医疗机构制备氟[-(18)...注射液的质量检验回顾及建议_贾娟娟.pdf

第3 6卷 第1期2 0 2 3年2月同 位 素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l.3 6 N o.1F e b.2 0 2 3医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议贾娟娟,张文在,弓全胜,孙得洋,施亚琴,黄海伟(中国食品药品检定研究院,国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室,北京 1 0 2 6 2 9)摘要:回顾分析2 0 1 62 0 2 1年医疗机构备案制备的氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量情况,为提高医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量控制水平和操作规范性提供参考。按 中国药典 对3 8家医疗机构制备的1 2 3批氟1 8F 脱氧葡糖注射液进行质量分析,产品不合格率为1 4.6%,不合格项目主要为p H和残留溶剂。通过对样品不合格原因、制备及质控过程的分析,认为主要与生产单位质量控制意识不强有关,且存在检验项目不全、检验操作不规范等问题。建议医疗机构加强制备及质量控制能力建设。关键词:医疗机构;放射性药品;氟1 8F 脱氧葡糖注射液;备案检验;质量中图分类号:T L 9 2+3;R 8 1 7 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 0-7 5 1 2(2 0 2 3)0 1-0 0 7 7-0 6收稿日期:2 0 2 2-0 8-0 8;修回日期:2 0 2 2-0 9-1 4通信作者:施亚琴,黄海伟d o i:1 0.7 5 3 8/t w s.2 0 2 2.y o u x i a n.0 6 5R e v i e wa n dS u g g e s t i o n so nQ u a l i t yI n s p e c t i o no fF l u d e o x y g l u c o s e1 8FI n j e c t i o nP r e p a r e db yM e d i c a l I n s t i t u t i o n sJ I AJ u a n j u a n,Z HANG W e n z a i,G ONGQ u a n s h e n g,S UND e y a n g,S H IY a q i n,HUANG H a i w e i(N a t i o n a l I n s t i t u t e sf o rF o o da n dD r u gC o n t r o l,NMP AK e yL a bf o rQ u a l i t yR e s e a r c ha n dC h e m i c a lD r u g,B e i j i n g1 0 2 6 2 9,C h i n a)A b s t r a c t:T h eq u a l i t yo fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db ym e d i c a l i n s t i t u-t i o n s f r o m2 0 1 6t o2 0 2 1w a sr e v i e w e d,i no r d e rt op r o v i d er e f e r e n c ef o r i m p r o v i n gt h eq u a l i t yc o n t r o l l e v e l a n do p e r a t i o ns t a n d a r do fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db ym e d i c a l i n s t i t u t i o n s.A c c o r d i n g t o t h e r e s u l t s a n a l y z e db y t h eC h i n e s eP h a r m a c o p o e i af r o m1 2 3b a t c h e s o fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db y3 8m e d i c a l i n s t i t u t i o n s,t h eu n q u a l i f i e dr a t eo f t h ep r o d u c t sw a s1 4.6%,a n dt h eu n q u a l i f i e di t e m sw e r em a i n l yd u e t op Hv a l u ea n dr e s i d u a l s o l v e n t s.B ya n a l y z i n gt h ec a u s e s,p r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o lp r o c e s s o f t h e s a m p l e s,i t i s c o n s i d e r e d t h a t t h em a i n r e a s o n i s t h e l a c ko f q u a l i t yc o n t r o l a w a r e n e s s o f t h ep r o d u c t i o nu n i t,a n da l s o t h e r e a r ep r o b l e m s s u c ha s i n c o m p l e t eq u a l i t yc o n t r o l i n s p e c t i o n i t e m sa n dn o n s t a n d a r d i n s p e c t i o no p e r a t i o n so f t h ep r o d u c t i o nu n i t.I t i ss u g g e s t e dt h a tm e d i c a l i n s t i t u t i o n ss h o u l ds t r e n g t h e nt h ec a p a b i l i t yb u i l d i n go fp r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o l p r o c e s s.K e yw o r d s:m e d i c a l i n s t i t u t i o n;r a d i o p h a r m a c e u t i c a l s;F l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o n;r e c o r d i n s p e c t i o n;q u a l i t y 氟1 8F 脱氧葡糖(1 8F-F D G)注射液是正电子发射断层扫描(P E T)显像剂,主要用于恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑葡萄糖代谢的测定等,为目前国内医疗机构核医学科应用最为广泛的放射性诊断药物之一1-4。1 8F-F D G的有效期只有6h,通常由配备医用回旋加速器的医疗机构制备后供本单位使用。按现行放射性药品管理的要求5-6,医疗机构制备的1 8F-F D G向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案后,方可用于临床使用。中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)按照原法规检验要求5在承接各医疗机构1 8F-F D G备案检验的过程中发现,由于医疗机构使用的1 8F-F D G合成模块各异,其生产工艺、合成所用试剂盒来源的差异,以及各医疗机构操作规范的严格程度不同,对1 8F-F D G的质量有一定的影响。因此,本研究对2 0 1 62 0 2 1年医疗机构备案制备1 8F-F D G的质量情况进行总结,分析检验中发现的问题并提出 建 议,以 期 为 我 国 医 疗 机 构 制 备1 8F-F D G以及提高其他正电子类放射性药品的质量及备案工作的推进提供参考。1 检验基本情况1.1 样品情况2 0 1 62 0 2 1年,中检院对1 6个省、自治区、直辖市 的3 8家 医 疗 机 构 制 备 的1 2 3批1 8F-F D G进行了备案检验。3 8家医疗机构生产使用的合成模块涉及派特(北京)科技有限公司、美国G E公司、日本住友等7个品牌,其中3 6家医疗机构提供的样品为一个合成模块制备的连续3批样品;2家医疗机构提供了两个合成模块制备的连续6批样品。1家医疗机构因首次检验不合格,进行了两次检验;其他3 7家医疗机构均进行了一次检验。1.2 医疗机构分布及备案检验情况3 8家医 疗 机 构 在 全 国 的 分 布 情 况 示 于图1,涉及1 6个省、自治区和直辖市。北京市和广东省均为5家医疗机构,其他省份为13家。其中,3 1家医疗机构为首次备案检验,7家医疗机构为备案批件到期、合成模块变更等原因再次申请检验。1.3 制备工艺3 8家医疗机构制备的1 8F-F D G均为自动化合成模块合成,按所用合成模块的生产厂家统计,1 5家医疗机构使用派特(北京)科技有限公司模块、1 3家医疗机构使用美国G E公司模块、4家医疗机构使用日本住友模块,2家医疗机构使用德国S i m e n s公司模块,1家医疗机构同时使用G E和S i m e n s公司模块,3家医疗机构分别使用比利时A l l i n o n e、比利时I B A、陕西图1 3 8家医疗机构的地域分布图F i g.1 G e o g r a p h i c a l d i s t r i b u t i o no f 3 8m e d i c a l i n s t i t u t i o n s87同 位 素 第3 6卷正泽生物技术有限公司的合成模块。上述自动化合成模块制备1 8F-F D G的工艺均为以三氟甘露糖为前体,K2.2.2为催化剂,主要制备过程为:(1)用QMA柱捕获回旋加速器产生的1 8F-;(2)用K2.2.2/K2C O3溶液将QMA柱上的1 8F-洗脱至反应瓶中,加热除水至干;(3)加入乙腈溶解的三氟甘露糖前体,加热反应生成1 8F-F D G-O A C;(4)通过酸或碱进行水解反应,生成1 8F-F D G,并通过一系列纯化柱除去杂质;(5)通过0.2 2m无菌滤膜得到1 8F-F D G注射液。不同模块制备过程的主要差异为水解方式及纯化柱不同,按水解方式可分为液相酸水解、液相碱水解和固相碱水解,在应用上各有特点。1.4 执行标准情况3 8家医疗机构的备案检验标准均为 中国药典。2 0 1 62 0 2 0年按 中国药典2 0 1 5年版7检验,2 0 2 1年按 中国药典2 0 2 0年版8检验。两版药典收载的氟1 8F 脱氧葡糖注射液质量标准相同,以下简称 中国药典。1.5 检验项目及检验方式1 2 3批样品均按 中国药典 进行全项检验,检验项目包括性状、鉴别、检查(p H、氨基聚醚、残留溶剂、细菌内毒素、无菌)、放射性核纯度、放化纯度和放射性浓度。因1 8F-F D G有效期短,性状、鉴别、p H、放射性核纯度、放化纯度和放射性浓度均由检验人员到生产现场进行检验;氨基聚醚、残留溶剂、细菌内毒素和无菌为样品衰变后,在中检院进行检验。2 结果与分析按 中国药典 对1 2 3批样品进行检验,合格1 0 5批,合格率8 5.4%,涉及3 7家医疗机构制备的连续3批样品。不合格样品1 8批,涉及7家医疗机构,不合格项目主要为p H和残留溶剂,其中1 2批样品p H不合格(p H0.0 4 1%),不合格率为5%。下面重点对p H、残留溶剂、放射性核纯度、放化纯度与放射性浓度进行分析。2.1 p H该项目采用精密p H试纸测定p H,标准规定本品p H应为5.08.0。结果显示,1 1 1批样品均符合规定,4家医疗机构制备的1 2批样品p H0.0 4 1%,不符合规定。测定结果与合成模块型号无明显相关性。该3家单位均无气相色谱仪,在生产工艺验证及日常检测中,未对溶剂残留情况进行监测,以致未能及时发现原因并进行相 应 的 调 整。而 在 合 格 的 批 次 中,也 有1.6%的样品乙腈含量接近限度的上限,提示在制备过程中,除去乙腈的工艺或操作规范存在差异,工艺稳定性有待加强。1 2 3批样品的乙醇含量均低于0.5%,符合规定。其中9 5.1%的样品乙醇含量为0 0.1%,97第1期 贾娟娟等:医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议3.2%的样品乙醇含量为0.1%0.2%,1.6%的样品乙醇含量为0.2%0.3%。1 2 3批样品的丙酮含量均低于0.1%,符合规定。同时发现,采用C 1 8柱进行固相碱水解的产品,还存在少量的三甲基硅醇等杂质成分。2.3 放射性核纯度采用多道谱仪测定,1 2 3批样品的放射性核纯度均大于9 9.9%,符合规定。2.4 放化纯度1 8F-F D G注射液采用薄层色谱法将不同化学成分分离后,用放射性薄层色谱扫描仪进行测 定,标 准 规 定 本 品 放 化 纯 度 应 不 低 于9 0%7-8。1 2 3批样品的放化纯度均在9 1%1 0 0%之间,符合规定,测定结果分布情况示于图3。9 9批样品的放化纯度不低于9 5%,占样品总数的8 0.5%,其中放化纯度为9 7%的样品最多,为2 7批,占 样 品 总 数 的2 2.0%;低 于9 5%的样品有2 4批,占样品总数的1 9.5%。2.5 放射性浓度采用放射性活度计进行放射性浓度的测定,标 准 规 定 本 品 的 放 射 性 浓 度 应 不 低 于3 7 0MB q/m L,按标签上记载的时间,应为标示量的9 0.0%1 1 0.0%7-8。结果显示,1 2 3批样品的放射性浓度均大于3 7 0 MB q/m L,符合规定,测定结果分布情况示于图4。7 9.7%的样品放射性浓度为5 0 015 0 0MB q/m L,其中7 6批样品为5 0 010 0 0MB q/m L,占样品总数的6 1.8%;2 2批样品为10 0 0 15 0 0M B q/m L,占样品总数的1 7.9%。图3 放化纯度测定结果分布图F i g.3 D i s t r i b u t i o no f r a d i o c h e m i c a l p u r i t yr e s u l t s图4 放射性浓度测定结果分布图F i g.4 D i s t r i b u t i o no f r a d i o a c t i v ec o n c e n t r a t i o nr e s u l t s 关于放射性浓度限度,1 2 3批样品的测定结果均为9 1.9%1 0 8.9%,结果均符合规定,测定结果分布情况列于图5。8 1%的样品为9 5.0%1 0 5.0%;低于9 5.0%、高于1 0 5.0%的样品分别有1 3批和1 0批,各占样品总数的1 1%和8%。3 共性问题结合在医疗机构进行现场检验发现的问题,制备正电子类放射性药品的医疗机构在以图5 放射性浓度限度测定结果分布图F i g.5 D i s t r i b u t i o no f r a d i o a c t i v ec o n c e n t r a t i o nl i m i t r e s u l t s08同 位 素 第3 6卷下几方面有待提高。3.1 质量控制的规范性在申报资料审核及现场检验的过程中,发现部分医疗机构的质量控制管理规范意识有待提高。3.1.1 自检项目 部分医疗机构存在未按相关要求进行全检的情况。1 8F-F D G在使用前应进行性状、p H、放化纯度、放射性浓度的测定,其他项目进行追溯性检验。连续6批样品的追溯性检验均符合规定,可定期检验,但至少一个月进行一次全检9。但部分医疗机构因缺少检验仪器等原因,未对无菌、内毒素、残留溶剂、放射性核纯度等项目进行检测。3.1.2 检验用仪器的校验 部分医疗机构检验用仪器未校验或校验范围未覆盖实际使用范围。检验用仪器应定期校验,以确保状态正常和量值的准确。按照国家市场监督管理总局 关于调整实施强制管理的计量器具目录的公告1 0,1 8F-F D G检验所需的放射性活度计、放射性薄层色谱扫描仪、气相色谱仪、谱仪可由使用单位以检定或校准的方式对仪器进行校验,以保证量值准确。目前,医疗机构均配备了放射性活度计和放射性薄层色谱扫描仪,但这两类仪器的校验情况参差不齐。部分医疗机构的放射性活度计未校验,或在进行校验时未包括1 8F核素测定的校准。多数医疗机构未对放射性薄层色谱扫描仪进行校验;少数进行校验的放射性薄层色谱扫描仪,仅校验了测量效率,未对测量精密度、相对位置等实际使用的参数进行校验。3.1.3 生产和质控人员 按照 医疗机构制备正电子类放射性药品质量管理规范 的规定,医疗机构制备正电子类放射性药品时应有各自独立的制备和质量控制人员,不得由同一人兼任,应设专人负责药品制备全过程的质量管理和检验5。部分医疗机构未设置专职质控岗位,质量控制由制备人员完成。3.2 生产环境设施医疗机构制备正电子类放射性药品的环境应不低于1 00 0 0级,最终产品的局部暴露环境为1 0 0级。洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5P a,洁净室与室外大气的静压差应大于1 0P a,并有指示压差的装置5。部分医疗机构缺少生产环境洁净度监测方法文件和监测报告、缺少压差指示装置。3.3 质控理念和操作规范性部分医疗机构对质量控制的重视程度不足,质检仪器不全,部分项目不能自检,如放射性核纯度、残留溶剂、细菌内毒素和无菌等。对于无法进行自检的项目,部分医疗机构委托有检验资质的单位进行检验,部分医疗机构则长期缺失。个别医疗机构因为对残留溶剂的监测长期缺失,在首次备案检验出现残留溶剂不合格的情况下,6年后再次检验,残留溶剂项仍不合格。部分医疗机构的质量控制操作不规范,如测定放化纯度时,未使用密封的层析缸等展开装置,而是采用试管或者烧杯层析;未按规定使用经校验的精密p H试纸,而是使用广泛p H试纸,导致p H测定结果不准确。4 建议随着核医学检查临床需求增加,我国对放射性药品需求量日益增加,放射性药物研制进入快速发展阶段,放射性药品生产企业和制备正电子类放射性药品医疗机构的数量增加。到2 0 1 9年1 2月,我国有1 1 9家医疗机构可制备1 8F标记药物,主要是1 8F-F D G,约占全 国1 8F-F D G使用量的3 0%4。近年来,我国医疗机构制备正电子类放射性药物的硬件设施及管理水平取得长足的进步,但质控理念和质控水平却相对落后,这与目前放射性药品的发展趋势和速度不相符。建议医疗机构加强药品相关法律法规、相关技术规范及指导原则的学习,如放射性药品生产质量管理规范1 1、正电子类放射性药品质量控制指导原则9、放射性 药品检定法9等,提高对药品质量控制的重视程度,加强自身检验能力建设,从提高人员素质、完善仪器设备配置到质量管理制度的建立和完善,逐步达到与现代化药品生产相适应的水平。参考文献:1 陈思鹭,刘萌.1 8F-F D GP E T/C T影像组学预测恶性肿 瘤 预 后 J.中 国 介 入 影 像 与 治 疗 学,2 0 2 2,1 9(3):1 8 3-1 8 7.C h e n S i l u,L i uM e n g.1 8F-F D G P E T/C T18第1期 贾娟娟等:医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议r a d i o m i c sf o rp r e d i c t i n gp r o g n o s i so fm a l i g n a n tt u m o r sJ.C h i nJI n t e r vI m a g i n gT h e r,2 0 2 2,1 9(3):1 8 3-1 8 7(i nC h i n e s e).2 万麒昌,程木华.P E T影像组学在肿瘤诊疗中的应用现状J.肿瘤影像学,2 0 2 1,3 0(6):4 4 5-4 4 9.W a nQ i c h a n g,C h e n gM u h u a.A p p l i c a t i o ns t a t u so f P E T r a d i o m i c s i n t u m o r d i a g n o s i s a n dt r e a t m e n tJ.O n c o r a d i o l o g y,2 0 2 1,3 0(6):4 4 5-4 4 9(i nC h i n e s e).3 张锦明,杜进.中国放射性药物制备的现状及展望J.同位素,2 0 1 9,3 2(3):1 7 9-1 8 5.Z h a n gJ i n m i n g,D uJ i n.P r e p a r a t i o no fr a d i o-p h a r m a c e u t i c a l si n C h i n a:c u r r e n t s t a t u s a n dp r o s p e c t sJ.J o u r n a l o f I s o t o p e s,2 0 1 9,3 2(3):1 7 9-1 8 5(i nC h i n e s e).4 中华医学会核医学分会.2 0 2 0年全国核医学现状普查结果简报J.中华核医学与分子影像杂志,2 0 2 0,4 0(1 2):7 4 7-7 4 9.C h i n e s eS o c i e t yo f N u c l e a r M e d i c i n e.A b r i e fr e p o r to nt h er e s u l t so ft h ei n t e r n a t i o n a ls u r v e yo fn u c l e a rm e d i c i n e i n2 0 2 0J.C h i nJN u c lM e dM o l I m a g i n g,2 0 2 0,4 0(1 2):7 4 7-7 4 9(i nC h i-n e s e).5 国家食品药品监督管理局.关于印发 医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定 的通知E B/O L.(2 0 0 6-0 1-0 5)2 0 2 2-0 7-2 2.h t t p s:ww w.n m p a.g o v.c n/x x g k/f g w j/g z w j/g z w j y l q x/2 0 2 1 1 0 2 7 1 6 4 2 0 0 1 4 1.h t m l6 国家药品监督管理局.关于进一步加强放射性药品管理有关事宜的通告6E B/O L.(2 0 2 2-0 1-1 4)2 0 2 2-0 7-2 2.h t t p s:w w w.n m p a.g o v.c n/x x g k/f g w j/g z w j/g z w j y l q x/2 0 2 1 1 0 2 7 1 6 4 2 0 0 1 4 1.h t m l.7 国家药 典委 员会.中华 人民 共 和国 药典 M.2 0 1 5年版.第二部.北京:中国 医 药科 技出 版社,2 0 1 5:1 5 9 9-1 6 0 0.8 国家药 典委 员会.中华 人民 共 和国 药典 M.2 0 2 0年版.第二部.北京:中国 医 药科 技出 版社,2 0 2 0:1 8 9 0.9 国家药 典委 员会.中华 人民 共 和国 药典 M.2 0 2 0年版.第四部.北京:中国 医 药科 技出 版社,2 0 2 0.1 0国家市场监管总局.关于调整实施强制管理的计量 器 具 目 录 的 公 告 E B/O L.(2 0 2 0-1 0-2 6)2 0 2 2-0 7-2 2.h t t p s:g k m l.s a m r.g o v.c n/n s j g/j l s/2 0 2 0 1 0/t 2 0 2 0 1 0 2 6_3 2 2 6 4 1.h t m l#.1 1国家药品监督管理局.关于发布 药品生产质量管理规范(2 0 1 0年修订)放射性药品附录的公告E B/O L.(2 0 1 2-1 2-6)2 0 2 2-0 7-2 2.h t t p s:w w w.n m p a.g o v.c n/x x g k/g g t g/q t g g t g/2 0 1 2 1 2 0 6 1 2 0 0 0 1 7 5 5.h t m l.28同 位 素 第3 6卷