免疫耐受2.pptx

1概概 述述Ag耐受原耐受原T/B细胞细胞活化活化效应效应特异性无应答特异性无应答正应答正应答负应答负应答1.免疫耐受免疫耐受概念：概念：对抗原特异应答的对抗原特异应答的T与与B细胞，在抗原刺激下，不细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受。耐受原耐受原耐受原耐受原(toleragen toleragen):):诱导免疫耐受的抗原。诱导免疫耐受的抗原。诱导免疫耐受的抗原。诱导免疫耐受的抗原。2免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别免疫耐受免疫耐受对特定抗原的免疫不应答状态，对特定抗原的免疫不应答状态，有有抗原特异性抗原特异性；只有适应性免疫只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。应答才具有免疫耐受。免疫抑制免疫抑制外因作用下，对抗原的普遍无反外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，应状态，无抗原特异性。无抗原特异性。免疫缺陷免疫缺陷免疫功能障碍，对外来抗原低反免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，应或无反应，无抗原特异性无抗原特异性。32.免疫耐受的特点免疫耐受的特点:仅对仅对特定的抗原特定的抗原耐受，但对其它的抗原仍可产耐受，但对其它的抗原仍可产生正常免疫应答。生正常免疫应答。仅仅获得性免疫获得性免疫具免疫耐受性。具免疫耐受性。正常个体对正常个体对自身成分（自身抗原）自身成分（自身抗原）耐受耐受-自身耐受。自身耐受。43.免疫耐受的分类免疫耐受的分类(1)根据抗原的不同分类：根据抗原的不同分类：(2)根据形成部位的不同分类：根据形成部位的不同分类：自身耐受（自身耐受（self tolerance）对自身成分耐受对自身成分耐受诱导性耐受（诱导性耐受（induced tolerance）对非己异物耐受，需特定条件诱导对非己异物耐受，需特定条件诱导中枢耐受中枢耐受（central tolerance）外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance）还有先天免疫耐受、后天免疫耐受等分类方式。还有先天免疫耐受、后天免疫耐受等分类方式。5第一节第一节 免疫耐受的形成及表现免疫耐受的形成及表现胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生维持终生 -胚胎期嵌合体形成胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成在胚胎期人工诱导形成后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受 -有条件有条件6一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受OwenOwenOwenOwen的观察的观察的观察的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受7AABB皮肤移植皮肤移植 A B B A 无排斥无排斥红细胞嵌合体红细胞嵌合体1.1.胚胎期嵌合体形成中的耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受个体发育早期，抗原进入机体被视为个体发育早期，抗原进入机体被视为“自己自己”而不被应答。而不被应答。Owen 于于1945年在异卵双生小牛中观察到免疫耐受现象年在异卵双生小牛中观察到免疫耐受现象882.2.在在新生期新生期人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受Medawar 观察人工诱导免疫耐受观察人工诱导免疫耐受91.抗原剂量抗原剂量给小鼠注射不同剂量的给小鼠注射不同剂量的BSA10-8M10-7M10-5M产生高水平的产生高水平的Ab无无Ab产生产生无无Ab产生产生过低过低合适合适过高过高低带耐受低带耐受高带耐受高带耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素抗原因素10高带耐受高带耐受(high zone tolerance)高剂量抗原诱导的耐受（高剂量抗原诱导的耐受（T、B细胞细胞）。）。诱导特异性诱导特异性Ts细胞活化，或诱导应答细胞凋亡，抑细胞活化，或诱导应答细胞凋亡，抑制免疫应答。制免疫应答。低带耐受低带耐受(low zone tolerance)低剂量抗原诱导的耐受（低剂量抗原诱导的耐受（T细胞细胞）。）。抗原剂量低，抗原剂量低，APC无法形成足够的肽无法形成足够的肽-MHC分子。分子。11T、B淋巴细胞形成耐受的比较淋巴细胞形成耐受的比较T细胞细胞B细胞细胞耐受形成耐受形成较易较易较难较难抗原抗原TD-Ag（低、高剂量）（低、高剂量）TD-Ag（高剂量）（高剂量）TI-Ag（高剂量）（高剂量）诱导期诱导期较短（较短（1-2d）较长（数十天）较长（数十天）维持时间维持时间较长（数月）较长（数月）较短（数周）较短（数周）12T细胞耐受细胞耐受免疫应答免疫应答T/B细胞耐受细胞耐受132.抗原类型抗原类型 可溶、可溶、单体单体不易被不易被APCAPC摄取、处理摄取、处理3.免疫途径免疫途径 口服、静脉注射口服、静脉注射粘膜免疫，全身耐受粘膜免疫，全身耐受(耐受分离耐受分离)4.抗原持续存在抗原持续存在 无共刺激信号无共刺激信号T T细胞活化后凋亡细胞活化后凋亡5.表位特点表位特点 有些决定基（有些决定基（耐受原表位耐受原表位）易诱导耐受）易诱导耐受 鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶N端的端的3个氨基酸（耐受原表位）个氨基酸（耐受原表位）Treg6.抗原变异抗原变异 变异产生的相似抗原可致耐受变异产生的相似抗原可致耐受14种属和品系种属和品系灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。免疫系统状态免疫系统状态机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。难。免疫抑制状态易诱导耐受。免疫抑制状态易诱导耐受。机体方面的因素机体方面的因素15第二节第二节 免疫耐受产生的机制免疫耐受产生的机制中枢耐受中枢耐受(central tolerance)：在胚胎期及出生后，在胚胎期及出生后，T与与B细胞发育的过细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受外周耐受(peripheral tolerance)：成熟的成熟的T及及B细胞，遇内源性或外源性抗细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受。16一一 、中枢耐受、中枢耐受1.部位：发生于中枢免疫器官部位：发生于中枢免疫器官2.包括：包括：T细胞中枢耐受细胞中枢耐受 B细胞中枢耐受细胞中枢耐受3.机制：胸腺和骨髓内的阴性选择机制：胸腺和骨髓内的阴性选择171、T细胞的中枢耐受：细胞的中枢耐受：克隆消除克隆消除（Clonal deletion）18（1）克隆消除克隆消除发生部位：骨髓发生部位：骨髓未成熟未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原2、B细胞的中枢耐受细胞的中枢耐受19（2）克隆无能克隆无能（Clonal anergy）发生部位：骨髓发生部位：骨髓未成熟未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制胞内抑制信号，抑制B细胞发育。细胞发育。20二、外周耐受二、外周耐受1.克隆清除克隆清除(clonal deletion)及及免疫忽视免疫忽视(immune ignore)2.克隆无能克隆无能(clonal anergy)及不活化及不活化3.免疫调节细胞免疫调节细胞(immunoragulation cells)4.CK的作用的作用(function of cytokines)5.信号转导障碍信号转导障碍(disorder of signal transduction)6.免疫隔离部位免疫隔离部位(immemorially privileged sites)的的抗原在生理情况下不致免疫应答抗原在生理情况下不致免疫应答部位：发生于外周免疫器官部位：发生于外周免疫器官自身抗原：组织特异性抗原自身抗原：组织特异性抗原机制：机制：211.克隆清除与免疫忽视克隆清除与免疫忽视免疫忽视：免疫忽视：TCR对对组织特异性抗原组织特异性抗原的亲和力的亲和力低低或抗原浓度或抗原浓度低低，自身应答，自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存细胞克隆与相应组织特异抗原并存,而在正常情况下而在正常情况下不不引起自身免疫病的发生，也不导引起自身免疫病的发生，也不导致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）克隆清除：克隆清除：TCR对对组组织织特特异异性性自自身身抗抗原原的的亲亲和和力力高高，且且自自身身抗抗原原浓浓度度高高，经经APC提提呈呈，但但此此类类未未经经活活化化的的APC表表达达的的辅辅助助刺刺激激分分子子很很少少，致致此此类类T细细胞胞发发生生凋凋亡亡，克克隆清除。隆清除。（缺乏第二信号）（缺乏第二信号）22自身反应性自身反应性T细细胞克隆胞克隆相应的组织特异性相应的组织特异性抗原抗原无免疫应答无免疫应答无克隆清除无克隆清除无克隆无能无克隆无能Too low免疫忽视免疫忽视23自身反应性自身反应性T细细胞克隆胞克隆相应的组织特异性相应的组织特异性抗原抗原EnoughT 细胞应答细胞应答242.克隆无能及不活化克隆无能及不活化 如抗原浓度适宜，自身反应性如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞细胞与组织细胞自身自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二达协同刺激分子，无第二信号信号，导致克隆无能状态。，导致克隆无能状态。3.免疫调节（抑制）细胞的作用免疫调节（抑制）细胞的作用Tr细胞细胞抑制抑制T细胞功能细胞功能-CD4+CD25+T细胞细胞 细胞细胞-细胞直接接触细胞直接接触 分泌分泌IL-10、TGF-Ts细胞细胞 分泌分泌TGF-264.4.免疫豁免（免疫隔离部位）免疫豁免（免疫隔离部位）：如脑、眼前房、睾丸、胎盘如脑、眼前房、睾丸、胎盘 生理屏障生理屏障 抑制性细胞因子的作用，如抑制性细胞因子的作用，如 TGF-、IL-4、IL-10 PD-1的负调控作用的负调控作用27一.一.免疫耐受的建立免疫耐受的建立生理性免疫耐受生理性免疫耐受 保护机体不受损害保护机体不受损害病理性免疫耐受病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤导致感染、肿瘤人为诱导免疫耐受人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植排斥反应防治、器官移植 第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学28口服免疫原、建立全身免疫耐受口服免疫原、建立全身免疫耐受静脉注射抗原静脉注射抗原转染基因转染基因移植骨髓及胸腺建立耐受移植骨髓及胸腺建立耐受脱敏治疗脱敏治疗防止感染防止感染诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞自身抗原肽拮抗剂的使用自身抗原肽拮抗剂的使用29免疫原及免疫应答分子用于治疗肿瘤免疫原及免疫应答分子用于治疗肿瘤 如肿瘤多肽疫苗、如肿瘤多肽疫苗、B7B7基因转入肿瘤细胞基因转入肿瘤细胞抗免疫抑制分子及调节性抗免疫抑制分子及调节性T T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞用于肿瘤免疫治疗细胞因子及其抗体细胞因子及其抗体 IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF、抗、抗TGF-TGF-抗体抗体抗感染防止病原体产生抗原拮抗分子抗感染防止病原体产生抗原拮抗分子二二.打破免疫耐受打破免疫耐受 打破生理性耐受打破生理性耐受 自身免疫自身免疫 打破病原体、肿瘤耐受打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病控制疾病30思思 考考 题题1.1.免疫耐受的定义及特点及分类。免疫耐受的定义及特点及分类。2.2.免疫耐受的机制有哪些？免疫耐受的机制有哪些？3.3.低带低带/高带耐受、高带耐受、T/BT/B细胞耐受的特点细胞耐受的特点？