血小板自噬在心血管疾病中的研究进展_蒋志雄.pdf

综 述基金项目:广西自然科学基金(2017GXNSFAA198302)作者简介:蒋志雄(1995 )，男，在读硕士研究生，研究方向:中医药防治心血管疾病的基础和临床研究。通信作者:朱智德(1974 )，男，博士，教授，研究方向:中医药防治心血管疾病。血小板自噬在心血管疾病中的研究进展蒋志雄1朱智德2卢健棋3祁祥1何晓羚1(1 广西中医药大学研究生院，广西南宁市530200;2 广西中医药大学博物馆，广西南宁市530200;3 广西中医药大学第一附属医院心内科/国家中医心血管病临床医学研究中心分中心，广西南宁市530200)【提要】自噬是指细胞在自噬相关基因的调节下，利用溶酶体降解自身受损、变性或衰老的大分子物质及细胞器的自我消化过程，是细胞维持动态平衡的重要方式，广泛存在于真核细胞。无核血小板存在自噬，自噬可通过影响血小板的活化、黏附、聚集功能，从而参与动脉硬化、动脉血栓形成、心肌梗死过程。对血小板自噬的调控机制进行深入研究，有助于为心血管疾病的防治寻求更安全高效的方法，减少心血管不良事件的发生。故本文对血小板自噬在心血管疾病中的研究进展进行综述。【关键词】血小板自噬;血小板功能;心血管疾病;综述【中图分类号】54【文献标识码】A【文章编号】0253-4304(2022)23-2812-05DOI:10 11675/j issn 0253-4304 2022 23 20中国心血管病报告 2018 的调查数据显示，2018 年我国心血管疾病患者高达 2 9 亿，心血管疾病的病死率居疾病谱首位，占居民疾病死亡构成的40%以上1。随着心血管疾病患病率的增高，其占用的医疗资源也逐渐增多，高额的住院费用给社会和家庭造成巨大的经济负担，并且疾病严重威胁人们的生命健康。血小板是由巨核细胞分化而来的碎片，随血液流动运行至全身，具有止血、免疫、抗炎等作用，参与动脉粥样硬化、动脉血栓形成、心肌梗死等过程，在心血管疾病的发生和发展中占重要地位。抗血小板治疗是治疗心血管疾病的重要手段，可通过抑制血小板的活化、黏附、聚集等功能来防止斑块及血栓形成，减少心血管不良事件的发生。但是抗血小板药物导致的拮抗作用及出血风险，有增加心脑血管意外的可能。因此，为心血管疾病的治疗寻求高效安全的靶点十分重要。自 2012 年我国学者首次发现血小板中存在自噬并影响血小板功能后2，有关血小板自噬在与血小板功能密切相关的动脉血栓形成、心肌缺血再灌注损伤等疾病中的研究逐渐增多，通过干预血小板自噬改善疾病表型成为治疗疾病的新思路。本文对血小板自噬在心血管疾病中的研究进展进行综述，以期为心血管疾病的防治提供参考。1细胞自噬自噬指细胞在自噬相关基因的调节下利用溶酶体降解自身受损、变性或衰老的大分子物质及细胞器的自我消化过程3。该现象最早由 Clark 和 Novikoff发现，他们通过电镜在小鼠的肾组织中观察到包含线粒体等细胞质结构的膜性结构，并将其命名为致密小体;1963 年，de Duve 将这种细胞中存在的包裹细胞质的膜囊泡结构现象正式命名为自噬4 5。1992年，日本学者大隅良典教授首次报告了蛋白在酵母细胞囊泡中自噬性降解的现象，并发现了参与自噬过程的自噬相关基因6。自此有关自噬的研究进入新的阶段，有研究者发现典型的自噬途径包括 34 个以上的自噬相关基因，其中近半数基因可在哺乳动物中被观察到7。自噬过程包括激活、目标识别、自噬体形成、溶酶体融合和降解，均由已定义的自噬相关基因蛋白驱动8。根据哺乳动物细胞中不同的转运途径和底物，自噬可以分为大自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬9。自噬对维持正常生命活动及细胞内的动态平衡具有重要作用，在饥饿、缺氧、营养缺乏、药物的诱导下，自噬可被激活，产生氨基酸、核苷酸、糖和脂肪酸等代谢燃料，从而维持细胞的生命活动10 11。但自噬又是一把“双刃剑”，基础水平的自噬有助于清除受损的细胞器，为生命活动提供“原料”;而过度的自噬则会破坏细胞结构及功能，对细胞及其生命活动产生不利影响。2血小板自噬21血小板的来源与功能血小板是由巨核细胞分化而来的无核细胞质碎片，表面含有成熟巨核细胞的CD41、CD61(整合素 b3)、CD42(糖蛋白b)和2182Guangxi Medical Journal，Dec 2022，Vol 44，No 23糖蛋白等特异性标志物，同时含有大量来自巨核细胞的 mNA，可以合成蛋白质并参与血小板功能的调节12 13。血小板的主要生理功能是介导血栓形成和止血，参与血栓形成、炎症反应、免疫 调 节 等 过程12 13。一般情况下，血小板在人体循环中的寿命为7 10 d，在小鼠中为4 5 d14 15。而巨核细胞由造血干细胞分化而来，抑制造血干细胞的自噬活动可影响巨核细胞的形成和血小板功能16。在敲除自噬相关蛋白(autophagy-related protein，ATG)17 基因的小鼠模型中，巨核细胞的生成和分化受到影响，这导致血小板的生成减少、体积变大、止血功能减弱17。可见，自噬在血小板的生成及功能中发挥着重要作用。22血小板自噬对血小板功能的影响以往对自噬的研究大多聚焦于真核细胞，2014 年，浙江大学医学院刘伟团队首次报告血小板自噬，并发现血小板自噬的发生依赖自噬相关基因 Beclin1，Beclin1+/小鼠血小板自噬降低及尾部出血时间延长，且血小板黏附和聚集功能受到抑制，而血小板自噬与真核细胞的自噬一样，均由型磷脂酰肌醇-3-激酶(class phosphatidylinositol3-kinase，PI3KC3)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantarget of rapamycin，MTO)介导，并且饥饿及药物巴氟霉素可以激活自噬 18。Pieczarka 等 19 研究发现，在严重非再生性贫血史宾格犬的血小板中可观察到异常增生的空泡，空泡化是细胞超微形态下血小板自噬的过程，可影响血小板功能，这也为血小板自噬提供了超微结构的支持证据。以上研究提示，细胞核不是自噬发生的必要条件，血小板自噬与血小板功能密切相关。随后有学者发现，血小板虽然无核，但具有线粒体及溶酶体等自噬发生的条件，具有自噬过程中所需蛋白，包括unc-51 样激酶蛋白、200 KDa 的FAK 家族激酶相互作用蛋白、自噬相关蛋白 Beclin1、液泡分选蛋白(vacuolarprotein sorting，VPS)34、VPS15、ATG14、核受体结合因子 2、紫外线辐射耐受相关基因编码的蛋白、ATG7、ATG12-ATG5 的共轭复合物、ATG3 和微管相关蛋白轻链 3等20。线粒体是血小板发生自噬的重要场所，血小板中的线粒体自噬主要通过携带 FUN14 结构域蛋白 1(FUN14 domain-containing protein 1，FUNDC1)、Parkin 蛋白及Bcl-2 腺病毒E1B 19 kDa 蛋白相互作用蛋白 3 类似物(Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa interactingprotein 3 like，BNIP3L)等途径进行介导自噬21 22。血小板中线粒体自噬有助于维持血小板质量和功能的完整性。血小板功能的改变是血小板自噬的直接结果，不少研究结果表明，自噬的增强可导致血小板活化，促进止血和血栓形成23 25，通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，AKT)/MTO 通路可减少自噬，从而抑制血小板活化26。亦有学者认为自噬损害血小板的黏附和聚集功能，如 Paul 等27 的研究证实，饥饿期间自噬和能量消耗的增加致使颗粒分泌减少及对固定化纤维蛋白原的黏附降低，最终导致血小板无法聚集，增加鼠尾出血时间;而通过补充乙酸盐，可适度恢复血小板聚集反应。Liu 等28 发现，具有抗血小板活性作用的-硫辛酸通过调节 PI3KC3 的活性诱导血小板自噬，并且能够减少血小板计数和缩短血小板寿命，从而降低糖尿病血栓形成风险。虽然目前对于血小板自噬影响血小板功能的观点尚未达成一致，但无论血小板自噬是促进还是抑制血小板功能，它对血小板及血小板相关疾病的调节而言都是必需的。3血小板自噬与心血管疾病31血小板自噬与动脉血栓形成正常情况下，血液在动脉中快速流动，使凝血酶不能在局部聚集，避免形成血栓。在动脉粥样硬化斑块破溃、血管完整性被破坏时，纤维蛋白原暴露，从而促进血小板黏附、聚集，导致血栓形成。血小板功能的改变在动脉血栓的形成中具有重要作用。Liu 等 24 研究发现，血小板中的VPS34 缺乏可抑制稳定的动脉血栓形成，VPS34/的血小板其 AKT 的第 473 位氨基酸丝氨酸磷酸化水平降低，且 VPS34 缺乏会影响血小板中的 MTO 信号传导;采用 VPS34 抑制剂3MA 预处理后，血小板不能正确黏附于胶原蛋白基质，血小板的功能受到影响。糖尿病患者血小板过度活化可导致心脑血管事件发生风险升高，并影响抗血小板药物阿司匹林及氯吡格雷的抗凝效应21，29。Lee 等21 报告，糖尿病患者血小板中 BNIP3L 表达水平增加，而 Parkin 基因敲除小鼠，尤其是 PINK1 基因敲除小鼠体内氧化应激水平增加、线粒体功能障碍、细胞凋亡增加和血栓形成。Zhang 等22 研究发现，BNIP3L 通过与微管相关蛋白轻链 3 的直接作用来介导血小板线粒体自噬，且敲除BNIP3L 基因可导致线粒体损伤、血小板活化降低及三氯化铁诱导小鼠颈动脉损伤模型的血栓形成减轻。此外，BNIP3L 介导的线粒体自噬通过抑制体内线粒体蛋白 B 细胞淋巴瘤超大基因的自噬降解影响血小板寿命。自噬不仅在静止状态下的血小板中发生，在血小板活化过程中也被诱导。研究发现，敲除 ATG7 基因后，尽管小鼠血小板计数及体积正常，但血小板聚集发生，出现胞质颗粒缺陷，导致小鼠尾部出血时间延长，促进三氯化铁诱导小鼠的颈动脉损伤模型血栓形成 23。雷帕霉素是一种免疫抑制剂，具有免疫抑制、抗炎、抑制细胞迁移和增殖、促进自噬和抑制动脉硬化3182广西医学2022 年 12 月第 44 卷第 23 期的作用，常被作为自噬激活剂使用。在 APOE/动脉粥样硬化小鼠模型中，采用血小板膜包被纳米颗粒作为靶向药物干预动物，发现包裹雷帕霉素的血小板膜包被纳米颗粒可显著减缓动脉粥样硬化的进展并稳定动脉粥样硬化斑块 30，对血栓形成有抑制作用。雷帕霉素支架是常见的药物洗脱支架，主要作用是抑制血管内皮细胞增殖，预防支架内再狭窄。但有研究报告，与裸金属支架相比，雷帕霉素洗脱支架可能会增加支架内血栓形成的风险 31 32。为进一步探讨雷帕霉素洗脱支架诱发血栓形成的机制，Jiang 等 33 通过构建改良的深静脉血栓形成大鼠模型开展相关研究，发现雷帕霉素促进大鼠体内血栓形成，这可能是雷帕霉素通过自噬增强大鼠脐静脉内皮细胞中的膜皱褶和血小板功能，导致血小板与大鼠脐静脉内皮细胞的黏附增加。综上，动脉血栓形成与心血管疾病的发生密切相关，而血小板自噬与动脉血栓形成关系密切，可通过介导自噬相关靶基因调控血小板的活性和功能，从而抑制血小板黏附、聚集和血栓形成，这或可为动脉血栓的治疗提供参考依据。32血小板自噬与心肌缺血后再灌注损伤线粒体是真核生物进行氧化代谢的场所，是细胞的能量供应中心，其数量和质量影响细胞的生命活动。心脏许多重要的生理活动，如心肌收缩和细胞内稳态的维持均需要线粒体源源不断地供给能量，保护线粒体功能有助于维持心肌细胞的存活 34。因此，完整的线粒体结构对维持心脏活动具有十分重要的作用。心肌缺血后再灌注损伤指冠状动脉阻塞后在一定时间又重新再通时，虽然缺血心肌得以恢复灌注，但其组织损伤反而加重的病理过程，常涉及炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、线粒体损伤等机制 35 37。其中，线粒体损伤是心肌缺血后再灌注损伤的主要原因，并且线粒体损伤在缺氧、缺血和再灌注的反应中起关键作用 38。在缺血后再灌注中，血小板衍生的 5-羟色胺诱导中性粒细胞脱颗粒，释放过氧化氢，导致梗死区炎症加重 39，血小板膜糖蛋白 b、血小板膜糖蛋白、血小板膜糖蛋白 b/a的活化导致血小板功能改变，影响微灌流，进一步扩大心肌梗死面积 40。炎症反应是心肌缺血后再灌注损伤发生和发展的重要病理过程，可促进心脏组织募集免疫细胞，调控炎症反应 41 42。有学者发现，在动脉循环中，在炎症介质及血管内皮细胞损伤的共同作用下，循环血小板活化，从而释放免疫调节成分 43。另有研究显示，血小板活化程度与缺血持续时间及再灌注损伤程度有关 44。在缺血后再灌注损伤发生后，血小板可被凝血因子、二磷酸腺苷和炎症细胞激活 45。而线粒体的功能增强和代谢水平升高在血小板活化中起至关重要的作用 46。缺陷性线粒体自噬引起血小板线粒体功能障碍，使三磷酸腺苷生成减少和钙动员受损，导致血小板无法激活和聚集 47。Zhou 等 48 研究发现，在急性缺血后再灌注中，通过携带 FUNDC1 所需的线粒体自噬激活血小板，可扩大心肌梗死区域;过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPA)是抵抗微血管缺血/再灌注损伤的关键防御剂，褪黑激素通过激活 PPA 抑制 FUNDC1 所需的线粒体自噬、血小板的线粒体功能和血小板的过度活化。Zhang 等49 报告血小板中的线粒体自噬以 FUNDC1 和 ATG5 依赖性方式在体内发生，与缺血后再灌注诱导的心肌损伤有关，并且血小板中的线粒体自噬在心肌缺血后再灌注损伤中发挥双重作用:在急性期时，线粒体自噬通过去除受损的线粒体来维持线粒体质量和功能，从而促进血小板活化;在慢性期时，缺氧导致的线粒体大量消耗致使血小板活性降低，从而防止过量的缺血后再灌注损伤。4小结血小板中存在自噬，并影响血小板功能。与真核细胞一样，血小板自噬可被药物、饥饿、氧化应激、炎症等激活，其主要与 FUNDC1、Parkin、BNIP3L、PI3K/AKT/MTO等途径相关。血小板自噬可能是心血管疾病甚至是血小板相关性疾病防治的重要靶点，对血小板自噬进行研究，可为心血管疾病防治提供新的方向。参考文献 1 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