多起调整机体功能作用的药物都可能发生。长期应用可致停药反应的药物，应逐渐减量过渡而达到完全长期应用可致停药反应的药物，应逐渐减量过渡而达到完全停药的目的。停药的目的。5.5.变态反应（变态反应（AllergyAllergy）机机体体对对某某些些抗抗原原初初次次应应答答后后，再再次次接接受受相相同同抗抗原原时时，发发生生的的一一种种以以机机体体生生理理功功能能紊紊乱乱或或组组织织细细胞胞损损伤伤为为主主的的特特异异性性免免疫疫应应答答。即即超超敏敏反反应应(Hypersensitivity)(Hypersensitivity)，俗俗称称过过敏敏反反应应（AnaphylaxisAnaphylaxis）。见见于于过过敏敏体体质质，反反应应性性质质与与药药物物效效应应无关，药理性拮抗药无效，严重程度与剂量无关。无关，药理性拮抗药无效，严重程度与剂量无关。l型超敏反应型超敏反应(速发型超敏反应速发型超敏反应)l型超敏反应型超敏反应(细胞毒型或细胞溶解型细胞毒型或细胞溶解型)l型超敏反应型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型免疫复合物型或血管炎型)l型超敏反应型超敏反应(迟发型迟发型)药物引起的药物引起的型变态反应型变态反应(速发型变态反应速发型变态反应)初次接触药物初次接触药物再次接触相同药物再次接触相同药物药物引起的不可预知的特定不良反应，和已知药理作用无关药物引起的不可预知的特定不良反应，和已知药理作用无关特异质反应多为遗传决定的对药物的异常反应。特异质反应多为遗传决定的对药物的异常反应。如：如：l葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）缺乏者）缺乏者,应用伯氨喹、磺应用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等可发生正铁血红蛋白血症，可致紫绀、溶胺、呋喃妥因等可发生正铁血红蛋白血症，可致紫绀、溶血性贫血等血性贫血等l乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。l假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。弛作用而常出现呼吸暂停反应。6.6.特异质反应（特异质反应（idiosyncrasyidiosyncrasy）任何物质都是毒物，无一例外。使用正确的剂量任何物质都是毒物，无一例外。使用正确的剂量才使毒物成为药物。才使毒物成为药物。瑞士医学家，最早使用化瑞士医学家，最早使用化学物质治疗疾病。学物质治疗疾病。药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用。必须权衡，正确应用。第二节：药物效应的量效关系和构效关系第二节：药物效应的量效关系和构效关系量反应量反应(graded response):graded response):可计量，有可可计量，有可测定的数据值，如心率、血压、血糖浓度、测定的数据值，如心率、血压、血糖浓度、尿钠排泄量、酶活性等尿钠排泄量、酶活性等 质反应质反应(all-or-none response):all-or-none response):不能计量，不能计量，仅有质的差别，只有仅有质的差别，只有“阳性阳性”或或“阴性阴性”、“全全”或或“无无”之分，如存活与死亡，有效或无之分，如存活与死亡，有效或无效，抽搐或不抽搐等。效，抽搐或不抽搐等。定义定义药理效应与剂量在一定范围内成正比药理效应与剂量在一定范围内成正比一、量效关系一、量效关系 量反应量效曲线量反应量效曲线增加剂量可产生最大效应增加剂量可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应达最大效应后增加剂量不再增强效应在一定剂量范在一定剂量范围内，效应与围内，效应与剂量成正比剂量成正比阈剂量阈剂量最大效应最大效应（效能）（效能）作用强度作用强度产生最大效应的能力产生最大效应的能力反映药物的内在活性反映药物的内在活性引起等效反应的引起等效反应的相对浓度或剂量相对浓度或剂量药物产生同一效药物产生同一效应剂量比较应剂量比较potency(potency(效价强度效价强度)量效关系曲线上的重要信息量效关系曲线上的重要信息二、量效曲线中的特定位点：二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（最小有效量（minimal minimal effective doseeffective dose）最大效应（最大效应（maximal effect,maximal effect,E Emaxmax）半最大效应浓度半最大效应浓度（concentration for concentration for 50%of maximal 50%of maximal effect,ECeffect,EC5050）效价强度（效价强度（potencypotency）效能效能(efficacy)(efficacy)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxLogEC50 slopecmin 最大效应最大效应（maximal effect,maximal effect,EmaxEmax）效应随效应随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增加到最大着剂量或浓度的增加而增加，当效应增加到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增加，程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再继续增加，这一药理效应的极限称为：最大效应或这一药理效应的极限称为：最大效应或效能效能 效价强度效价强度（potencypotency）能引起等效反应的相能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大对浓度或剂量，其值越小则强度越大 效能和效价效能和效价反应药物的不同性质，可作为临反应药物的不同性质，可作为临床床选择药物和确定剂量的依据选择药物和确定剂量的依据质反应量效曲线质反应量效曲线aa区段反应率区段反应率b 累累计计反反应应率率b半数效应量半数效应量EDED5050 EC EC50 50 （有效量有效量/浓度）浓度）LDLD50 50 LCLC50 50 （致死量致死量/浓度）浓度）TDTD5050 TC TC50 50 （中毒量中毒量/浓度）浓度）质反应曲线上的特定位点：质反应曲线上的特定位点：1.1.治疗指数：治疗指数：TI=LD50/ED50药物的安全性评价：药物的安全性评价：2.2.安全范围安全范围EDED9999LDLD1 1距离距离EDED9595LDLD5 5距离距离药物效应和毒性的量效关系曲线药物效应和毒性的量效关系曲线二、构效关系：二、构效关系：药物化构药物化构决定决定基本骨架基本骨架决定决定药理作用特异性药理作用特异性化学反应专一性化学反应专一性药物性质药物性质药量药量作用作用or or 侧链加长侧链加长侧侧 链链分子空间的三维分子空间的三维定量构效关系定量构效关系深入揭示深入揭示药物与受体相药物与受体相互作用机制互作用机制第三节：药物作用机制（原理）第三节：药物作用机制（原理）一般一般改变细胞环境，理化性质改变细胞环境，理化性质补充物质补充物质影响神经递质、介质、激素影响神经递质、介质、激素作用一定靶的：作用一定靶的：受体受体、离子通道、酶离子通道、酶、载体分子载体分子 核酸、免疫系统、基因工程核酸、免疫系统、基因工程1.1.分子分子:药物的立即作用部位药物的立即作用部位2.2.细胞：细胞：细胞的生化和成分参与传导细胞的生化和成分参与传导3.3.组织：组织：心脏、血管、胃等器官组织功能变化心脏、血管、胃等器官组织功能变化4.4.系统：系统：心血管、消化等系统功能变化心血管、消化等系统功能变化大多数药物从大多数药物从4 4个水平作用于机体个水平作用于机体竞争性、可逆性拮抗竞争性、可逆性拮抗AdrAdr和和NENE对对 受体的功能受体的功能阻断细胞内阻断细胞内cAMPcAMP升高引起的升高引起的 受体激动产生的蛋白磷酸化、受体激动产生的蛋白磷酸化、CaCa动员和氧化代谢动员和氧化代谢阻断阻断 受体激动导致的心肌收缩力增强和心率加快受体激动导致的心肌收缩力增强和心率加快改善心血管系统功能，降低心脏对交感神经系统活性的改善心血管系统功能，降低心脏对交感神经系统活性的 肾上腺素能反应，降低心脏组织对血流量的需求肾上腺素能反应，降低心脏组织对血流量的需求（以（以 受体阻滞药普萘洛尔为例）受体阻滞药普萘洛尔为例）药物作用的分子靶点（药物作用的分子靶点（Molecular drug Molecular drug targets targets Total:482 Total:482）l激素和神经递质激素和神经递质受体受体l酶酶l转运体（共转运体转运体（共转运体symporters and symporters and 反响转运反响转运体体antiportersantiporters）l离子通道离子通道l特异靶点特异靶点 (金属离子、表面活性蛋白金属离子、表面活性蛋白 )l核酸核酸一、受体一、受体(receptor)：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质二、受体特点二、受体特点药物与受体药物与受体向上调节向上调节:拮抗药拮抗药停药反跳停药反跳向下调节向下调节：激动药：激动药耐受性耐受性R R数目数目 灵敏性（灵敏性（sensitivitysensitivity）特异性（特异性（specificityspecificity）饱和性（饱和性（saturabilitysaturability）可逆性（可逆性（reversibilityreversibility）多样性（多样性（multiple-variationmultiple-variation）配体配体(ligand)：能与受体特异性结合的物质：能与受体特异性结合的物质三、药物与三、药物与R R相互作用相互作用(一一)R)R占领学说占领学说R方面方面药物方面药物方面DR（+）RDR亲和力亲和力 1/KDD与与R的亲和力的亲和力占领占领 E EmaxDRRT E EmaxDR RT=当当R全部被占领时全部被占领时EmaxDR与与Emax呈正比呈正比=内在活性内在活性 0-100%之间之间储备储备R(2)据受体药物反应动力学：据受体药物反应动力学：EEmax DR RT DKDDDRk1k2DREk k为反应速率常数为反应速率常数DR DR解离常数解离常数KDk2k1受体总数受体总数RTR DR则则KDD(RT DR)DRDRRT DKDD当当R全部被占领全部被占领时出现最大效应时出现最大效应 当当DDK KD D时，时，DRRT100%,达到最大效能，即达到最大效能，即DRmax RT 当当DRRT 50时时KD DKD表示表示药物与受体的药物与受体的亲和力，成反比亲和力，成反比KD的负对数的负对数(-lgKD)pD2亲和力指数亲和力指数,正比正比药物与受体的亲和力及内在活性对量效曲线的影响药物与受体的亲和力及内在活性对量效曲线的影响两药亲和力相等时，效应强度取决于内在活性，反之两药亲和力相等时，效应强度取决于内在活性，反之 药物药物 激动药激动药 拮抗药拮抗药 部分激动药部分激动药亲和力亲和力 强强 强强 强强 =1 =0 1 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类 部分激动药部分激动药两重性两重性无激动药时无激动药时较弱的激动作用较弱的激动作用之前之前与激动药协同与激动药协同之后之后与激动药拮抗与激动药拮抗有激动药时有激动药时在其最大效应在其最大效应拮抗药拮抗药竞争性竞争性非竞争性非竞争性竞争性拮抗药竞争性拮抗药(A图图)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(B图图)p越大表示拮抗药与相应的越大表示拮抗药与相应的亲和力越大而对亲和力越大而对激动激动药拮药拮抗力越强抗力越强(拮抗参数拮抗参数)储备受体储备受体（Spare receptorsSpare receptors，Receptor reserveReceptor reserve）MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancyMAX高活性药物激活部分受体即产生高活性药物激活部分受体即产生EmaxEmax，其效应不与受体，其效应不与受体结合数成比例，常有结合数成比例，常有95%-99%95%-99%受体未被占领，剩余未被结受体未被占领，剩余未被结合的受体称合的受体称储备受体。储备受体。但是，拮抗药必须完全占领储备但是，拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥其拮抗效应。受体后，才能发挥其拮抗效应。（二）二态模型学说（二）二态模型学说活动态活动态：a静息态静息态：iaa静息态静息态 Ri（resting state）活动态活动态 Ra（active state）拮抗剂拮抗剂激动剂激动剂 无效应无效应效效 应应部分部分激动剂激动剂对对i i亲和力亲和力a a与受体结合引起与激动剂相反效应的药物与受体结合引起与激动剂相反效应的药物成为：成为：反向激动剂反向激动剂(inverse agonist)五、受体类型五、受体类型 (Receptor classes)Receptor classes)1.1.ligand gated ion channelsligand gated ion channels门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)2.2.Intracellular receptorsIntracellular receptors细胞内受体细胞内受体3.G-protein-coupled receptors3.G-protein-coupled receptorsG G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体4.Receptors with tyrosine kinase activity4.Receptors with tyrosine kinase activity具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体 1.1.门控离子通道型受体门控离子通道型受体 （离子通道型受体，（离子通道型受体，Ligand-Gated ChannelsLigand-Gated Channels）配体：配体：N-AchN-Ach、GABAGABA、兴奋性、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）门冬氨酸）快反应细胞的膜上。由单一肽快反应细胞的膜上。由单一肽链反复链反复4 4次穿透细胞膜形成次穿透细胞膜形成1 1个个亚单位，并由亚单位，并由4 45 5个亚单位组个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。或抑制效应。影响影响改变改变膜离子通道膜离子通道离子跨膜转运离子跨膜转运膜电位膜电位内离子内离子变化变化生理效应生理效应(+)结合结构结合结构域域通道通道NC 2.G-2.G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor)(Gprotein-coupled receptor)最多，数十种神经递质及激素的受体，其作用需最多，数十种神经递质及激素的受体，其作用需G-G-蛋蛋白参与白参与l肽链，肽链，7 7个个-螺螺旋反复穿过细胞旋反复穿过细胞膜膜l氨基酸组成不同氨基酸组成不同导致配体特异性导致配体特异性l细胞内部分有细胞内部分有GPGP结合区结合区G G蛋白即鸟苷酸结合蛋白蛋白即鸟苷酸结合蛋白位于细胞膜内侧位于细胞膜内侧由由、三个亚单位组成三个亚单位组成G-G-蛋白蛋白（GTP binding proteinGTP binding protein）结构结构 G G蛋白蛋白效应物效应物作用作用GsGs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 激活酶活性激活酶活性GiGi抑制酶活性抑制酶活性GiGiK K+离子通道离子通道打开离子通道打开离子通道GpGp磷脂酶磷脂酶C C激活酶活性激活酶活性GtGtcGMPcGMP磷酸二磷酸二脂酶脂酶激活酶活性激活酶活性G G蛋白功能蛋白功能内内c c磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸分解分解(+)(+)第二信使第二信使通过通过三磷酸肌醇三磷酸肌醇甘油二酯甘油二酯a a 2+2+动员动员r r磷酸化磷酸化产生效应产生效应间接地影响离子通道或第二信使间接地影响离子通道或第二信使膜膜N N端端-配体结合域配体结合域C C端端 GPrGPr结合域结合域N结合结构域结合结构域CG G蛋白偶联蛋白偶联配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNADNA、RNARNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速产生生物学效应产生生物学效应 3.3.具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activityReceptors with tyrosine kinase activity）结合区结合区配体配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子淋巴因子（）（）（）（）产生效应产生效应跨膜激酶活性受体，直接调节蛋白磷酸化跨膜激酶活性受体，直接调节蛋白磷酸化膜膜胞外胞外-配体结合区配体结合区胞内胞内 酪酪aaaa激酶活性激酶活性区区跨膜区跨膜区疏疏水水aaaaNC结合结构域结合结构域催化结构域催化结构域4.4.细胞内受体（细胞内受体（Intracellular ReceptorIntracellular Receptor）配体：配体：皮质激素、皮质激素、性激素、甲状腺激性激素、甲状腺激素（细胞核内）、素（细胞核内）、Vit.DVit.D甾体激素受体在细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化甾体激素受体在细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与蛋白，暴露与DNADNA结合区段，进入细胞核识别特异结合区段，进入细胞核识别特异DNADNA碱基区段碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。细胞效应并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。细胞效应很慢，需若干小时。很慢，需若干小时。细胞内受体细胞内受体 (细胞核激素受体细胞核激素受体)通过对转录的调节产生生化或生理效应通过对转录的调节产生生化或生理效应 调节调节影响影响 ()内内转录转录r 合成合成生化生理效应生化生理效应CN结合结构结合结构域域DNA结合结构域结合结构域（6 6）其他酶类受体）其他酶类受体如：鸟苷酸环化酶如：鸟苷酸环化酶GCGC心钠肽心钠肽 GC GMP cGMP+膜膜转化转化调节调节VSMCVSMC、肾功能、神经系统离子通道肾功能、神经系统离子通道（5 5）细胞因子受体）细胞因子受体亚基亚基亚基亚基细胞因子细胞因子效应效应六、第二信使六、第二信使 (Second Messengers)(Second Messengers)l通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用的浓度而发挥作用细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l受体在与相应配体结合后需细胞内第二信使受体在与相应配体结合后需细胞内第二信使将获得信息增强、分化、整合并传递给效应将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥生理功能或药理效应。机制才能发挥生理功能或药理效应。GTPGTPGDPGDP蛋白蛋白耦联受体耦联受体效应器效应器配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体bindingbindingcatalysiscatalysis酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体受体结构及相关的信号转导通道受体结构及相关的信号转导通道胞膜胞膜参与细胞内信号转导的物质参与细胞内信号转导的物质第一信使第一信使多肽类激素、神经递质、细胞因子多肽类激素、神经递质、细胞因子第三信使第三信使细胞核细胞核生长因子生长因子转化因子转化因子第二信使第二信使环磷腺苷、环磷鸟苷环磷腺苷、环磷鸟苷肌醇磷脂、钙离子肌醇磷脂、钙离子胞胞浆浆脱敏脱敏(desensitization)(desensitization)长期用激长期用激动药后反应性下降动药后反应性下降七、受体的调节：七、受体的调节：维持机体内环境稳定维持机体内环境稳定异源异源 (非特异性非特异性)脱敏脱敏 对其它配体也脱敏。对其它配体也脱敏。机制：受体有共同反馈机制：受体有共同反馈调节机制；共同信号传调节机制；共同信号传导通路被调节导通路被调节同源同源 (特异性特异性)脱敏脱敏 受体仅丧失受体仅丧失对特殊配体的反应性，而保持对对特殊配体的反应性，而保持对其它受体的反应性；其它受体的反应性；增敏（增敏（hypersensitizationhypersensitization）久用拮抗药后反应性增强久用拮抗药后反应性增强第四章第四章 影响药效的因素及合理用药原则影响药效的因素及合理用药原则 药物方面的因素药物方面的因素Pharmaceutical FactorsPharmaceutical Factors机体方面的因素机体方面的因素Biological FactorsBiological Factors第一节第一节 药物因素药物因素1.1.药物的剂量、剂型及生物利用度药物的剂量、剂型及生物利用度 如缓释片、控释片如缓释片、控释片 2.2.给药途径给药途径3.3.给药的间隔时间、疗程、及用药时间给药的间隔时间、疗程、及用药时间4.4.联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用（1 1）药代动力学性药物相互作用：）药代动力学性药物相互作用：l阿司匹林阿司匹林+香豆素类香豆素类血浆蛋白结合血浆蛋白结合 出血；出血；l 药物代谢的诱导和抑制引起。药物代谢的诱导和抑制引起。（2 2）药效动力学性药物相互作用）药效动力学性药物相互作用：生理性拮抗和协同生理性拮抗和协同 咖啡因咖啡因+催眠药催眠药兴奋或镇静作用兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同受体水平的拮抗和协同 阻滞剂阻滞剂+Adr+Adr 高血压危象高血压危象干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运 三环类抑制三环类抑制CACA再摄取再摄取 AdrAdr升压作用升压作用 l小儿的药物代谢清除率较高小儿的药物代谢清除率较高l小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感l发育阶段，易受药物影响发育阶段，易受药物影响l老年的器官功能降低老年的器官功能降低l对药物敏感性增高对药物敏感性增高1.1.年年 龄龄年年 龄（岁）龄（岁）肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能（%）第二节第二节 机体因素机体因素药物反应和药物代谢酶活性有性别差异药物反应和药物代谢酶活性有性别差异l酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应中毒反应;l女性对特非那定（女性对特非那定（terfenadineterfenadine，抗组胺药），抗组胺药）的心脏毒性更敏感的心脏毒性更敏感l雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T T1/21/2为为男性的男性的2 2倍倍2.2.性性 别别l影响分布容积影响分布容积l影响清除率影响清除率3.3.肥胖肥胖l降低肾脏血流量降低肾脏血流量/GFR/GFRl减少肾排泄减少肾排泄4.4.疾疾 病病肾脏疾病：影响肾脏疾病：影响 PKPK肝脏疾病：影响肝脏疾病：影响 PKPKl肝实质损伤肝实质损伤 酶活性降低酶活性降低l肝组织结构紊乱肝组织结构紊乱 血流量改变血流量改变药理学药理学效应效应安慰剂安慰剂绝对效应绝对效应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性医疗效应医疗效应自然恢复自然恢复无治疗无治疗安安慰慰剂剂总总效效应应5.5.心理因素心理因素安慰剂效应安慰剂效应l源源于于医医患患关关系系、治治疗疗手手段段和和医医生生对对病病人的心理影响人的心理影响l30%30%以以上上有有效效率率：疼疼痛痛、焦焦虑虑、心心绞绞痛和心衰的控制等痛和心衰的控制等l30%30%不不良良反反应应率率：头头晕晕、乏乏力力、恶恶心心、腹痛、腹泻、白细胞腹痛、腹泻、白细胞 等等致敏反应：药物性变态反应致敏反应：药物性变态反应耐受性：机体对药物反应性耐受性：机体对药物反应性 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性 6.6.机体反应性变化机体反应性变化药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢7.7.遗传因素遗传因素Poor metabolizers(PM)药物代谢酶的活性（功能）药物代谢酶的活性（功能）人人 数数药物代谢酶的编药物代谢酶的编码基因发生突变码基因发生突变第三节第三节 合理用药原则合理用药原则1.1.明确诊断明确诊断2.2.正确选药正确选药 选择高效低毒、方便安全、价廉易得之药选择高效低毒、方便安全、价廉易得之药物，对症对因治疗并重物，对症对因治疗并重 3.3.把握影响药效的因素把握影响药效的因素 给药途径、剂量、时间、联合用药等给药途径、剂量、时间、联合用药等4.4.了解机体机能状况了解机体机能状况 如肝肾机能，过敏情况如肝肾机能，过敏情况5.5.对病人始终负责对病人始终负责 注意观察疗效和不良反应注意观察疗效和不良反应预预 祝祝 同同 学学 们们学学 好好 药药 理理 学学Thank you!Thank you!E-mail:E-mail: