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化学药补充申请技术指导原则(上)
一、概述
本指导原则适用于化学药获准上市后提出的补充申请，涵盖原料
药生产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变
更、有效期和储存条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品
产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更等。
依据变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，结合国
内药品注册管理和药物生产的实际情况，本指导原则将补充申请变更
分为三类。总体上，I类变更属于微小变更，对产品品质基本不产生
影响。II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对
产品品质不生产影响。III类变更属于较大变更，需要通过系列的研
究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。
本指导原则各章节对I类变更及II类变更均明确阐明了具体变更
情况及前提条件，当变更属于I类或II类变更并符合相应的前提条件
限定时，研究工作可参照有关内容进行。当变更属于I类变更或II类
变更，但不符合I类变更或II类变更前提条件的，或即使符合I类变更
或II类变更的前提条件，但研究结果证明变更前后产品质量不一致
的，该变更应归入III类变更的范畴，研究工作需参照III类变更有关
内容进行。
本指导原则提供了上述各类变更研究工作的基本内容和一般性
技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思
路。注册申请人可参照本指导原则阐述的研究工作的基本思路，参考
国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
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如果注册申请人通过其他科学、合理的研究工作能够支持拟申请
的变更，在提供充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的
要求进行。
二、补充申请研究工作的基本原则
本指导原则收载的九项变更均是指注册申请人在产品获准上市
后针对其产品进行的变更，其研究工作一般遵循以下原则：
1、注册申请人是补充申请研究和评估工作的主体
由于注册申请人对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面
和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产
品的影响，注册申请人应当是最清楚的。因此，补充申请研究工作的
主体是注册申请人自身。
注册申请人在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行
全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评
估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临
床治疗是否等效。注册申请人也是评估工作的主体。相对于研究工作
而言，这一环节更加重要，但实际工作中却常常被忽视。因此，需注
意加强对研究结果的自我评估。
2、全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响
补充申请尽管可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某
一项变更，但药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但
可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影
响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，
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需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影
响。这也是补充申请研究工作的出发点。
研究工作一般应考虑进行以下方面：
2.1 评估变更对药品的影响
产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品
质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、
生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究
工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，
及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂
质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质
情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。如果变更后检出新的杂
质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑
进行相应的毒理学研究工作。
除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，注册申请
人需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某
些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2.2 评估变更前后产品的等同或等效性
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、
或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评
估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更
前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。
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这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品
稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物
利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，
严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、
等效，即产品质量等同，临床治疗等效。
某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产
品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果注册申请人仍希望实施
这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种
变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更
引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发
安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。
3、关于研究用样品的考虑
补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，进行研究验证
的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。
除正文中特定情况外，变更前后产品质量比较研究（如溶出度、
释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一
批生产规模样品或GMP车间生产的样品进行。
除正文中特定情况外，变更后产品稳定性实验一般采用1-3批生
产规模样品或GMP车间生产的样品进行3-6个月加速实验和长期留样
考察，并与变更前三批生产规模样品稳定性情况进行比较。稳定性实
验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品
的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或结果提示产品稳定
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性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。
4、关联变更
产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能
同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品
质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本文将一项变更
伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作
的基本思路分别进行。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影
响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不
同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作。
例如某药物普通片处方变更处方属于本指导原则处方III 类变更的
范畴；在处方变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC 检查，
属于本指导原则注册标准I 类变更的范畴。对此关联变更，宜分别按
照处方III 类变更及注册标准I 类变更的要求，开展相应的研究工作。
由于处方变更对对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的影
响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
如果关联变更的各种变更属于本指导原则中各项变更的不同类
别，需注意按这些变更中最严格的变更类别进行研究。
三、变更原料药生产工艺
原料药制备工艺的变更一般包含以下几种情况，即变更试剂、起
始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应
条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂、起始原料的种类）
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等。制备工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上
述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，
但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更情况进行。
总体上，变更原料药生产工艺不应对药物质量及稳定性产生可能
引发临床安全性和有效性问题的负面影响。
（一）总体考虑
原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结
构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂
质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药
品质量产生不良影响。一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，
对原料药质量的影响可能也就越大。为便于判断生产工艺变更对原料
药质量的影响，通常以最后一步反应中间体作为分界线，因为整个生
产工艺中除原料药外，对此中间体性质的了解是最清楚的，且此中间
体之前生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后
质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质情况（杂质种类、含量），
二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意
进行比较研究。例如，当原料药为具有活性的立体异构体或类似物的
混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量
标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围
内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，
原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳
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定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
1、杂质情况是否等同
研究工作主要是评估已有杂质的含量是否增加，是否有新杂质
产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质
等进行检查。
生产工艺变更后确定从那步反应开始考察杂质情况，及建立适
宜的杂质检测方法，对此项研究工作非常重要。
最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应
的中间体，并对杂质情况进行检查。如结果显示杂质情况等同，则认
为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质情况不一
致，则需对后续各步反应中间体杂质情况进行考察。但是，一般这种
理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方
法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进
行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，
证明确证杂质情况的一致性。因此，工艺变更前后杂质情况是否等同
可以通过对变更后任一中间体或原料药本身的杂质情况的比较研究
两种方法中的一种来证明。对无法分离的多步反应中间体产物混合
体，杂质检查结果是无法证明变更前后杂质水平一致性的。
研究工作采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均
可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需提供详
实的方法学研究资料。变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进
行，一般考察3 批以上连续生产的产品，并与3 批以上变更前产品结
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果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质情
况等同：（1）变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药
中新杂质未高于《杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；（2）
已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工
艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合《化学
药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；（4）新的无
机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。
2、物理性质的等同
一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的
溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了
原料药的物理性质。因此，最后一步反应中间体以前的工艺变更一般
不太可能影响原料药的物理性质。但在特殊情况下，如工艺变更引起
粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药
的晶型等物理性质。因此，对于最后一步反应中间体以前的工艺变更，
当原料药的物理性质与制剂性能有关时，除非已证明变更前后杂质情
况等同，否则还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。
可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的
晶型包含了水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性
质可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察3批以上连续生产
的产品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度
符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批
产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。
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如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质情
况，及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。
这是评价原料药生产工艺变更是否合理的一个重要因素。如果研究结
果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一
定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面
的工作。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新
杂质等，需重点对杂质的安全性进行研究，必要时还需证明相关制剂
的生物等效性。
（二）I 类变更
1、变更试剂、起始原料的来源
变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其
质量标准，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作（见
表3-1）。
2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准
这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、
提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法
等。
这类变更实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，
研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证（见表3-1）。
表3-1 变更原料药生产工艺（I 类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更试剂、起始原料来源1 1,2,6
  提高试剂、起始原料、中间体的质量标准2 1,3,4,5,6
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前提条件
1 不降低试剂、起始原料的质量标准。
2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。
研究验证工作
1 说明变更的原因。
2 提供新来源的具体单位及分析报告。
3 提供新、旧质量标准。
4 对新分析方法进行方法学研究验证。
5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。
6 提供变更后3批原料药的检验报告。
（三）II类变更
1、变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准
1.1 具体变更情况及前提条件
这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目，
或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、
灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项
不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存
在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂日常质控已采用色谱方
法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上对试剂、
起始原料、中间体的质控要求有所降低，但本质上，变更应不会对该
步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质
情况，或原料药的杂质情况在变更前后是等同的。
这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据
积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。
此类变更的前提条件之一是：变更后原料药的质量不得降低。
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例如，拟将起始原料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用
接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，
证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等
同，这种变更已超出II 类变更的范畴，需要按照III 类变更的要求
进行更全面的研究。
如无充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
1.2 研究验证工作
按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反
应产物（或原料药）质量进行比较研究（见表3-2）。
对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后杂质情况
是等同的，则不需要再对原料药进行检查。
对于是原料药进行比较研究的，需对杂质情况及与制剂性能有关
的物理性质进行考察。
表3-2 变更原料药生产工艺（II 类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质
量标准
1,2 1,2,3
前提条件
1 不涉及最后一步反应中间体。
2 不应导致原料药质量的降低。
研究验证工作
1 说明变更的原因及合理性。
2 提供新的质量标准、检验报告及图谱。
3 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。
4 3批原料药的检验报告书。
（三）III类变更
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此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显
著的影响。例如，变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个
合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也
属于此类变更的范畴。
总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果
显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，
证明此种变化不会影响产品的安全性。另外，还要对变更前后原料药
的稳定性进行全面的对比研究。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本
文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，具体如下：
1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步
骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列
表进行总结。
2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究。
3、必要时，对原分析方法重新进行验证。
4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。
5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究
6、3批原料药的质量检验报告书。
7、对变更工艺后1－3批工业化生产规模或符合GMP条件的车间生产的
原料药进行3－6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定
性情况进行比较。
如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况
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对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比
较研究。
研究中需注意以下问题：
1、在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该
步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原
工艺的中间体（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，
选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。
2、工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物
质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍
适用新的制备工艺，尚需进行必要的方法学验证。
3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能，则应对变更前
后的物理性质，如晶型、粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。
如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较
大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料
药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料
药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的
稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药的稳定特性及质
量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可援用原有效期，
否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料
制剂处方中辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更
辅料用量，变更辅料种类。处方变更可能只涉及上述某一种情况的变
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更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相
应的研究工作，但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更情况进
行。
（一）总体考虑
制剂处方发生变更后，注册申请人需进行相应的研究工作，评估
变更对药品质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据（1）变
更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）制剂的特性综合进
行。研究工作中重点关注以下方面。第一，处方变更涉及的辅料是否
为影响制剂药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度
和程度的关键性辅料。对于缓释、控释制剂，填充剂变更一般对药物
释放行为影响不很明显；而缓释材料种类或用量变更对药物释放行为
有较显著的影响，对渗透泵等控释制剂而言，调节释放物质种类、用
量改变对药物释放速度的影响也是很大的，多数情况下可能影响其体
内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能
对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果
变更涉及制剂药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内给药量及给
药速度的关键性辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前
后产品质量、安全性及有效性方面的一致性。第二，制剂的特性。对
于不同特性制剂，处方变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是
不同的。以口服固体制剂为例，一般来说，缓释、控释等特殊释放制
剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控
难度大，处方变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是对生物
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利用度的影响通过体外研究工作很难进行评价，也很难通过体外研究
工作说明问题，需考虑进行生物等效性等研究。第三，辅料的性质。
辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使
用某些辅料，如表面活性剂（如吐温-80）和甜味剂（如甘露醇、山
梨醇）可能会引发生物利用度的改变。对于处方变更使用新辅料的，
所需的辅料必须符合药用要求，并避免使用可能涉及BSE（bovine
spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅
料。
（二）II类变更
1 变更辅料来源、型号或级别
1.1 具体变更情况及前提条件
这种变更指使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用植
物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动
物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号
辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤
维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等其特性
及功能与小麦淀粉有显著不同，它们之间的替代不属于此类范畴。
1.2 研究验证工作
辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、
药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。
研究工作建议重点参照下述2.2 项对变更前后药品进行比较性研究。
此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅
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料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响
药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照III 类变更进行。
2 辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按
标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论
重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。
当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种
辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，
某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加
2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5%，处方中乳
糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。2.1 具体变
更情况及前提条件
2.1.1 普通固体制剂
（1）崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允
许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂中是否
同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。
（2）包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变
更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。
（3）润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸
镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。
（4）助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉
允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。
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（5）片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允
许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及
低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。
（6） 制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调
整了溶剂用量，如1%PVP 溶液体积10L，可变为0.8%PVP 溶液体积
12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。
（7）删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或
多种组分。
2.1.2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂
对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进
行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制
性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。
以膜控性缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都
可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药
控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不
同的，具体为：
（1）非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，
一般允许变更幅度为±10%（w/w）。
（2）释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制性辅料．．．．．．．．．．
总量．．计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗指数窄的药
物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。以上
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述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维
素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。
（3） 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或
多种组分。
2.1.3 半固体制剂
半固体制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂
（1）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。
（2）辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅
度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更
幅度允许超出此范畴。
2.1.4 非无菌液体制剂
非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。
（1）删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。
（2）处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般
允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料
应不属于可能影响药物体内吸收的（如吐温80、甘露醇、山梨醇等），
其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀
释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范畴。
对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分
布及晶型的改变。
2.1.5 注射剂
相对于其他非无菌制剂而言，除苯甲醇用量变更外，一般认为注
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射剂辅料用量变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研
究和评价。苯甲醇用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许
变更幅度为±1%（w/w）。
2.2 研究验证工作
此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验
证工作（见表4-1）。
研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变
更前后药品进行比较性研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植
入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似
性，可参照附录一方法进行。对于药物以混悬状态存在的半固体制剂、
液体制剂而言，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒子大小
及分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的并非申请注册
上市的方法，应注意至少采用两种方法进行检查，其中一种方法可从
差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。
半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解在其中一
相中，也可能分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分
散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、
制剂流变学性质、黏度等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工
作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是
原料药溶解性、原料药粒径及制剂流变学性质等理化因素的综合体
现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情
对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。
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如果药品稳定性差，建议采用3 批产品进行稳定性考察，加速实
验时间延长为6 个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。
3 变更辅料种类
3.1 具体变更情况及前提条件
（1） 着色剂、芳香剂、矫味剂变更
变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香
剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。
（2）固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等
3.2 研究验证工作
为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见
表4-1）。研究工作建议重点参照上述2.2 项对变更前后药品进行比
较性研究。
表4-1 变更药品处方中已有药用要求的辅料（II 类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更辅料来源、型号或级别1,3,2 1,2,3,4
  辅料用量变更1( 其他见正
文) ,2
1,2,3,4
  变更辅料种类
着色剂、芳香剂、矫味剂变更
固体制剂增加水溶性薄膜包衣
材料或增加制剂外观抛光材料等
1,4,2
1,2
1,2,3,4
1,2,3,4
前提条件
1 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关
的重要理化参数或指标保持一致。
2 除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。
3 辅料的功能特性一致。
4 处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w）或2%（w/v）
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研究验证工作
1 说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。
2 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/
释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一
致。
3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。
4 对至少1-2批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3-6个月
加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。
（三）III类变更
此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况
如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控
释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变
化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料
药的晶型发生改变；注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类或用量发生变
更等。这些变更对药品质量均可能产生较显著的影响，需要进行全面
的研究和验证工作。
研究验证工作主要有：
1 说明处方变更的必要性，明确详细变更前后情况。通过进行详细的
处方研究，证明处方变更的合理性。处方变更涉及生产过程变更的，
需对新的生产过程进行研究和验证。
2 建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对
变更前后药品进行比较性，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及
体内疗效有关的物理性质的改变，研究工作可参照上述3.2 项进行。
对用于口腔或鼻腔吸入给药的定量的气雾剂及干粉吸入剂，用于
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鼻腔定量给药的喷雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比
较研究，证明未发生改变。
如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒
性。
3 三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变
更，需进行有关研究，提供充分的实验依据。
4 对至少1-3 批生产规模产品或在GMP 车间生产的样品进行3-6 个月
加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。
如果处方变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐作用的考
察，稳定性实验一般需对有效期内产品微生物检查，防腐剂含量/效
价进行测定，产品放行时需对防腐剂含量进行检查。
5 考虑到此类变更对药品质量、安全性、有效性均可能产生较显著的
影响，需考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申请免除
生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。
如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。
五、变更药品生产工艺
药品生产工艺变更一般包括变更药品生产设备，变更药品生产工
艺，变更药品生产过程质量控制方法及限度。药品生产设备变更通常
需要同时对处方进行调整，药品生产工艺变更也与处方变更紧密关
联。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上
述多种情况的变更。此种情况下，需考虑进行各自相应的研究工作，
但研究工作总体上按照技术要求最严格的变更情况进行。
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（一）总体考虑
药品生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对
药品质量、安全性及有效性的影响。研究工作宜根据（1）变更对药
品的影响程度，（2）药品生产工艺的复杂难易等综合进行。研究工作
中宜重点关注药品生产工艺变更是否涉及药品生产的关键环节或重
要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重
要。以乳剂生产过程为例，乳化环节对控制乳粒大小的重要过程，原
料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变
更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而
对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影
响。
（二）I类变更
1 变更生产设备
1.1 具体变更情况及前提条件
这种变更包括将运送辅料的非自动或非机械性设备变更为自动
或机械性设备，包括非无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设
备替代另一种设备。
1.2 研究验证工作
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对
比较简单（见表5-1）。
2 增加生产过程质量控制方法或严格控制限度
2.1 具体变更情况及前提条件
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这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控
制的限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
对于此类变更，药品生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有
改变。如果因为药品生产过程中出现不良事件或发现药品存在稳定性
问题而增加新的生产过程质量控制方法，或严格原质量控制的限度不
属于此类变更。
2.2 研究验证工作
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对
比较简单（见表4-1）。
3 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更
这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修
改印字、标记等。
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对
比较简单（见表5-1）。
4 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更
对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改
变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱
形）等。由于缓释、控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行
为产生影响，不属于I 类变更的范畴。
这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形
变化。研究验证工作详见表5-1。由于制剂形状改变可能对其易碎性
有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。
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表5-1 变更药品生产工艺（I 类变更）
变更情况前提条件研究验证工作
  变更生产设备1,2 1,2
  增加生产过程质量控制方法或严格控
制限度
1,2 1,2
  片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更3 1,2
  普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道
栓的形状、尺寸变更
2,3 1,2,3,4
前提条件
1 药品生产工艺没有改变。
2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变。
3 药品溶出或释放行为没有改变。
研究验证工作
1 说明