卫生毒理学笔记讲义.doc

卫生毒理学——第一章 绪论
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　　毒理学、卫生毒理学、外源化学物的定义
　　毒理学 传统定义是研究外源化学物对生物体的损害作用及其机制的科学。但近年来，随着客观的需要，毒理学的研究范围已扩大到各种有害因素如放射性、微波等物理因素以及生物因素等对机体损害作用及其机制，不只限于化学物质。现代毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。
　　卫生毒理学是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。
　　外源化学物是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。
　　毒理学研究的三个主要研究领域：
　　描述毒理学 采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。就药品和食品添加剂而言，这些信息可能仅限于对人类的影响。然而，工业毒理学工作者不仅要研究工业化学物对人类的危险度，而且要研究这些化学物对鱼、鸟等动植物及其他可能破坏生态系统平衡的因素的潜在影响。另外，描述毒理学研究还为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。
　　机制毒理学 研究重点是化学物对生物体产生毒作用的细胞、生化和分子机制。机制研究结果在应用毒理学的许多领域非常重要。
　　管理毒理学 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。
　　毒理学简史：
　　古代与中世纪毒理学
　　启蒙时代毒理学 毒理学最先是从药理学发展和分化而来，药理学为毒理学的发展奠定了科学基础。两者既有共性，又各有其特性。药理学主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；而毒理学则研究化学物在一定条件下对生物体的有害作用。
　　现代毒理学
　　毒理学的研究方法：
　　体内试验也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。
　　体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。
　　人体观察通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临
　　床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、
　　短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。
　　流行病学研究对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。
　　毒理学展望
　　从高度综合到高度分化：
　　从整体动物试验到替代实验：替代法（alternatives）又称“3R”法，优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代（replacement）整体动物试验的方法。1980年以来，体外毒性试验研究领域快速发展，美国、欧洲等国来成立了相应的动物试验替代中心或研究机构。
　　从阈剂量到基准计量：
　　从结构－活性关系到定量结构－活性关系：
　　从危险度评价到危险度管理：
第二章 毒理学基本概念
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　　毒物及其分类：
　　在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。但实际上，几乎所有的化学物质都有引起机体损伤的可能。
　　按其用途和分布范围可分为：工业化学品、食品添加剂、日常化学品、农用化学品、医用化学品、环境污染物、生物毒素、军事毒物、放射性物质。
　　毒性及其分级：
　　毒性指化学物质能够造成机体损害的能力。影响化学物质毒性的因素：剂量、接触途径、接触期限、速率和频率。
　　毒作用及其分类：
　　1．速发或迟发性作用
　　2．局部或全身作用
　　3．可逆或不可逆作用
　　4．过敏反应，也称之为变态反应
　　5．特异体质反应(idiosyncratic reaction)
　　损害作用与非损害作用：
　　损害作用是外源化学物毒性的具体表现。具有下列特点：
　　1．机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。
　　2．机体功能容量降低。
　　3．机体维持稳态的能力下降和机体对额外应激的代偿能力降低。
　　4．机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。
　　外源化学物对机体的非损害作用(non-adverse effect)与损害作用相反，一般认为非损害作用不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变，不引起机体功能容量的降低；也不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。非损害作用中，机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
　　毒效应谱：机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱(spectrum of toxic effects)，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。
　　靶器官：
　　化学物进人机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。
　　生物学标志：
　　生物学标志（biomarker, biological marker）又可称生物学标记或生物标志物，是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
　　效应生物学标志（biomarker of effect）指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(early biological effect)、结构和／或功能改变(altered structure／function)、及疾病(disease)三类标志物。
　　剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系
　　剂量：
　　接触剂量以单位体重接触外源化学物的量(如mg/kg体重)或环境中浓度(mg/m3空气或mg/L水)来表示。
　　量反应与质反应：
　　反应指化学物质与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：量反应通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化，指反应着用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。反应是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示。
　　剂量－量反应关系和剂量－质反应关系：
　　剂量－量反应关系（graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。
　　剂量－质反应（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。
　　剂量－反应曲线：
　　反应曲线的形式：
　　1 S形曲线：是典型剂量反应曲线，多见于剂量－质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。
　　2 直线：化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。
　　3 抛物线：为一条线陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。
　　表示毒性常用指标
　　致死剂量：
　　（一）绝对致死剂量：绝对致死量或浓度(absulute lethal dose(concentration),LD100或LC100)：指化学物质引起一组受试对象全部死亡的所需要的最低剂量或浓度。
　　（二）最小致死剂量：
　　最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose, MLD、LD01或MLC、LC01)指化学物质引起一组受试对象中个别成员出现死亡的剂量或浓度。从理论上讲，低于此剂量即不引起死亡。
　　（三）最大耐受剂量：
　　最大耐受剂量（maximal tolerance dose, MLD或LD0）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。
　　（四）半数致死剂量：
　　半数致死剂量（median lethal dose, LD50、LC50）指化学物质引起一般受试对象出现死亡所需要的剂量。
　　阈剂量和最大无作用剂量：
　　（一）阈剂量：
　　阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。
　　（二）最大无作用剂量：
　　最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。
　　毒作用带：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。
　　安全限值
　　安全限值即卫生标准，是对各种环境介质（空气、土壤、水、食品等）中的化学、物理和生物性有害因素规定的限量要求。
　　（一）每日容许摄入量：
　　每日容许摄入量（acceptable daily intake, ADI）指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。
　　（二）最高容许浓度：
　　在劳动环境中，最高容许浓度（maximum allowable concentration, MAC）是指车间内工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。
　　（三）阈限值：
　　阈限值（threshold limit value, TLV）为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。
　　（四）参考剂量：
　　参考剂量（reference dose, RfD）由美国环境保护局（EPA）首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化
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　　ADME过程：
　　外源化学物和机体之间的相互作用从机体接触外源化学物开始，经过吸收(absorption)—分布(distribution)—生物转化即代谢(metabolism)—排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程。这一过程也称为ADME过程。
　　化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运（biotransprotation）
　　化学毒物的代谢变化过程称为生物转化（biotransformation）。
　　化学毒物的代谢和排泄合称为消除（elimination）。
　　外源化学物ADME过程研究有重要的意义
　　1．助于阐明外源化学物毒作用的机制，阐明对化学物处置的物种差异，可用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用；
　　2．有助于阐明两种或两种以上外源化学物联合毒作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓度；
　　3．过改变外源化学物ADME过程，以预防和治疗外源化学物中毒。
　　生物膜和生物转运
　　一、被动转运：
　　（一） 简单扩散：外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
　　简单扩散主要影响因素：
　　1．生物膜两则浓度梯度：
　　2．外源化学物的脂水分配系数：即外源化合物在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)。
　　3．外来化合物的电离或离解状态。
　　（二）易化扩散：
　　不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由于不能逆浓度递度由低浓度处向高浓度处移动，所以不消耗代谢能量。
　　（三）滤过：
　　滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞。外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。
　　二、主动转运: 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。
　　主动转运主要特点：
　　可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；
　　转运过程需要载体参加。
　　载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；
　　主动转运有一定的选择性。
　　如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。
　　三、膜动转运：
　　液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。机体内外来异物的消除，例如白细胞吞噬微生物，肝脏网状内皮细胞对有毒异物的消除都与此有关。
　　吸收
　　一、吸收的概念：
　　吸收是外源化合物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。
　　二、吸收途径：
　　（一） 经胃肠道吸收：
　　消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。小肠是消化道中最长的部分(人类约2—3米)，小肠粘膜的皱壁很多，在皱壁有指状突起的绒毛结构，在显微镜下在绒毛上还有许多微绒毛。这些结构使小肠粘膜总面积比小肠作为单纯管道的内面积增加了约600倍，这也是经消化道吸收主要在小肠内进行的原因。
　　除了外源化学物本身的理化性质外，外源化学物的经消化道吸收主要受胃肠液的PH值(胃液和胆汁分泌)、胃肠蠕动(滞留时间)、胃肠道内食物的量和质、肠内茵丛的影响等。
　　（二）经呼吸道吸收：
　　存在于空气中的外源化学物经呼吸道吸收是重要的途径。从呼吸道上端到下端的管径不断缩小，起到过滤作用而防止大颗粒气溶胶到呼吸道最末端的肺泡。
　　气态物质水溶性影响其吸收部位，易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收，水溶液性较差的气体如二氧化氮、光气等到则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜而进入血液，其吸收速度受多种因素影响，主要是肺泡和血液中物质的浓度(分压)差和血／气分配系数。血／气分配系数(blood/gas partition coefficient)是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收人血液。例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。
　　影响气溶胶吸收的重要因素是气浓胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。结晶二氧化硅和石棉等气溶胶颗粒物，由于呼吸道的过滤作用的阻挡，一般只有直径＜2um才能到达肺泡。阻留在呼吸道表面粘液上颗粒物，经纤毛运动使其逆向移动，最后由痰咳出或咽入胃肠道。肺泡内的巨噬细胞可吞噬颗粒物，一部分随粘液排出，一部分随巨噬细胞进入淋巴系统。
　　（三）经皮肤吸收：
　　外来化合物经皮肤吸收，一般可分为两个阶段，第一阶段是外来化合物透过皮肤表皮，即角质层的过程，为穿透阶段。第二阶段即由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血，为吸收阶段。
　　经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要有关因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。脂溶性的非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低，即脂/水分配系数的大小成正比，脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。
　　在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收，因为血浆水是一种水溶液。目前认为脂/水分配系数接近于1，即同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物易被吸收进入血液。此外，气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收。
　　（四）其他途径吸收：
　　除上述三种途径外，在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌内和静脉注射等进行染毒。
　　分布
　　一、外源化学物分布的概念及其毒理学意义：
　　外源化学物通过吸收进入血液和体液后，水血流和淋巴液分散到全身各组织的过程称为分布（distribution）。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布存在不均一性。器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键的因素。在外源化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织的灌注速率。人体器官组织灌注速率高的有肺、肾上腺、肾、甲状腺、肝、心等，灌注速率低的有皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪。在初始分布阶段，灌注好的器官，外源化学物浓度高。但随时间延长，分布受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响，引起外源化学物的再分布（redistribution）。如铅一次经口染毒2h，剂量的50％在肝内，1个月后铅体内残留剂量的90％与骨结合。
　　二、毒物在组织中的贮存：
　　毒物蓄积部位可被认为是贮存库（storage depot）。在这些贮存库中的毒物总是与血浆中游离型保持动态平衡。但化学物质经生物转化或经机体排泄时，贮存库就会释放出更多的来补充。
　　血浆蛋白质作为贮存库：
　　血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是清蛋白的结合量最高。不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同。
　　肝和肾作为贮存库：
　　肝脏存在配体蛋白类(ligandin)物质谷胱甘肽-S-转移酶、与有机化学物亲和性较高的Y蛋白(Y—protein)还有可与重金属结合的金属硫蛋白(metallothionein)等。肾脏中也含有较高浓度的金属硫蛋白。镉等重金属与金属硫蛋白结合，在肝脏或肾脏中的含量较高，体内的生物半减期可达十几年以上。
　　脂肪组织作为贮存库：
　　脂溶性高的外源化学物，如多氯联苯类(PCB)和有机氯农药如滴滴涕(DDT)和林丹(HCH)等，又由于不易被机体代谢，所以进入体内后容易储存在脂肪组织。
　　骨骼组织作为贮存库：
　　铅、氟、锶和镉等可在骨蓄积。氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害(氟骨症)。但是，铅在体内90％以上蓄积于骨，骨不是铅的靶器官。
　　三、特殊的屏障：
　　机体内有若干膜屏障，对保护一些器官有重要意义。研究外来化合物在机体内的分布是否可以透过这些屏障，具有重要的毒理学意义。
　　血－脑脊液屏障(blood—brain barrier，BBB)：
　　由于血－脑脊液屏障的存在，许多毒物不易进入中枢神经系统，这主要是由于四个解剖和生理的原因：1 中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。2 脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白，它可将某些化学物质转运回血液。3 中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞包围。4 中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其它部位要低。外源化学物经BBB的转运主要是以单纯扩散的方式，所以外源化学物的脂溶性和带电性以及分子量是影响转运的主要因素。小分子物质容易通过BBB。甲基汞以CySMM通过BBB的氨基酸的转送载体人脑是造成中枢神经系统中毒的重要原因。在新生儿阶段BBB还没有完成形成，所以新生儿的脑组织容易受到外源化学物的影响。
　　胎盘屏障（placental barrier）：
　　由胎盘形成的屏障调控妊娠母体和胎儿之间的物质交流，是保护胎儿免受外源化学损害的重要关口。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。虽有“胎盘屏障”的概念，但至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害，如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件和由环境甲基汞污染引起的胎儿性水俣病。另外，经胎盘屏障有些致癌物如多环芳烃类和雌激素等也可能引起胎儿远期危害如出生后致癌等问题。
　　其他屏障：
　　血—睾丸屏障和血—眼屏障分别在雄性生殖毒理学和眼毒理学中有重要意义。
　　排泄
　　一、排泄的概念：
　　排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。
　　二、排泄的主要途径：
　　经肾脏随尿排泄：
　　粪便排泄：
　　1．与为吸收的食物混合
　　2．胆汁排泄
　　3．肠内排泄
　　4．肠壁和菌群
　　（三）经肺随同呼出气排泄：
　　（四）其他排泄途径：
　　毒物动力学
　　毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。一 经典毒物动力学：
　　经典动力学的基本理论是速率论和房室模型。房室模型是用来描述毒物在体内的分布情况，房室模型是假设机体象房室，毒物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室模型。通常将化学毒物内转运的速率过程分为一级、零级和非线性3种类型。
　　时量曲线：
　　血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线（concentration-time curve），简称时量曲线，通过曲线可定量地分析毒物在体内动态变化。
　　毒物动力学参数及其概念：
　　毒物动力学参数可说明化学毒物在体内吸收、分布和消除的动力学规律。其中，Ka、 Tm、 Cm、 AUC和 F表示化学毒物吸收程度和速度。 Vd 表示化学毒物分布情况，K、CL和t1/2反映化学毒物消除的特点。
　　1．消除半减期（t1/2）：是指体内血毒物浓度下降一半所需要的时间，它是表示毒物消除速度的参数。公式为： t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。
　　2．曲线下面积（AUC）：指时量曲线下覆盖的总面积，单位为mg?h?L-1。可用梯形或积分法求出。一室模型的积分法公式为： CO－零时血中化合物浓度
　　3．表观分布容积（Vd）：其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。单位为L或L/kg。公式为： 式中D给予机体化合物剂量
　　4．消除速率常数（Ke）：表示消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示，其单位为h-1。Ke大，表示体内消除速率快。
　　5．清除率（CL）:在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每单位时间多少升血中毒物量被清除，其单位为L/h。按清除途径不同，可有肾清除率、肝清除率。
　　6．生物利用度（bioavailability, F）：又称生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。F＝（AUCpo/AUCiv）＊100％
　　7．吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间（Tm）均表示毒物吸收程度和特点。
　　8．房室概念：（1） 室：室又称房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论的机体容积。（2）一室模型：一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀地分布于全室之中。（3） 二室模型：外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅速和均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液)到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“Ｉ室”表示血浆(或包括体液)，而以“Ⅱ室”表示组织脏器。“Ｉ室”也可称之为中心室，“Ⅱ室”也称为周边室。
　　毒物消除动力学：
　　一级动力学过程的速率与毒物的浓度成比例。一级动力学服从以下式：
　　－dc/dt=kc
　　式中c为在时间t毒物的浓度，k是速率常数。
　　一级消除动力学的特征如下：
　　1．毒物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比；
　　2．血浆浓度的对数值对时间作图得一直线；
　　3．毒物的半减期恒定，不因染毒剂量高低而变化；
　　4．血浆和其他组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值（消除速率常数）减少，即恒比衰减。
　　零级消除动力学的特征为：
　　1．血浆浓度对时间作图为一直线；
　　2．毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关；
　　3．毒物的半减期随初始的浓度或剂量增加而增加。
　　一室和二室开放模型：
　　1．一室开放模型：（open one compartment model） 当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，称为一室开放模型
　　2．二室开放模型：当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，包括全血和血流充盈的器官如肾、脑、心、肝等。然后较缓慢地进入周边室，如血管供应较少、血流缓慢的脂肪、肌肉、皮肤等。中央室和周边室之间的转运是可逆的，K12是毒物从中央室转至周边室的一级动力学速率常数；K21是毒物从周边室转至中央室的一级动力学速率常数；达到动态平衡时，两室间的转运速率相等，K12＝K21。大多数毒物在体内的转运和分布符合二室开放模型。
　　毒物的代谢转化
　　一、生物转化和毒物代谢酶：
　　生物转化的概念及意义：
　　1．生物转化的概念： 外源化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。
　　2．生物转化的意义：外来化合物经过生物转化（Ⅰ相反应和Ⅱ相反应），有的可以达到解毒，毒性减低。但有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应，又称为代谢活化（metabolic activation）。生物转化反应的结局具有代谢灭活和代谢活化的正(有利)负(有害)两面性，掌握其正负两面性，特别是负面作用对了解中毒机制是十分重要的。
　　代谢解毒：化学物(毒性)——中间产物(低毒性或无毒性)———产物(无毒性)
　　代谢活化：化学物(无毒性)———活性中间产物(毒性)———产物(无毒性)
　　毒物代谢酶的基本特征和分布：
　　1．生物转化酶的基本特征：
　　广泛的底物特异性：一类或一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢内源性化学物。
　　某些酶具有多态性：其结构（即氨基酸序列）和活性不同。
　　生物转化酶对某些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性，即对一种对映体的生物转化率要快于另一对映体。
　　有结构酶和诱导酶之分。
　　2．毒物代谢酶的分布：
　　毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。外源化学物生物转化酶广泛分布于全身组织，在细胞则分布于几种亚细胞组份。在肝脏及大多数组织中，外源化学物生物转化酶主要位于内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆），在线粒体、细胞核和溶酶体则较少分布。
　　二、Ⅰ相反应：
　　生物转化的Ⅰ相反应（phase Ⅰbiotransformation）主要包括氧化、还原和水解反应。
　　氧化作用：
　　1．细胞色素P－450酶系：微粒体细胞色素P-450酶系又称为微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。该酶系主要由三部分组成，即血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶）和磷脂类。
　　2．微粒体含黄素单加氧酶：肝、肾、肺等组织微粒体含一种或几种含黄素单加氧酶（FMO）可氧化多种毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子。此酶以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅酶，需要NADPH和O2。由FMO催化的很多反应也可为P-450催化。
　　与P-450酶系的不同之处是此酶不能在碳位上催化氧化反应。FMO可催化亲电子的胺氧化生成N-氧化物，催化伯胺氧化生成羟胺和肟。FMO还可氧化含硫的外源化学物和磷化氢分别生成S-和P-氧化物。
　　3．醇、醛、酮氧化－还原系统和胺氧化：是非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应。肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨，双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉及体内生物胺类的形成，与外来化合物代谢转化关系较少。
　　4．过氧化物酶依赖性的共氧化反应：氧化物酶催化的外源化学物生物转化。它包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。几种不同的过氧化物酶可催化外源化学物的生物转化，它们见于各种组织和细胞内。例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞等含有前列腺素H合成酶（PHS）。PHS具有两个催化活性：一为环加氧酶，可将花生四烯酸转变成环状内氢过氧化物PGG2；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相应的醇PGH2，它通过外源化学物的氧化来完成。
　　还原作用：
　　在哺乳动物组织中还原反应活性较低，但在肠道菌群内还原酶的活性较高。
　　1．硝基和偶氮还原：其反应需要NAD(P)H，可被氧抑制。胃肠道下段的无氧条件很适合偶氮还原和硝基还原反应，所以这些反应主要由肠道菌群催化的。
　　2．羰基还原作用：某些醛类还原成伯醇和酮类还原成仲醇的过程是经醇脱氢酶和羰基还原酶催化。
　　3．二硫化物、刘氧化物和N-氧化物还原：含硫基团还原反应在体内较少。
　　4．醌还原：醌由NAD(P)H－醌氧化还原酶催化还原成氢醌，此酶是黄素蛋白，又称为DT-黄递酶，催化醌双电子还原。醌双电子还原还可由羰基还原酶催化。
　　5．脱卤反应：有三种机制涉及脱卤素反应，即还原脱卤反应、氧化脱卤反应和脱氢脱卤反应。
　　水解作用：
　　许多外来化合物，例如酯类、酰胺类、肽类、环氧化物等可被水解酶水解。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。
　　三、Ⅱ相反应：
　　又称为结合作用（conjugation）。Ⅱ相反应中，毒物原有的功能基团或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能基团与内原辅因子反应。除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。
　　葡糖醛酸结合：是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDPGT）催化对毒物的代谢具有重要的作用。葡糖醛酸结合中葡萄糖醛酸供体是来自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸。外源性底物包括羟基、羧基、胺基和巯基毒物。
　　硫酸结合：硫酸结合反应的供体是3’-磷酰硫酸（PAPS）在磺基转移酶作用下，生成硫酸酯。
　　乙酰化作用：乙酰化作用是涉及酶催化或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。
　　甲基化作用：内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。甲基化反应由S-腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供给甲基。
　　谷胱甘肽结合：谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化还原性GSH与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。
　　四、毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏：
　　人体在生产和生活环境中往往同时接触多种化学物质，尤其是同时服用某些药物或嗜烟、酒。这些化学物质中如果含有某种能诱导和激活或抑制和阻遏代谢酶，这可改变其他毒物的代谢。
　　毒物代谢酶的诱导和阻遏：
　　有些毒物可使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强，此种现象称为酶的诱导（induction）。凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂（inducer）。诱导剂分为双功能和单功能诱导剂。双功能诱导剂既能诱导Ⅰ相酶，又能诱导Ⅱ相酶。
　　毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression）较酶诱导作用少见。有时对某些毒物代谢酶的诱导的同时也阻遏了另一些毒物代谢酶的阻遏。
　　毒物代谢酶的抑制和激活：
　　许多毒物对代谢酶产生抑制作用(inhibition)。抑制作用可分为几种类型。
　　1．抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合
　　2．两种不同的毒物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制
　　3．破坏酶的结构和功能
　　4．减少酶的合成
　　5．变构作用
　　6．缺乏辅因子
　　毒物代谢酶的激活（activation）是指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加。
卫生毒理学——第四章 毒性机制
发 布 人：圣才学习网
发布日期：2008-3-22
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　　外源化学物的增毒与终毒物的形成
　　一、概念：
　　终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。
　　终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。对于某些外源性化学物，增毒过程使生物微环境和它们的化学结构发生了不利于机体的变化。例如，由乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙，并可因草酸钙沉淀而导致肾小管阻塞。有时化学物通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。例如，有机磷杀虫剂对硫磷转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷；然而，最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）