NSAIDs和COX2抑制剂的研究进展.pptx

NSAIDs与与COX-2抑制剂抑制剂的研究进展的研究进展瑞金医院骨科非甾体抗炎药的重要性非甾体抗炎药的重要性 关节炎关节炎 未来未来2525年年 影响人类健康影响人类健康 医疗消费最高医疗消费最高 五大疾病之一五大疾病之一九十年代中期国外上市的九十年代中期国外上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称商品名商品名类别类别上市时间及地点上市时间及地点右旋酮基布洛芬右旋酮基布洛芬（dexketoprofendexketoprofen）美洛昔康美洛昔康（meloxicammeloxicam）澳芬酸钠澳芬酸钠（bromfenacbromfenac）氯诺昔康氯诺昔康（lcrnoxicamlcrnoxicam）呱氨托美丁呱氨托美丁（amtolmetinguacil)amtolmetinguacil)米氟米特米氟米特（leflunomideleflunomide）塞来昔布塞来昔布（celecoxibcelecoxib）罗非昔布罗非昔布（RofecoxibRofecoxib）etanerceptetanerceptFlucamFlucamMobicMobicDuractDuractXefoXefoEufansEufansAravaAravaCelebrexCelebrexVioxxVioxxEnbrelEnbrelCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂COXCOX抑制剂抑制剂DHODHDHODH抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂TNFTNF拮抗剂拮抗剂1996 1996 西班牙西班牙1996 1996 南非南非1997 1997 美国美国1997 1997 丹麦丹麦1998 1998 意大利意大利19981998美国美国1999 1999 美国美国1999 1999 墨西哥墨西哥1998 1998 美国美国20012001年新批上市的年新批上市的NSAIDNSAID产品名称产品名称厂家厂家类别类别上市地点上市地点EltenacEltenacValdecoxibValdecoxibParecoxib*Parecoxib*MK-663MK-663PharmaciaPharmaciaPharmaciaPharmaciaMerckMerckCOXCOX抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂COX-2COX-2抑制剂抑制剂美国美国美国美国美国美国美国美国*ParecoxibParecoxib是是ValdecoxibValdecoxib的前体，注射剂。的前体，注射剂。国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额 双氯芬酸（扶他林）扑热息痛 布洛芬 康泰克 阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇 尼美舒利 散利痛 感冒通 消炎痛NSAID的历史的历史(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug)1700年白柳树皮治疗发热1829年Leroux从柳树皮中分离出水杨甙1853年Hoffman乙酰水杨酸1899年Dreser阿司匹林NSAID 分类分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID的作用及作用机制的作用及作用机制镇痛抗炎解热降低血小板功能炎症机理炎症机理免疫细胞免疫细胞趋化因子趋化因子病灶病灶释放大量炎症介质释放大量炎症介质PGPGS SLTLTS S炎症发生炎症发生花生四烯酸花生四烯酸 （AAAA）环氧化酶环氧化酶COXCOX脂氧酶脂氧酶5-5-LOXLOX前列腺素前列腺素PGPGS S白三烯白三烯 LTLTS SNSAIDsNSAIDs的作用机制的作用机制构成构成COX-1COX-1TXATXA2 2（血小板）血小板）PGIPGI2 2（胃粘膜血管内皮）胃粘膜血管内皮）PGEPGE2 2（肾脏）肾脏）有丝分裂原有丝分裂原诱导酶诱导酶COX-2COX-2PGPG2 2炎症、疼痛、红肿炎症、疼痛、红肿NSAIDsNSAIDs抑制抑制地塞米松地塞米松抑制抑制（副作用）（副作用）（治疗作用治疗作用）NSAID的药物动力学的药物动力学多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质有些药物为前体药物：萘丁美酮肠肝循环：吡罗昔康NSAID的不良反应的不良反应共有的不良反应：胃肠道毒性肾脏毒性过敏反应肝脏毒性胃肠道毒性胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常见主诉恶心消化不良上腹部的烧灼感烧心所有的NSAID均具有胃肠道毒性胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血胃肠道毒性胃肠道毒性危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡米索前列醇前列腺素的类似物竞争抑制肾功能的改变肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用急速降低肾小球滤过率和肾血流量导致急性肾功能衰竭的发生循环血流不足患者尤其危险肾功能的改变肾功能的改变盐潴留抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低长期服用NSAID的病人水肿的发生率为35%轻微的高钾血症继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少阿司匹林过敏阿司匹林过敏(不耐受不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者 -约50阿司匹林不耐受的病人有息肉 -约10的哮喘病人有阿司匹林过敏症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎传统传统 NSAID作用机制作用机制花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素X X炎症、疼痛炎症、疼痛维护肾及维护肾及血小板功能血小板功能保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜抗炎抗炎抗炎抗炎镇痛镇痛镇痛镇痛胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性胃肠毒性肾毒性肾毒性肾毒性肾毒性NSAIDNSAID非甾体抗炎药研究进展非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂研究点研究点 1 1阻断阻断AAAA的代谢的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点研究点 2 2阻断趋化因子阻断趋化因子环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)抑制剂抑制剂新一代新一代NSAID 环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白Raz et al,1989糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性增加 Fu et al,1990糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性Masferrer et al,1990COX假说雏形假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性调节的诱导性COX!环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 1990,Needleman假说：COX 存在两种异构体基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史 Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992 克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:60%与羊的 COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构2024/10/5 周六Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996COX-1COX-1COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 N-N-端端端端 疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”523 523 位有结构位有结构位有结构位有结构 较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸较大的异亮氨酸 (isoleucine)isoleucine)将将将将 亲水的亲水的亲水的亲水的“侧袋侧袋侧袋侧袋”“封闭封闭封闭封闭”523 523 位位位位 有结构有结构有结构有结构 较小的较小的较小的较小的 缬氨酸缬氨酸缬氨酸缬氨酸 (valine)valine)让亲水的让亲水的让亲水的让亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”可以可以可以可以 形成形成形成形成 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 在在在在 120 120 位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 (Arginine)Arginine)疏水疏水疏水疏水“通道通道通道通道”C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断COX-1 和和 COX-2 的结构的结构OOClClN NCOOHCOOHOO消炎痛消炎痛消炎痛消炎痛氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康OHOHHH3 3C CF FOOS SN NHOHOC CNHNHOON NOOOOCHCH3 3羧酸羧酸羧酸羧酸烯烯 醇醇 酸酸烯烯 醇醇 酸酸传统传统NSAIDs无选择性原因无选择性原因:末端羧酸末端羧酸/烯醇酸与烯醇酸与COX-1/COX-2的的120位精氨酸位精氨酸结合！结合！2024/10/5 周六COX-1COX-1N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端 与与与与120120位位位位 精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合 COX-2COX-2N-N-端端端端NSAIDNSAID的羧基端的羧基端的羧基端的羧基端与与与与120120位位位位精氨酸以精氨酸以精氨酸以精氨酸以盐键结合盐键结合盐键结合盐键结合C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断NSAIDNSAID氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬氟比洛芬 (flurbiprofen)flurbiprofen)的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水的苯基与疏水 “通道通道通道通道”结合结合结合结合Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸 花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸COX-1COX-1(基本的基本的基本的基本的)COX-2COX-2(诱导的诱导的诱导的诱导的)胃胃胃胃 肠道肠道肠道肠道 肾肾肾肾 血血血血 小小小小 板板板板 发发发发 炎炎炎炎 部部部部 位位位位 巨巨巨巨 噬噬噬噬 细细细细 胞胞胞胞 滑滑滑滑 膜膜膜膜 细细细细 胞胞胞胞 内内内内 皮皮皮皮 细细细细 胞胞胞胞NSAIDsNSAIDs非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素COX-2抑制剂的目标抑制剂的目标糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 (封闭封闭封闭封闭mRNAmRNA的表达的表达的表达的表达)COX-2COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂特异性抑制剂X X环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)的研究历史的研究历史Kurumbail et al 1996确定 COX-1 和 COX-2 构效关系设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)Penning et al,J.Med.Chem.40:1347,1997Penning et al,J.Med.Chem.40:1347,1997N NN NH H3 3C CC CF F3 3S SN NH H2 2OOOO能够与能够与能够与能够与 COX-2 COX-2 亲水亲水亲水亲水“侧袋侧袋侧袋侧袋”接合接合接合接合的磺胺侧链的磺胺侧链的磺胺侧链的磺胺侧链能够和疏水能够和疏水能够和疏水能够和疏水“通道通道通道通道”接合的甲苯基接合的甲苯基接合的甲苯基接合的甲苯基没有可以和没有可以和没有可以和没有可以和 COX-1 120 COX-1 120 位位位位精氨酸结合的精氨酸结合的精氨酸结合的精氨酸结合的 羧基末端羧基末端羧基末端羧基末端塞来昔布(Celecoxib):一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”2024/10/5 周六COX-2COX-2亲水的亲水的亲水的亲水的 “侧袋侧袋侧袋侧袋”N-N-端端端端 C-C-端端端端 活性活性活性活性 片断片断片断片断 CSI CSI 亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基亲水的磺胺基与与与与“侧袋侧袋侧袋侧袋”内的内的内的内的513 513 位精氨酸位精氨酸位精氨酸位精氨酸 、9090位组位组位组位组氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键氨酸形成氢键CSI CSI 结构结构结构结构 中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水中的苯基与疏水 的的的的“通道通道通道通道”结合结合结合结合花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸在在在在120120位置的位置的位置的位置的 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸(Arginine)Arginine)磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧磺胺端侧链与亲水链与亲水链与亲水链与亲水“侧袋侧袋侧袋侧袋”紧密结合紧密结合紧密结合紧密结合 Adapted from Kurumbail et al,1996Adapted from Kurumbail et al,1996特异性特异性COX-2抑制剂与抑制剂与COX-2COX-1COX-1C-C-端端端端 活活活活 性性性性 片片片片 断断断断花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI CSI 进入进入进入进入 COX-1 COX-1 的通道的通道的通道的通道 化学结构化学结构化学结构化学结构 没有可以没有可以没有可以没有可以 与与与与120120位位位位 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸 结合的结合的结合的结合的 羧基羧基羧基羧基 特异性特异性COX-2抑制剂与抑制剂与COX-1Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Dubois et al.FASEB J 1998;12:1063-73Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303Lipsky et al.J Rheum 1998;25:2298-2303特异性特异性 COX-2 抑制的标准抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)低低 度度 COX-2 COX-2 选选 择择 性性COX-1COX-2高度高度COX-2COX-2选择性选择性体外及体内试验体外及体内试验消消消消 炎炎炎炎 痛痛痛痛 0.1 0.11 1 0.1 0.1 0.2 0.2萘萘萘萘 普普普普 生生生生 32 32 235 235 0.1 0.1 1.31.3布布布布 洛洛洛洛 芬芬芬芬 38 38 117 0.2 117 0.2 2.52.5阿阿阿阿 司司司司 匹匹匹匹 林林林林 145 145 180 180 3.7 3.7 30 30双双双双 氯氯氯氯 芬芬芬芬 酸酸酸酸 0.03 0.03 0.01 0.01 0.3 0.3 0.8 0.8依依依依 托托托托 度度度度 酸酸酸酸 100100 54 54 0.2 0.2 5.1 5.1萘萘萘萘 丁美丁美丁美丁美 酮酮酮酮 (6-(6-NMA)NMA)82 82 1000 1000 14 14 2222炎炎炎炎 痛痛痛痛 喜喜喜喜 康康康康 679 679 662 662 0.1 0.9 0.1 0.9吡吡吡吡 罗罗罗罗 昔昔昔昔 康康康康 13001300 1700 1700 0.7 0.7 1 1塞塞塞塞 来来来来 昔昔昔昔 布布布布 15 15 0.04 0.04 200 200 0.2 0.2*胃粘膜前列腺素胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素汔囊前列腺素 Maziasz et al 1997Maziasz et al 1997 体外体外体外体外 ICIC5050(M)(M)COX-1COX-1COX-2COX-2体内体内体内体内EDED5050(mg/kg)(mg/kg)COX-1*COX-1*COX-2COX-2#NSAID非特异性抑制环氧化酶(试管和动物体内试验)体外试验的价值体外试验的价值 筛选对筛选对COX-1/COX-2抑制的抑制的 选择性选择性COX-2 COX-2 抑制抑制抑制抑制临床观察结果临床观察结果临床观察结果临床观察结果无选择性无选择性倾向性倾向性/选择性选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么体内试验结果提示什么?COX-2 抑制剂的分类抑制剂的分类第一届国际 COX-2 研讨会无选择性 COX-2 抑制剂IC50：COX-1/COX-2 100 倍 COX-2 选择性最高剂量也不明显抑制COX-1 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂活性抑制剂活性附表附表 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂的活性及其选择性（抑制剂的活性及其选择性（mol/mol/L L）药物药物IndomethacinIndomethacin1313CelecoxibCelecoxib1414L-745337L-7453371515NimesulideNimesulide1616MeloxicamMeloxicam1313JTE-522JTE-52299SC-57666SC-576661717CGP-28038CGP-280381616ICIC5050(COX-1)(COX-1)0.00190.0019151593931001000.0580.0581001001001001818ICIC5050(COX-2)(COX-2)0.0640.0640.0400.0400.260.263.83.80.0190.0190.0850.0850.0260.0260.020.02ICIC5050/IC/IC5050(COX-1/COX-2)(COX-1/COX-2)0.0350.03540040030030020203 31000100010001000再认识再认识COX-2抑制剂抑制剂新药的评价原则新药的评价原则疗效性安全性可控性经济性现时现时COX-2COX-2抑制剂的疑问抑制剂的疑问疗效？疗效？安全性？安全性？COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。疗效无明显增强疗效无明显增强！Seibert:大鼠足趾肿胀试验.高选择性COX-2抑制剂SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量 100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和 疼痛。Seibert,Proc Natl.Acad Sci USA,1993,91:12013-12017Wallance:多种选择性COX-2抑制剂NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac 结果：仅在达到抑制结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时的剂量时 才显著地抑制炎症。才显著地抑制炎症。Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109选择性选择性COX-2COX-2抑制剂真的安全抑制剂真的安全而无毒副作用吗？而无毒副作用吗？Reuter 等,1996:选择性COX-2抑制剂L745337 不抑制COX-1剂量 (一周)大鼠结肠炎模型 结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡结论结论:维护肠道粘膜完整性的维护肠道粘膜完整性的PGPG并非仅来自并非仅来自COX-1COX-1，挑战挑战COX-2COX-2抑制剂假说的基本假设。抑制剂假说的基本假设。*Retuer etal.J.Clin Invest,1996,98:2076-2085Fries,et al:选择性药效选择性药效试验试验COX-1、COX-2抑制剂 胃肠道损伤伴炎症的动物结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道 损伤效应的敏感性都增加损伤效应的敏感性都增加,包括包括COX-2选选 择性抑制剂择性抑制剂.*Fries J Rheumacol,(Suppl.20),12-19Armstrong.etal Gat,28:527-532Evans.etal.Gut,1997,40:619-622 McCafferty,Wallance et al:大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。McCafferty etal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180Wallace etal.Gastroenterology,1990,102：18-272000年由Merck资助的一个大型研究表明：心脏病发作心脏病发作 Vioxx：萘普生萘普生=4：1 高血压发生率高血压发生率 Vioxx 8.2%Celecoxib 4.5%*FDA summary bosis for approvol from the NDA for celecoxibFDA summary bosis for approvol from the NDA for vioxx医药经济报：2001年6月8日第7版COX-2在炎症部位的功能？在炎症部位的功能？Mizuno发现:胃溃疡大鼠的胃内 COX-2 mRNA增加 粘膜保护性PG合成增加Jaszewski:NS398 粘膜保护性PG合成减少 显著抑制溃疡愈合 Gretzer：炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。Nakatsagi 在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。Gretzer,Am J Physil,1998,May:274,G955-964 Nakatsagi,prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids.1996,55:395-402提示：提示：粘膜粘膜PG不仅来源于不仅来源于COX-1，也可源于也可源于COX-2。溃疡状况下，溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重对促进胃溃疡的愈合起重要作用，要作用，是是“适应性防御适应性防御”的关键，有重要的的关键，有重要的功能意义功能意义。炎症部位相当比例炎症部位相当比例PG 由由COX-1衍化。衍化。改变药物剂型改变药物剂型焕发传统焕发传统NSAID青春青春新型释药系统新型释药系统减少毒副作用提高药物疗效和靶向性提高药物的生物利用度避免“首过效应”提高患者顺从性减少治疗的总费用扶他林酸缓释片成分扶他林酸缓释片成分主药：双氯芬酸钠辅料：鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐 温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、硬脂酸镁骨架材料：鲸蜡醇+聚乙醇+羟丙基甲基纤维素包衣材料：羟丙基甲基纤维素扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图 （生物利用度结果比较图）（生物利用度结果比较图）扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图结结 论论抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一，基于机理开发新药推动了新药物的发现。新药的疗效取决于临床验证的结果。改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径，扶他林缓释片就是一个好范例。药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。