注射用二巯丙磺钠联合还原型...胱甘肽治疗汞超标的临床研究_王楠.pdf

工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2论著注射用二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标的临床研究王楠，刘胜萍（合肥市第三人民医院职业病科，安徽 230022）【摘要】目的探究注射用二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标的临床疗效。方法选取2019年9月-2021年12月本院收治的慢性汞超标患者100例，随机数表法分为观察组（n=50）和对照组（n=50）。对照组患者接受二巯丙磺钠注射治疗，观察组患者接受二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽注射治疗，比较两组的临床疗效及疗程，治疗前后晨尿尿汞变化、血浆miRNAs表达量变化和不良反应发生情况。结果观察组治疗总有效率为85.71%，高于对照组的63.27%（2=4.332，P=0.037）。治疗第1、2、3个疗程后，观察组晨尿尿汞水平低于对照组（t=3.082、2.376、4.631，P=0.003、0.020、0.01）。治疗第3个疗程后，观察组miR-92a-3p、miR-486-5p相对表达量低于对照组（t=2.573、2.128，P=0.012、0.036）。治疗期间，两组患者不良反应总发生率比较差异无统计学意义（2=0.298，P=0.585）。结论注射用二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标具有良好临床疗效，可显著降低患者晨尿尿汞水平、血浆miR-92a-3p、miR-486-5p表达量，且不会增加不良反应，安全有效。【关键词】汞超标；驱汞治疗；二巯丙磺钠；还原型谷胱甘肽；临床疗效；miRNAs中图分类号 R135.1+文献标识码 A文章编号 10007164（2023）02012604DOI：10.13692/ki.gywsyzyb.2023.02.008Clinical study of unithiol injection combined with reducedglutathione in the treatment of elevated mercuryWANG Nan，LIU Sheng-pingDepartment of Occupational disease，Hefei Third Peoples Hospital，Anhui 230022，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical effect of unithiol injection combined with reduced glutathionein the treatment of elevated mercury.MethodsA total of 100 patients with elevated mercury admitted to the hospitalfrom September 2019 to December 2021 were selected，and divided into observation group（n=50）and control group（n=50）by random number table method.Patients in the control group were treated with unithiol injection，while thosein the observation group were treated with unithiol injection combined with reduced glutathione injection.The clinicaleffect，treatment course，changes in mercury content in morning urine and expression levels of plasma miRNAs，andadverse reactions were compared between the two groups.ResultsThe total treatment response rate in the observationgroup was higher than that in the control group（85.71%vs.63.27%，2=4.332，P=0.037）.After the end of the 1st，2ndand 3rd courses of treatment，the urinarymercury level in observation group was lower than that in the control group（t=3.082，2.376，4.631，P=0.003，0.020、0.05），具有可比性。见表1。表1两组患者一般临床资料比较 例（%），xs组别观察组（n=50）对照组（n=50）t/2值P 值性别女性46（92.0）48（96.0）-0.678男性4（8.0）2（4.0）年龄（岁）42.785.6343.924.941.0760.285接汞时间（年）2.20.82.050.830.8170.416途径皮肤31（62.0）35（70.0）0.7130.398呼吸道19（38.0）15（30.0）1.2方法1.2.1治疗方法对照组接受二巯丙磺钠（2 ml：0.125 g，国药准字 H20057481，上海旭东海普药业有限公司）肌肉注射治疗，250 mg/次，1次/d，连续治疗 3 d后停用 4 d，7 d为 1个疗程，连续治疗34个疗程，根据患者空白期晨尿尿汞及驱汞治疗后第 3天 24 h尿汞检查结果确定是否停药。观察组在对照组的基础上加用还原型谷胱甘肽（国药准字 H20040434，重 庆 药 友 制 药 有 限 责 任 公 司），1.8 g 还原型谷胱甘肽+250 ml 5%葡萄糖注射液静脉滴注，1次/d，治疗疗程基本与二硫丙磺钠一致，一般连续治疗34个疗程后根据患者实际情况确定是否停药。1.2.2观察指标（1）临床疗效及疗程。记录患者达到尿汞正常值的疗程数；参考 职业性汞中毒诊断标准6制定临床疗效评价标准：患者临床症状基本消失，疗程末尿汞值较治疗前下降75%为显效；患者临床症状部分改善，疗程末尿汞值较治疗前下降50%75%为有效；患者临床症状无明显改善，疗程末尿汞值与治疗前相当或下降50%为无效。总有效率=（显效+有效）/总例数100%。（2）晨尿尿汞水平。分别于治疗前、治疗后第 1 疗程、第 2疗程和第 3疗程时采集患者晨尿 100 ml，采用冷原子吸收光谱法测定晨尿尿汞水平。血浆miRNAs表达：分别于治疗前、治疗后第 3疗程时采集患者空腹肘静脉血 3 ml，采用 qRT-PCR法检测血浆 miR-92a-3p、miR-486-5p 表达水平，miRNA表达结果采用2Ct计算，每个样本检测3次，取平均值。不良反应发生情况：记录患者治疗期间过敏反应（皮疹、瘙痒、脱屑、唇周水肿等）、消化系统反应（恶心呕吐、腹泻腹胀、食欲下降等）和全身反应（发热、发力、心悸）等不良反应发生情况。1.3统计学处理采用 SPSS 20.0统计软件对数据进行分析。计量资料以 xs表示，组间比较行独立样本 t检验，同组治疗前后比较行配对t检验；计数资料以例（%）表示，行 2检验或 Fisher 确切概率检验。以 P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组临床疗效及疗程比较观察组经34个疗程，患者尿汞达正常值，平均疗程为（3.260.44）个，对照组患者达到尿汞正常值的疗程数为36个疗程，平均为（3.460.68）个，两组比较，差异无统计学意义（t=1.746，P=0.084）。观察组的治疗总有效率为 85.71%，高于对照组的 63.27%，差异有统计学意义（2=4.332，P0.05）；治疗第 1、2、3 个疗程后，两组患者晨尿的尿汞水平均较治疗前明显下降 127工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2（P0.05），且观察组晨尿的尿汞水平低于对照组（P0.05）。见表3。表2两组患者临床疗效比较 例（%）组别观察组（n=50）对照组（n=50）2值P 值显效24（48.00）18（36.00）有效23（46.00）22（44.00）无效3（6.00）10（20.00）总有效47（94.00）40（80.00）4.3320.037表3两组患者晨尿的尿汞水平比较（x s，mol/mol Cr）组别观察组（n=50）对照组（n=50）t 值P 值治疗前676.4562.38653.8965.421.7650.081第 1 疗程225.3843.27a251.3140.84a3.0820.01第 2 疗程93.5713.56a102.4822.79a2.3760.020第 3 疗程25.7611.35a35.7810.26a4.6310.01注：经配对 t 检验，与同组治疗前比较，aP0.05）；治疗第 3 个疗程后，两组 miR-92a-3p、miR-486-5p 相对表达量均明显下降（P0.05），且观察组miR-92a-3p、miR-486-5p相对表达量低于对照组（P0.05）。见表4。表4两组患者血浆miR-92、miR-486表达水平比较（x s）组别观察组（n=50）对照组（n=50）t 值P 值miR-92a-3p治疗前3.521.013.560.980.2010.841第 3 疗程1.570.49a1.830.52a2.5730.012miR-486-5p治疗前3.140.873.220.930.4440.658第 3 疗程1.490.41a1.560.48a2.1280.036注：经配对 t 检验，与同组治疗前比较，aP0.05）。见表5。表5两组患者不良反应发生情况比较 例（%）组别观察组（n=50）对照组（n=50）2值P 值过敏反应4（8.00）3（6.00）消化系统反应3（6.00）2（4.00）全身反应2（4.00）2（4.00）总发生9（18.00）7（14.00）0.2980.5853讨论神经系统、肾脏是汞毒作用的主要靶器官，过量的汞会通过干预细胞酶代谢、生成大量活性氧、改变细胞抗氧化防御系统等导致机体出现神经系统损伤与肾脏损伤，严重影响患者的生活质量8。二巯丙磺钠是一种金属络合剂，对铅、汞等重金属具有广谱络合作用，可有效排出体内重金属，但该药物驱汞过程中引起的微量元素丢失、较重的不良反应以及疗效不理想等，仍是临床重点关注的问题9。还原型谷胱甘肽是一种具有调节代谢、清除氧自由基、保护细胞膜完整等作用的肽类物质，不仅广泛应用于各种化疗或肝肾疾病的治疗中，在部分重金属中毒的治疗中也有所应用10。本研究分析了注射用二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标的临床疗效，研究结果显示，观察组的治疗总有效率高于对照组，且治疗第1、2、3个疗程后，观察组晨尿尿汞水平均低于对照组，提示二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽相较于单一使用二巯丙磺钠在提高近期临床疗效、降低尿汞水平方面更具优势。对汞引起机体中毒的机制进行研究发现，汞可被体内过氧化氢酶氧化为Hg2+，而Hg2+能与巯基结合，诱导金属硫蛋白合成，从而影响细胞酶代谢，导致细胞损伤11；此外，汞还能诱导大量氧自由基的生成，引起严重的内皮细胞功能障碍，导致多器官系统氧化损伤。还原型谷胱甘肽能活化超氧化物歧化酶，清除氧自由基，通过水解生成甘氨酸促进细胞DNA的合成，加速受细胞的修复与再生，从而提高二巯丙磺钠的驱汞效果12。本研究中，两组患者的疗程数比较无明显差异，考虑与患者汞超标量偏低，34 个疗程即可达到临床治愈标准有关。miRNAs是机体重要的基因调控分子，参与了多种病理生理学过程，其水平变化也可反映机体汞吸收状态13。本研究发现，治疗第 3个疗程后，观察组 miR-92a-3p、miR-486-5p相对表达量低于对照组，提示二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗可降低汞超标患者血浆 miR-92a-3p、miR-486-5p表达水平。miR-92a-3p、miR-486-5p可分别作用于靶基因 Krppel 样转录因子 2/4、核因子-B（NF-B）负性调节蛋白，激活 NF-B信号通路，从而导致环氧化酶、诱导型一氧化氮合酶等的表达，诱导机体炎症反应14-15。还原型谷胱甘肽具有良好的抗炎作用，在汞超标的治疗中或可通过抑制miR-92a-3p、miR-486-5p 等的表达，减轻机体炎症反应损伤，最终促进细胞再生和组织修复。因此推测，下 128工业卫生与职业病2023 年 3 月第 49 卷第 2 期Ind Hlth&Occup Dis，Mar 2023，Vol.49，No.2调 miR-92a-3p、miR-486-5p表达可能是汞超标治疗的重要靶点。本研究中，两组患者在治疗期间均出现一定不良反应，但不良反应总发生率比较无明显差异，表明二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标具有较高的安全性。综上所述，注射用二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标具有良好临床疗效，可显著降低患者晨尿尿汞水平、血浆 miR-92a-3p、miR-486-5p表达量，且不会增加不良反应，安全有效。本研究纳入样本量较小，未对患者进行长期随访研究，研究结果可能存在偏倚。在后续研究中，会进一步扩大样本量，对本研究结果进行验证，并深入研究二巯丙磺钠联合还原型谷胱甘肽治疗汞超标的可能机制。参考文献 1 范志敏，邵海燕，杨蓓，等.序贯式糖皮质激素治疗急性汞中毒并发间质性肺炎的临床研究J.中华劳动卫生职业病杂志，2020，38（8）：621-624.2 丁思民，赵秋妮，潘丽萍，等.汞作业工人血浆差异表达microRNA研究J中国工业医学杂志2015，28（6）：410-413.3 姜霞，战景明，周文明，等.职业性汞中毒诊断及驱汞治疗进展J.中国工业医学杂志，2018，31（6）：469-470.4 王丽，范槐芳，苏晓珏.隔物温和灸联合自拟中药方治疗78例慢性职业性汞中毒的疗效观察J.工业卫生与职业病，2018，44（1）：64-65.5 骆盈莹.磷酸肌酸钠联合还原型谷胱甘肽治疗儿童肝损害的疗效观察J.中国药物与临床，2020，20（16）：2674-2676.6 许子臣，马彦军.还原型谷胱甘肽联合依地酸钙钠治疗职业性铅中毒的效果及价值分析J.首都食品与医药，2021，28（13）：72-73.7 中华人民共和国卫生部.GBZ 89-2007中华人民共和国国家职业卫生标准职业性汞中毒诊断标准S.北京：中国标准出版社，2007.8 Li A，Zeng Y，Zhou 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