以反复肝功能异常为表现的Danon病1例报告_蒲蕾蕾.pdf

病例报告DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 022以反复肝功能异常为表现的 Danon 病 1 例报告蒲蕾蕾，朱蓉遵义医科大学附属医院消化病医院，遵义医科大学附属医院 消化内科，贵州 遵义 563000通信作者:朱蓉，rongzhuzhurong126 com(OCID:0000 0002 4795 0180)关键词:Danon 病;代谢相关脂肪性肝病;基因检测基金项目:贵州省科学技术厅基础研究一般项目(黔科合基础 ZK 2022 一般 646)A case of Danon s disease with recurrent abnormal liver functionPU Leilei，ZHU ong(Department of Gastroenterology，Digestive Disease Hospital，Affiliated Hospital of Zunyi Medical Uni-versity，Zunyi，Guizhou 563000，China)Corresponding author:ZHU ong，rongzhuzhurong126 com(OCID:0000 0002 4795 0180)Key words:Danon Disease;Metabolic Associated Fatty Liver Disease;Genetic Testingesearch funding:General Project of Basic esearch of Guizhou Department of Science and Technology(Guizhou Scienceand Technology Cooperation Foundation ZK 2022 General 646)Danon 病是一种严重的多系统疾病，通常以 X 连锁显性的方式遗传，男女均可发病，男性患者的症状一般较女性更严重。该病主要累及心肌，也可能影响骨骼肌和智力，基因检测是目前诊断 Danon 病最常见且侵入性较小的方法。Danon 病例临床报道尚较少，以反复肝功能异常就诊的 Danon 病罕见。因对 Danon病的认识不足，临床上将 Danon 病与代谢相关脂肪性肝病相混淆，从而造成误诊漏诊。现将收治的 1 例Danon 病例报道如下。1病例资料患者男性，18 岁，因“体检发现肝功能异常 5 d”于 2019 年7 月25 日就诊于遵义医科大学附属医院消化内科。5 天前体检发现肝功能异常，就诊于外院行相关治疗后肝酶无明显下降，未明确肝损伤原因，遂就诊于本院。既往史:患者自幼体力较正常同龄者差，注意力分散，言语表达能力较差，简易精神状态检查量表(MMSE)测试临界正常。否认肝炎病史、服用药物史、吸烟史、饮酒史。查体无特殊。肝功能:ALT546 U/L，AST 416 U/L，ALP 129 U/L，TBil 271 mol/L;心肌酶:CK 1403 U/L，CK MB 32 U/L，LDH 695 U/L，HBDH 495 U/L。心电图:左室肥厚劳损。腹部彩超:脂肪肝声像图改变。本次住院期间患者无特殊症状及体征，予保肝、降脂等治疗后肝酶下降，出院时复查 ALT 376 U/L，AST 249 U/L。诊断考虑脂肪性肝炎，院外口服保肝药治疗。院外患者无特殊症状及体征，定期复查肝功能，因复查时发现 ALT 600 U/L，AST 500 U/L，于2020年 10 月 16 日再次就诊于本院。查体:身高 172 cm，体质量 65 kg，BMI 2197 kg/m2，左侧乳房可扪及一无痛性结节，肝脾未触及肿大，双上肢近端肌力 4 级，双下肢近端肌力4+级，远端肌力 5 级，四肢腱反射减弱，病理征阴性。血脂:TC 4 49 mmol/L，TG 2 29 mmol/L，HDL C 0 95 mmol/L，LDL C 2 85 mmol/L;心肌酶:CK 1072 U/L，CK MB 23 U/L，LDH 430 U/L，HBDH 328 U/L;心梗两项:肌红蛋白 473 ng/mL，超敏肌钙蛋白 T 494 ng/L;自身免疫性肝炎抗体检查组合 1 ANA1 40(阳性，核颗粒型)，ANA 1 80(弱阳036临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023性，核颗粒型)，ANA 1 160(弱阳性，核颗粒型)。心电图:左室肥厚劳损，心肌缺血可能。腹部彩超:脂肪肝声像图改变。诊断考虑:代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。入院期间发生 1 次心律失常，主要表现为心悸、大汗，复查心电图:窦性心动过速，左室肥厚劳损。患者反复肝功能异常，有心肌酶学改变，对该病的诊断尚不明确，经多科室会诊后，进一步完善相关检验、检查以鉴别多系统的病因。完善超声心动图:左室壁增厚(IVPWd 15 mm)，IVSd 15 mm，EF 67%。24 h 动态心电图:窦性心律;偶发房性早搏;偶发室性早搏;二度型房室传导阻滞(1 次)，伴交界性异搏;左室肥厚劳损。冠状动脉 CT 成像:钝缘支贴壁血管。乳腺彩超:考虑男性双侧乳腺发育，双侧腋窝探及淋巴结。胃镜:慢性非萎缩性胃炎。乙型肝炎五项、甲丙戊型肝炎抗体、铜蓝蛋白、病毒四项、EB 病毒 DNA、微量元素、AFP、免疫球蛋白、抗核抗体谱、自身免疫性肝炎抗体检查组合2、甲状腺功能、性激素全套、ACTH、皮质醇、双下肢肌电图、头颅 MI、胸部 CT 均阴性。经追问患者有胃癌、冠心病家族史，多科讨论后进一步考虑不能除外是一种影响遗传代谢的基因疾病，外送基因全套检查。2020 年 11 月 24 日外送基因结果:携带LAMP2 基因一个半合子变异(chrX:119582914 Exon4NM_002294 2 c 467T G p Leu156*)(图 1)，故明确诊断为 Danon 病。由于患者家属拒绝进一步对家系的基因进行验证，未能明确家族发病风险。随访期间，患者病情迅速进展，因“活动后胸闷、气促 6 月”于 2022 年 5 月 5 日就诊于本院心血管内科。肝功能:ALT 228 U/L，AST 205 U/L;心肌酶:CK973 U/L，CK MB 34 U/L，LDH 501 U/L，HBDH337 U/L;心梗两项:Mb 500 ng/mL，TNT hs 1681 ng/L，血清脑钠肽 4207 pg/mL。心电图:左室肥厚劳损。超声心动图:左室壁明显增厚(IVPWd 19 mm)，IVSd17 mm，EF 71%，二、三尖瓣轻度反流，左室舒张功能减低，符合非梗阻性肥厚 型心 肌 病声像 图改 变。24 h动态心电图:(1)窦性心律，(2)偶发室性早搏，(3)偶发房性早搏，成对出现，短阵性房性心动过速，(4)ST T 改变提示心肌损害。胸部 CT:心脏增大。诊断考虑:(1)急性失代偿性心力衰竭，左心衰，心功能级;(2)心律失常。患者心衰症状得到纠正后出院。多次入院期间动态监测患者肝功能、心肌酶等相关数值均较高(图 2、3)，经保肝、降酶等对症治疗后肝酶有所下降，但随着病程的进展，心源性症状逐渐出现。注:箭头表示突变核苷酸的位置。图 1患者溶酶体膜相关蛋白 2(LAMP2)基因检测结果Figure 1Genetic testing for lysosome associated membraneprotein 2(LAMP2)in patient图 2患者肝功能变化Figure 2Changes of liver function in patient图 3患者心肌酶和心肌蛋白变化Figure 3Changes of myocardial enzymes and cardiacproteins in patient2讨论Danon 病在 1981 年首次被 Danon 等1 描述，并在20 年后由 Nishino 等2 发现通常由 LAMP2 突变引起。Danon 病的病理机制尚不明确，但被认为由自噬异常3 引起。LAMP2 有 三 种 亚 型，LAMP2A、2B 和2C，它们具有相同的管腔结构域，但跨膜和细胞质136蒲蕾蕾，等 以反复肝功能异常为表现的 Danon 病 1 例报告结构域不同，均与不同类型的自噬有关。LAMP2蛋白在人体内的分布呈现出组织特异性，LAMP2A和 LAMP2C 大量分布于肝脏、肺和胎盘等组织，而LAMP2B 则主要存在于心脏、骨骼肌和大脑。该病的发 病 机 制 和 表 现 在 很 大 程 度 上 归 因 于 缺 乏LAMP2B4。Danon 病无特异性临床表现，可以从无任何症状到全身多系统受累，但常以心肌病、骨骼肌病及智力障碍为其典型的临床三联征5，最主要的病理学特点为肌细胞内可见不规则的自噬性空泡以及糖原颗粒物质堆积6。Danon 病典型的临床三联征包括:(1)心脏受累。男性和女性 Danon 病患者在临床特征和心脏表现方面存在显著差异，大多数患者的首发症状为心脏杂音7，心悸或易疲劳，可迅速发展至终末期心力衰竭，心律失常和心力衰竭是患者死亡的主要原因。几乎所有 Danon 病患者都存在心肌病8，肥厚型心肌病(HCM)在男性患者中占优势，女性患者的表型较轻，表现为扩张型心肌病(DCM)或 HCM，两者患病率相似，通常伴有心脏传导疾病和心律失常。以左室肥厚为表现的 Danon 病常误诊为 HCM，但预后与 HCM 完全不同，需将 Danon 病与其他形式的 HCM 区分开来。心电图在疾病早期可能正常，但在后期所有患者中都是病理性的，最常见的是 Wolff Parkinson White 综合征9。(2)骨骼肌病。骨骼肌病在大多数的患者中存在，有症状的患者通常表现为轻度近端肢体或颈部肌肉无力，进展缓慢或稳定，大多数男性患者的血清肌酸激酶水平升高，肌电图出现肌源性改变。只有少数女性患者出现肌病症状10。(3)智力障碍。在 Danon 最初的研究中，首次报道了智力迟钝。70%100%的受影响男性有轻度至中度学习障碍和认知缺陷 11，女性通常受影响较轻，严重的“智力迟钝”并不常见。一项针对 Danon 病患者的分析12 显示，男性Danon 病发病率高，出现症状的平均年龄为(12 1 6.5)岁，通常在 18 19 岁时，这些患者几乎都会发生严重的 HCM 和心律失常，可快速进展为心力衰竭的终末期阶段，发生猝死或需要心脏移植(heart trans-plantation，HTx)，移植平均年龄为(17 9 7 2)岁。女性出现 Danon 病症状的平均年龄为(281 15.0)岁，在(346 15.5)岁死亡，移植平均年龄为(33 7 16 1)岁。直接的 LAMP2 基因测序检测可作为诊断和排除Danon 病的金标准13，是目前最常见且侵入性较小的方法。通过流式细胞术分析白细胞 LAMP2 的表达可以作为一种有效的筛查/诊断工具来识别该患者群体中的 Danon 病14，可用于任何有或无 Danon 病症状的患者，更适合作为初始筛选过程。有研究7 使用下一代测序提供的高通量 DNA 测序技术，对患者中选定的候选基因进行测序来识别突变，为早期检测 Danon病提供了一种新的、快速、简单和高度敏感的筛查方法。目前 Danon 病无特异性治疗，推荐早期放置植入式心脏复律除颤器，虽然一些患者植入永久起搏器，但 HTx 可能是最有效的干预措施11。自噬相关疾病治疗领域的进展和前景突出了新类别的潜在药物5，包括自噬激活剂和溶酶体自噬清除阻断剂，这些药物可在不久的将来用于设计新的干预策略。Ana 等15 研究评估了在 Danon 病模型 LAMP2 敲除(KO)小鼠中使用携带人 LAMP2B 的重组腺相关病毒 9(AAV9LAMP2B)进行人 LAMP2B 基因转移的效果，AAV9LAMP2B 处理的 KO 小鼠的转氨酶降低，表明对肝脏有良好的影响，LAMP2B 基因转移改善了 Danon 病小鼠模型的代谢和生理功能。总结患者误诊为 MAFLD 原因:我国 MAFLD 发病年龄日趋年轻化，部分患者仅表现为肝酶升高且缺乏足够的认识，成为隐源性肝病的人群。2020 年初，有关 MAFLD 新定义的国际专家共识声明16，提出全面、简便的 MAFLD 诊断标准。患者第 2 次入院期间，腹部彩超提示脂肪肝，BMI 23 kg/m2，TG 2.29mmol/L、HDL C 0 95 mmol/L 提示代谢异常风险，符合 MAFLD 的代谢异常风险因素聚集的诊断标准，而且 MAFLD 是非钙化斑块的独立危险因素，MAFLD 患者发生不可预测的心脏事件，机制可能与斑块破裂的风险和非钙化斑块的脆弱性有关17，故出院误诊为MAFLD。本例患者首先表现为肝酶升高，实验室、影像学异常是肝脏受累的证据，误诊为 MAFLD 并接受治疗。因该患者反复肝功能异常，最终通过完善基因全套检查，检测到受检者携带 LAMP2 基因一个半合子变异(c 467T G p Leu156*基因变异)，才确诊为 Danon病。经过随访发现，2 年多的时间内患者病情迅速进展，出现进行性加重的心源性症状。Danon 病过去的漏诊可归因于对疾病的不了解，目前研究报道 Danon病与心脏受累相关的文献较多，但以反复肝功异常就诊的 Danon 病罕见，通过该病提高了对 Danon 病的认知，年轻男性若出现肝酶明显升高，除外患者有亚临床肝脏受累或与其他病因有关，伴有肌酶升高、心肌肥厚等实验室检查结果异常，应当警惕 Danon 病的可能，需要详尽的神经系统查体，寻找有无肌力减退、疲236临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023乏、运动耐力下降表现，尽早对此类患者进行病理、生化和遗传学研究，从而诊断或排除 Danon，减少误诊误治。对于确诊的 Danon 病患者，需密切监测患者心脏功能，及早制订治疗方案，并且应对男性患者无症状的女性亲属进行基因变异筛查，以发现潜在威胁生命的疾病的早期迹象。Danon 病患者通常从无症状或难以察觉的症状迅速恶化，HTx 是长期生存的最佳机会，应及时评估 HTx 的必然性，预防心力衰竭，降低心律失常和猝死的风险。对患者以及其家属进行遗传生殖咨询可以降低其后代患病的风险。综上，对不明原因的反复肝功能异常的病例，需考虑 Danon 病的可能。Danon 病患者肝酶显著升高，不确定这是否代表 LAMP2 缺失引起的肝损伤，还是继发性损伤，需要进一步研究以确定肝酶水平是否可用于跟踪疾病进展。对于确诊患者需据病情评估是否行 HTx，目前 Danon 病的基因治疗与细胞移植治疗为临床治疗带来曙光，有望成为 Danon 病的有效治疗方法。伦理学声明:本例报告患者已签署知情同意书。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:蒲蕾蕾负责收集临床数据，分析资料，撰写论文;朱蓉负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献:1 DANON MJ，OH SJ，DIMAUO S，et al Lysosomal glycogenstorage disease with normal acid maltaseJ Neurology，1981，31(1):51 57 DOI:101212/wnl31151 2 NISHINO I，FU J，TANJI K，et al Primary LAMP 2 defi-ciency causes X linked vacuolar cardiomyopathy andmyopathy(Danon disease)JNature，2000，406(6798):906 910 DOI:101038/35022604 3 CHI C，ICHING AS，SONG K Lysosomal abnormalitiesin cardiovascular diseaseJ Int J Mol Sci，2020，21(3):811 DOI:103390/ijms21030811 4 CHI C，LEONAD A，KNIGHT WE，et al LAMP 2B reg-ulates human cardiomyocyte function by mediating autoph-agosome lysosome fusionJ Proc Natl Acad Sci U SA，2019，116(2):556 565DOI:10 1073/pnas1808618116 5 CENACCHI G，PAPA V，PEGOAO V，et al eview:Danon disease:eview of natural history and recent ad-vances J Neuropathol Appl Neurobiol，2020，46(4):303 322 DOI:101111/nan12587 6 CHAON P，VILLAD E，SBILLON P，et al Danon sdisease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy:asystematic surveyJ Heart，2004，90(8):842 846DOI:101136/hrt2003029504 7 FU L，LUO S，CAI S，et al Identification of LAMP2 muta-tions in early onset danon disease with hypertrophic car-diomyopathy by targeted next generation sequencing J Am J Cardiol，2016，118(6):888 894 DOI:101016/j amjcard201606037 8 GUO S，ZHOU L，WANG，et al Danon disease:Twopatients with atrial fibrillation in a single family and review ofthe literatureJ Exp Ther Med，2019，18(3):1527 1532 DOI:103892/etm20197777 9 CHEN X，FU L，HE J，et al A frequent observation ofwolff parkinson white syndrome and fasciculoventricularpathways in patients with danon diseaseJ Circ J，2022，86(2):309 318 DOI:10 1253/circj CJ 21 0572 10 SUGIE K，YAMAMOTO A，MUAYAMA K，et al Clinico-pathological features of genetically confirmed Danon dis-ease J Neurology，2002，58(12):1773 1778 DOI:101212/wnl58121773 11 ZHANG Y，EN H，ZHOU S A case report of delayed di-agnosis of danon disease:Caused by a newly recognizedmutation in the lysosome associated membrane protein 2 geneJ Medicine(Baltimore)，2020，99(40):e22640 DOI:101097/MD0000000000022640 12 BOUCEK D，JIIKOWIC J，TAYLO M Natural history ofDanon diseaseJ Genet Med，2011，13(6):563 568 DOI:101097/GIM0b013e31820ad795 13 D SOUZA S，LEVANDOWSKI C，SLAVOV D，et alDanon disease:clinical features，evaluation，and man-agementJ Circ Heart Fail，2014，7(5):843 849DOI:101161/CICHEATFAILUE114001105 14 GUKA J，PIHEOVA L，MAJE F，et al Danon diseaseis an underdiagnosed cause of advanced heart failure inyoung female patients:a LAMP2 flow cytometric studyJ ESC Heart Fail，2020，7(5):2534 2543 DOI:101002/ehf212823 15 MANSO AM，HASHEM SI，NELSON BC，et al SystemicAAV9 LAMP2B injection reverses metabolic and physio-logic multiorgan dysfunction in a murine model of Danondisease J Sci Transl Med，2020，12(535)DOI:101126/scitranslmed aax1744 16 XUE，FAN JG Brief introduction of an international ex-pert consensus statement:A new definition of metabolicassociated fatty liver diseaseJ J Clin Hepatol，2020，36(6):1224 1227 DOI:10 3969/j issn 1001 5256202006007薛芮，范建高 代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介 J 临床肝胆病杂志，2020，36(6):1224 1227DOI:103969/j issn1001 5256202006007 17 LEE SB，PAK GM，LEE JY，et al Association betweennon alcoholic fatty liver disease and subclinical coronaryatherosclerosis:An observational cohort study J J Hep-atol，2018，68(5):1018 1024 DOI:10 1016/j jhep201712012收稿日期:2022 07 22;录用日期:2022 10 26本文编辑:林姣引证本文:PU LL，ZHU A case of Danon s disease withrecurrent abnormal liver functionJ J Clin Hepatol，2023，39(3):630 633蒲蕾蕾，朱蓉 以反复肝功能异常为表现的 Danon 病 1 例报告J 临床肝胆病杂志，2023，39(3):630 633336蒲蕾蕾，等 以反复肝功能异常为表现的 Danon 病 1 例报告