CF、CN、CS和CH键的催化活化与转化.pdf

摘要摘要本论文针对CF、C-N、CS和C-H键的切断和重组，探索了金属或非金属 催化方法，实现了这些惰性化学键的催化活化与转化，得到新的C-C键、C-N 键或C-0键。第1章介绍镇络合物22a.22c催化氟代芳烧与芳基格氏试剂的Kumada交叉 偶联反应。实验结果表明：银络合物22b和22c表现出优秀的催化活性，可以在 室温下催化各类活化、非活化以及钝化氟代芳煌与芳基格氏试剂的交叉偶联反 应。该反应兼容多种官能团如CH2OH?C0NEt2和毗咤环。第2章介绍NiCL(PCy3)2催化氟代芳炫与有机锌试剂的交叉偶联反应。活化、非活化、钝化的氟代芳煌都能有效参与偶联反应。富电子的和缺电子的芳基锌试 剂以及无P-H的烷基锌试如芳基锌试剂、甲基锌试剂都被证明是良好的亲核试 剂。毗咤环和一系列其他官能团如NMe2,OMe,COOEt,C(O)NEt2,PhC(O)和亚胺等基团都能被兼容。此外，发现PhC(O)基作为导向基团能很好导向C-F 选择性活化得到邻位芳基化的或烷基化的产物。第3章介绍Ni(COD)2与IPrHCl组成的催化体系，在uONa作为碱条件下 催化氟代芳烧与胺类的偶联反应。该催化体系高效催化环状胺和活化、非活化与 钝化的氟代苯的反应。非环胺作为亲核试剂有效参与活化氟代苯的胺化反应。该 反应能容忍多种官能团如PhC(O),C(O)NEt2j CF35 OMe,乙烯基以及含氮杂环。该反应是对传统的芳基氟化物的亲核取代芳煌的极大补充，拓宽了 Buchwald-Hartwig 胺化芳基亲电试剂的范围。第4章介绍Pd(mallyl)Cl2/PCy3或Pd(兀anyl)Cl2/IPrHCl体系催化芳基季镂 盐与嗯睡类或嚷哇类的直接C-H键芳基化。该方法具有广泛底物范围。各种季 镂盐包括富电子或缺电子季钱盐都能参与偶联反应；各种嗯哇类或曝哇类的C-H 键都能有效被芳基化。大部分例子可以得到中等至优秀的产率，同时能兼容如 OMe,CF3,C(O)NEt2,PhC(O),CN 等官能团和毗咤环。第5章介绍Pdgallyl)Cl2/dcype体系催化芳基硫酸与嗯噗类或曝哇类的直接 C-H键芳基化。该方法具有广泛的底物范围。各种芳基甲基硫酸和二芳基硫酸包 括富电子或缺电子底物都能作为芳基化试剂能参与偶联反应;各种嗯哇类或曝哇 类的CH键都能有效被芳基化。大部分例子可以得到中等至优秀的产率，同时 能兼容如OMe,CF3,C(O)NEt2,PhC(O),CN等官能团和毗陡环。第6章介绍NiCb(dppp)催化芳基甲基硫酸与烷基锂试剂之间Caryl-Csp?交叉 偶联反应。各种芳基甲基硫酸包括活化、非活化、弱钝化的芳基甲基硫酸作为芳 基化试剂能参与偶联反应。一级、二级烷基锂试剂被证明是良好的亲核试剂。高 活性的烷基锂试剂TMSCH2Li与活化或非活化的芳基硫酸反应时，只需I摘要Ni(COD)2就可获得中等至优秀的产率。第7章介绍BU4NI为催化剂，TBHP为氧化剂组成的催化体系有效催化醛与 酸或酮的反应。一系列醛包括芳基/杂芳基醛和官能团化的醛都能有效参与反应。同时，环状的酸，非环状二醍和苯丙酮类都能有效被a-酰氧化。冠醛如12-冠-4 酷也能发生氧化偶联。2-芳基乙醛能与酸反应，但得到的是a-芳基酰氧化醛。该 反应无需金属，使用环境友好的氧化剂和商品化易获得原料。故该方法是合成a-酰氧化醛和a-酰氧化酮的简单、直接的方法。关键词：过渡金属催化催化C-F键活化C-N键活化C-S键活化C-H 键活化交叉偶联IIAbstractAbstractThis thesis focuses on investigation of cleavage and recombination of C-F,C-N,C-S and C-H bonds.We explored the methodologies and construction of new C-C、C-N and C-0 bonds through the catalytic activation of unreactive C-F,C-N,C-S and C-H bonds in the presence or absence of transition metal.Chapter 1 presents the Kumada cross-coupling reaction of aryl fluorides with aryl Grignard reagents catalyzed by nickel complexes.Among the complexes tested,nickel complexes 22b and 22c showed excellent catalytic activity for the cross-coupling reactions of activated,unactivated and deactivated aryl fluorides with aryl Grignard reagents at room temperature.The reaction can tolerate functional groups such as CH20H and C0NEt2 groups as well as pyridyl ring.Chapter 2 deals with the cross-coupling reaction of aryl fluorides with organozinc reagents using Ni(PCy3)2CL as the catalyst.Activated,unactivated and deactivated aryl fluorides can be efficiently coupled.Electron-rich and electron-poor arylzinc reagents and p-hydrogen free alkylzinc reagents such as benzylzinc chloride and methylzinc chloride were proven to be suitable nucleophiles.Pyridyl ring and a series of functional groups involving NMe25 OMe,COOEt,C(0)NEt2,PhC(O),and imino groups were tolerated.In addition,we also confirmed that the PhC(O)group is an effective directing group for the selective activation of C-F bonds to form o-arylated or o-alkylated products.Chapter 3 describes an effective catalyst system consisted of Ni(C0D)2 and IPrHCl which catalyzes the coupling of fluoroarenes with amines in the presence of/BuONa.The catalyst is highly efficient for the reaction of cyclic amines with activated,unactivated and deactivated fluoroarenes.Acyclic amines are also effective nucleophiles fbr the amination of activated aryl fluorides.The reactions can tolerate functional groups including PhC(O),C(O)NEt2,CF3,OMe and vinyl group as well as nitrogen-containing heterocycles.This methodology provides a valuable complement to the traditional SNAT substitutions of aryl fluorides,and broadens the scope of aryl electrophiles in the Buchwald-Hartwig amination.Chapter 4 is on a Pd(7i-allyl)Cl2/PCy3 or Pd(7i-allyl)Cl2/IPr-HCl-catalyzed direct C-H arylation of azoles and thiozaoles with aryltrimethylammonium salts via C-H/C-N activation.The method displays a broad substrate scope.Various aryltrimethylainmoniuni salts including electron-rich and-poor ones can be used as arylating reagents.The reaction gives good to excellent yields in most cases and can inAbstracttolerate various functional groups such as OMe,CF3,C(O)NEt2,PhC(O),CN groups as well as pyridyl ring.Chapter 5 presents a Pd(7i-allyl)Cl2/dcype-catalyzed direct C-H arylation of azoles and thiozaoles with aryl thioethers via C-H/C-S activation.The method displays a broad substrate scope.Various aryl methyl sulfides and diaryl sulfides including electron-rich and-poor ones as arylating reagents can be coupled.The reaction gives good to excellent yields in most cases and can tolerate various functional groups such as OMe,CF3,C(O)NEt2,PhC(O)and CN groups as well as pyridyl ring.Chapter 6 presents a NiC12(dppp)catalyzed Caryi-CSp3 cross-coupling reaction of aryl methyl sulfides and alkyl lithium reagents.Various arylmethyl sulfides including activated,non-activated and deactivated arylmethyl sulfides as arylating reagents can be coupled.Premary and secondary alkyl lithixim reagent proved to be good nucleophiles.Highly active alkyl lithium reagent TMSCHiLi reacted with activated or non-activated arylmethyl sulfides required only Ni(COD)2 as catalyst and moderate to excellent yields were achieved.Chapter 7 presents a BiuNI-catalyzed reaction of aldehydes with ethers or ketones using TBHP as the oxidant.A series of aldehydes including aromatic/heteroaromatic aldehydes and functionalized aldehydes were employed.Cyclic and acyclic diethers as well as propiophenones are suitable coupling partners.A crown ether,1 54?7,10-tetraoxacyclododecane3 was also tested fbr the oxidative coupling.2-Arylacetaldehydes were demonstrated to react with diethers,but unexpectedly resulted in aromatic acyloxy ethers.All reactions are metal-free and employed environmentally benign oxidants and commercially available materials.This is a simple and straightforward methodology for the synthesis of a-acyloxy ethers and a-acyloxy ketones.Key Words:Transtion metal catalysis,F catalysis,C-F bond activation,C-N bond activation,C-S bond activation,C-H bond activation,cross-couplingIV目录目录第1章 银化合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应.11.1 前言.11.1.1 把催化的 Kumada 反应.21.1.2 锲催化的 Kumada 反应.51.13 氟代芳煌的Kumada反应.81.2本章工作目的.1313 实验结果与讨论.14L4 实验部分.171.4.1 芳基格氏试剂的典型制备方法.171.4.2 催化Kumada偶联反应的通用步骤.171.4.2 偶联产物的核磁数据.18参考文献.23第2章NiCl2(PCy3)2催化氟代芳煌:与有机锌试剂的交叉偶联反应.272A前言.272.2 本章工作目的.332.3 实验结果与讨论.332.4 本章总结.412.5 实验部分.422.5.1 芳基锌试剂的制备方法.422.5.2 芳基氟化物与有机锌试剂偶联反应的通用步骤.422.5.3 偶联产物的核磁数据.42参考文献.52第3章 银催化氟代芳煌的胺化反应.573.1 前言.573.2 本章工作目的.743.3 实验结果与讨论.753.4 本章总结.813.5 实验部分.813.5.1 银催化氟代芳品的胺化反应的通用步骤.81V目录3.5.2 偶联产物的核磁数据.81参考文献.92第4章 把催化芳基季镀盐与嗯嚏或睡哇的交叉偶联反应.974.1 前言.974.2 本章工作目的.1104.3 实验结果与讨论.1114.4 本章总结.1164.5 实验部分.117451芳基季钱盐与嗯哇类或曝噗类偶联反应的通用步骤.1174.5.2偶联产物的核磁数据.H7参考文献.123第5章 杷催化芳基硫酸与嗯睡或睡嘎的交叉偶联反应.1275.1 前言.1275.2 本章工作目的.1345.3 实验结果与讨论.1345.4 本章总结.1405.5 实验部分.1405.5.1 芳基硫酸与嘿哇或嚷嗖交叉偶联反应的通用步骤.140552偶联产物的核磁数据.140参考文献.146第6章 锲催化芳基甲基硫酸与烷基锂试剂的交叉偶联反应.1496.1 前言.1496.1.1 芳基锂参与的偶联反应的研究进展.1496.1.2 烷基锂参与的偶联反应的研究进展.15162 本章工作目的.1526.3 实验结果与讨论.1536.4 本章总结.1576.5 实验部分.1576.5.1 芳基甲基硫酸与烷基锂试剂偶联反应的通用步骤.1576.5.2 偶联产物的核磁数据.158VI目录参考文献.163第7章BmNI催化酸类或酮类的a-酰氧化反应.1677.1 前言.1677.1.1 无金属催化交叉脱氢偶联反应的研究进展.1677.1.2 无金属催化醴和酮类a-酰氧化反应的研究进展.1727.2 本章目的.1757.3 实验结果与讨论.1757.4 本章总结.1837.5 实验部分.1847.5.1 醛与醛反应的典型步骤.184752 醛与酮反应的典型步骤.184752偶联产物的核磁数据.184参考文献.194附录.197一、主要实验试剂.197二、基本实验环节.198三、分析方法.198致谢.199在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果.201VII第1章银络合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应第1章镇化合物催化氟代芳烧与格氏试剂的交叉偶联反应1.1前言在有机合成化学中，碳-碳键的构建是一重要的反应，是由简单、易得前体 合成复杂分子的关键步骤。由于高选择性、高产率、良好原子经济性等反应特点，过渡金属催化亲电试剂与有机金属试剂之间的交叉偶联反应，已经发展为当代有 机合成化学中构建碳碳键的一类重要方法口(Scheme 1.1)0R-X+NuM-R-NuX=Cl,Br,I,OTf,OTs,OMs etcNuM=RMgX,RZnX,RLi,RBX2,RSnX4 etcScheme 1.1自上世纪50年代由Kharasch首次发现并报道Kharasch反应以来相当长一段 时间，过渡金属催化的交叉偶联反应并未取得新的实质性进展 2。直到1970年,Yamamoto等人提出了 Ni催化的交叉偶联反应的反应机理 3。以及Cornu与 Kumada于1972年分别报道了银催化芳基、烯基卤代物与格氏试剂的交叉偶联 反应之后，过渡金属催化的交叉偶联反应才逐渐得以发展 4。特别是有机金属 试剂的种类得到不断的发展与完善，并涌现出与之相对应的人名反应，如Negishi 反应、Suzuki-Miyaura 反应、Stille 反应、Hiyama 反应等(Scheme L2)oScheme 1.2ArMM+ArLG-LG Ar-ArNi or PdInvestigatorYearMgXBr,lKumada Corriu1972ZnXBr,lNegishi1977B(OH)2Br,1Suzuki1981SnR3Br,lStille1977-78SiRF21Hiyama1989相比于有机锌试剂、有机硼试剂、有机锡试剂以及有机硅试剂，格氏试剂具 1、第1章 镇化合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应有较强的亲核性，且对于水和空气较为敏感，故对一些活性官能团如酯基、酮锻 基、鼠基、以及酚羟基等基团的兼容性较差。但是格氏试剂制备相对简单，无需 分离。此外，其他有机金属试剂如有机锌试剂、有机硼试剂、有机锡试剂等通常 由相应的格氏试剂或锂试剂通过金属交换制备，因此用格氏试剂进行交叉偶联是 一个更简单、直接的选择。在Kumada反应的早期研究中，芳基卤代物特别是碘代和澳代芳煌是主要的 亲电试剂5。由于C-C1键相对于CI键、C-Br键的键能高，难以被活化，因而 早期研究较少使用。但氯代芳烧价格低廉和来源广泛，在工业大规模生产中更具 优势6,故最近十几年氯代芳煌参与的交叉偶联反应得到大量研究。氟单质很 活泼，被称为化学界的“顽童”。然而，氟原子一旦和碳原子结合形成的C-F键却 是一类键能极强的化学键，氟化物的来源也不像其他卤代燃那样广泛，因此氟代 芳煌参与交叉偶联反应相对较少。近年来，CF键的活化和转化逐渐受到学术界 的关注，因为（1 碳氟键是一类十分惰性的化学键，研究其活化与转化有助于 认识这类极惰性键的化学本质；（2 将含氟废弃物通过C-F键的活化转化为无害 的物质与利用对于环境保护具有显著的意义；（3 将易得的有机多氟体系通过碳-氟键选择性活化转化为部分氟化化合物为含氟化合物的合成提供新方法。下面 将对卤代芳煌参与的Kumada反应研究进展，特别是氯代芳煌以及氟代芳燃作简 要介绍。1.1.1 把催化的Kumada反应19乃年，Murahashi课题组首次报道利用耙催化烯基澳化物、氯化物与烷 基、烯基和芳基格氏试剂的Kumada偶联反应，大部分例子都可获得不错的产率 70随后，过渡金属催化的非对称联苯化合物的合成反应开始得到重视。Ishikawa 等人于1975年报道了首例通过钿催化的Kumada反应合成非对称联苯类化合物 8o尽管杷催化体系在合成非对称的联苯类化合物取得了一定的进展，但是对 于具有位阻的联苯的合成，钝化芳基氯化物或者是杂环芳香氯化物的研究则进展 缓慢。1999年，Nolan课题组报道了利用反应体系原位生成的氮杂卡宾配体-杷催 化剂催化芳香氯化物和芳基格氏试剂的交叉偶联反应9 Scheme 1.3。他们发现 IPr配体较IMes催化效果好。作者认为这是由于IPr的空间位阻相对较大，在催 化循环中有利于还原消除发生。该方法对于非活化氯化物的效果最好，对于有位 阻的氯化物也有不错的活性，但有位阻氯化物与有位阻的芳基格氏试剂几乎不反 应。2009年，Nolan课题组发现事先合成分离的钿-卡宾化合物1催化上述反应,催化效果较原位生成的催化剂好，并且反应的底物范围更宽 Scheme 1.4 10。2第1章 银络合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应在温和的条件下，只需很低催化剂用量就可有效催化钝化、带位阻以及含杂环的 芳香氯代物发生偶联反应，同时含位阻和含有杂环的格氏试剂也被证明是很好的 亲核试剂。Scheme 1.43第1章 锲化合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应2007年，Organ课题组发现卡宾.钿催化剂PEPPSI-IPr 2能有效地催化位阻 较大的氯代物和含有杂环的氯代物的Kumada偶联反应，拓宽了 Kumada反应的 底物范围(Scheme 1.5)oPEPPSI-IPr(2 mol%)R-X+R2-MgX-RLR2Solvent,50Scheme 1.52010年，Ackermaim课题组合成了新型瞬氧类配体，特别是立体位阻更大 的氧化瞬化合物3为配体组成的耙催化剂，成功实现了缺电子毗陡格氏试剂和芳 基卤代物之间的偶联反应，并能兼容多种官能团 H。相对于普通瞬配体，氧化 磷配体更易保存和使用。随后，该课题组又合成了以二级磷氧化物(HASPO)为 配体的Pd络合物4和5,Pd络合物4能以很少的催化剂用量高效催化各类杂环 芳煌与格氏试剂之间的交叉偶联 12。此外，2,4.二氯苯酚与苯基格氏试剂反应 时,Pd络合物5能选择性断裂羟基邻位的C-C1键得到2位芳基取代产物(Scheme L6)o2002年，Knochel课题组报道以商品化的简单瞬配体和杷组成的催化体系催 化芳基卤化物与芳香格氏试剂的Kumada偶联反应，在较低的温度下可以兼容酯 基和氟基等官能团 13。随后，他们发现PEPPSI-IPr同样能催化含官能团的芳杂 环镁试剂与芳基溟代物的偶联反应 14。Scheme 1.64第1章 保络合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应1.1.2 银催化的Kumada反应1972年，Kumada课题组报道了以简单的双瞬银化合物Ni(dppe)C12为催化 剂，在较温和的条件下，有效地催化芳基氯化物与格氏试剂进行交叉偶联反应,并得到较高的产率(Scheme L7)4。NiCI2(dppe)R-C!+R-MgX-FT1.1 equiv Et2。1 rtQEt Qn-BU 八298%76%95%Scheme 1.72002年，Li课题组报道了以6和Ni(COD)2组成催化体系,在室温下高效地 催化芳基氯化物和芳基镁试剂得到非对称二芳基产物 15。2005年，Ackermann 课题组合成瞬氧配体7,与Ni(acae)2组成催化体系能有效地催化非活化氯代物发 生Kumada反应，产率达到85-99%16 0令人感兴趣的是，他们发现此催化体 系也能催化芳基氟化物与芳基格氏试剂的偶联反应，并获得不错效果。6 7R=/PrScheme 1.82006年，Liang课题组设计并合成一系列PNP pincer型银化合物8,但实验 结果表明这类催化剂即使对活性相对高的芳香碘化物、澳化物的Kumada偶联反 应的催化效果也不理想 17。后来，Hu课题组对这类催化剂进行配位原子进行 修饰，合成得到NNN pincer-型银化合物9,此类化合物对一些烷基碘化物和漠 化物参与的偶联有较好的催化效果，同时能兼容一些通常在Kumada反应中很难 兼容的官能团如酯，酰胺，酮，鼠基等等 18。8a R=Me8bR=/Pr8c R=CyScheme 1.95第1章 银化合物催化氟代芳烧与格氏试剂的交叉偶联反应本实验室前期设计合成的一系列pincer型镁化合物（例如10-21,Scheme 1.10 并应用于催化芳基氯化物与芳基格氏试剂的Kumada反应。如表1.1中所 示,相比于其他pincer型镁络合物,PNO型银络合物催化活性最高,只需0.5 mol%的催化剂用量就可高效地催化非活化的芳基氯化物参与偶联反应 19。10aY=S10bY=OPh 人3PR?11aR=Ph,X=CI 11bR=/Pr,X=CI 11c R 二沪X 二 Ph12a Ar=o-MeC6H4 12b Ar=2,6-/Pr2c6H313a Ar=Ph13b Ar=o-MeC6H413c Ar=2,6-/Pr2c6H314aX=CI14bX=nBuavciN 1618Ph2 广YP、N“AP 人 PPh2Ph27C，Ph2 Ph21aR=Ph21bR=Et19a Ar=p-MeC6H4 2019b Ar=2,6Tpr2c6H3Scheme 1.10Table LI Evaluation of Complexes 10a-21b in the Kumada ReactionskMgBr+MeO-Clcatalystsolvent,timeEntryCatalyst(mol%)Temp()Time(h)SolventYield(%)110a(1)2524THF51210b(0.5)2524THF993lib(4)8012THF:Toluene=l:l94412a(2.5)806THF:Toluene=l:l92513b(2.5)806THF:Toluene=l:l98613c(4)2540THF926第1章 镇络合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应EntryCatalyst(mol%)Temp()Time(h)SolventYield(%)714a(2.5)806THF:Toluene=l:l98815(4)2536THF75916(4)2536THF941018(4)2536THF981119a(4)2536THF971221b(0.5)2524THF96本实验室谢兰贵博士合成的含毗唾结构单元的银络合物22a-d能够在室温 条件下高效催化芳基碳-氯键与芳基格氏试剂的偶联反应。银络合合物R基团为 环己基和异丙基时，表现催化活性最高。令人惊喜的是，只需将催化剂用量提高 到2mol%,芳基C-F键也能很好参与偶联,并获得不错的产率(Scheme 1.11)20o22a R=Ph,X=Cl 22b R=Cy,X=Cl 22c R=/Pr,X=CIScheme 1.11本实验室郭旺军博士合成的含卡宾结构单元的Pincer锲化合物在室温条件 下同样能高效的催化芳基碳-氯键与芳基格氏试剂的偶联反应(Scheme 1.12)o实验结果表明，Pincer银化合物的催化活性次序大致为232 23.3 23.4 23,1 23.6 23.7 23.5(Table 1.2)21 22a(Entries 5 and 65 Table 1.3)。由于合成保络合物22c所需 的二异丙基瞬氢的价格明显贵于比合成镇络合物22b所需的二环己基瞬氢，故我 们选用银络合物22b作为催化剂，THF作为溶剂，室温条件下反应12h为最优 条件进行底物扩展。14第1章镇络合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应Table 1.3 Evaluation of Catalytic Activity of Complexes 22a-22ca/=catalystMeO-F-25 EntryCatalyst(mol%)SolventTime(h)Yield(%,122b(2)THF1093222b(2)Toluene1088322b(2)Et2。1090422b(2)THF1299522a(2)THF1251622c(2)THF1299a Reactions were carried out with 0.5 mmol p-MeOC6H4F and 0.75 mmol p-MeC6H4MgBr in 2.5 ml of solvent at 25/Isolated product yields.接下来我们以最优条件对氟代芳烧的底物范围与芳基格氏试剂种类进行筛 选(Table 1.4)o实验结果表明，在室温条件下，活化、非活化和弱钝化的氟代芳 煌都能很好被偶联，如 I-FC10H7、p-MeOC6H4F、和吵MeOC6H4F pMezNC6H4F 都能高效地与MeC6H4MgBr发生交叉偶联反应,反应几乎定量转化(Entries 1-3,Table 1.4)o对于含有钝化基团的p-MezNC6H4F,延长反应时间至24h也可以得到 90%的分离产率(Entry 4,Table 1.4)。然而,对于更强钝化的3,4-(MeO)2c6H3F的 反应，6mol%的催化剂用量且提高反应温度至80反应24 h,只能得到65%的 产率(Entry 5,Table 1.4)o含酰胺和含活泼氢的羟基官能团的底物被证明是很好的 芳基亲电试剂，分别得到96%和81%的产率(Entries 6 and 7,Table L4)。令人惊 喜的是，催化剂22a也能很好地催化含毗咤环的氟代芳煌与yMeC6H4MgBr之间 的反应，得到几乎定量的产率(Entries 8 and 9S Table 1.4)。接着，我们对芳基格氏试剂种类进行筛选(Table 1.4)。带有给电子基团的格 氏试剂如pMeOC6H4MgBr和p-Me2NC6H4MgBr都能很好与活化、非活化、钝 化的氟代芳煌反应，得到不错产率(Entries 10-21,Table 1.4)。相比0MeC6H4MgBr 和 jp-MeOC6H4MgBr5 p-Me2NC6H4MgBr 与 p-FC6H4cH20H 需要在 80 反应 24h 才能得到 76%产率(Entries 65 15 and 21,Table 1.4)。虽然理论上 Jp-Me2NC6H4MgBr 亲核性强于夕-MeC6H4MgBr和pMeOC6H4MgBr,但在该反应中效果却相对较差。这可能与格氏试剂上的二甲胺基的氮原子与催化剂配位作用强于甲氧基的氧原 子，导致催化活性限制降低。令人遗憾的是，带有拉电子基团的格氏试剂如 0-CF3c6H4MgBr参与反应，并未分离到目标产物。15第1章 银化合物催化氟代芳煌与格氏试剂的交叉偶联反应Table 1.4 Reaction of aryl fluorides with aryl Grignard reagents catalyzed by 22b“ArMgBr+AF22b，Ar-Ar1THFEntryArAPFCat(mol%)Time(h)Yield%)1p-MeOC6H41-FCI0H7212972p-MeC6H4p-MeOC6H4F212993p-MeC6H4w-MeOC6H4F212994p-MeC6H4p-MezNC6H4F224905Cp-MeC6H43,4-(MeO)2c6H3F624656d0-MeC6H4p-FC6H4cH20H424967p-MeC6H4/7-Et2NC(O)C6H4F424818p-MeC6H42-FC5H4N212989p-MeC6H43-FC5H4N2129910p-MeOC6H4p-Me2NC6H4F22482llcpMeOCeH43,4-(MeO)2C6H3F6246812p-MeOC6H42-FC5H4N2129613p-MeOC6H43-FC5H4N2129714p-MeOC6H4/7-Et2NC(O)C6H4F4248015d0-MeOC6H4pFC6H4cH20H42490160-Me?NC6H4I-FCI0H72129917p-MezNC6H4p-MeOC6H4F2129618p-MezNC6H4w-MeOCF2129819cp-MezNC6H43.4-(MeO)2C6H3F6247620p-Me2NC6H42-FC5H4N2129321c,dp-MsNC6H44FC6H4cH20H4248722I-C10H7p-MeOC6H4F2129223I-C10H7p-MezNC6H4F2129024。-MeC6H4p-MeOC6H4F2129025co-MeC6H41-FCI0H74247326co-MeC 6H42-FC5H4N4246627c2,456-Me3 C6H20-MeOC6H4F42440a Unless otherwise specified the reactions were carried out on a 0.5 mmol scale and run at 25,1.5 equiv.of ArMgBr were used.b Isolated product yields.cThe reaction was run at 80 d3 equiv.of ArMgBr were used.我们同时关注格氏试剂的位阻大小对反应结果的影响。当弱位阻的 l-Ci0H7MgBr参与反应，钝化的氟代芳煌如p-MeOC6H4F和p-MezNC6H4F都能 很好与其反应，并得到优秀的分离产率(Entries 22 and 23,Table 1.4)。具有中等位 阻的格氏试剂如o-MeC6H4MgBr参与反应时MeOC6H4F在相同条件下也能分 离得到90%的产物。对具有一定空间位阻的bFCi0H7,4m01%催化剂J,80c反应 16第1章 银络合物催化氟代芳是与格氏试剂的交叉偶联反应24 h,也能得到中等产率。令人意外的是，更为活化的2-FC5H4N参与反应却只 获得66%产率(Entries 24-26,Table 1.4)。可能因为催化循环中毗咤氮原子配位镇 催化剂起到辅助C-F键断裂作用，而o-MeC6H4MgBr的位阻削弱了这种作用导 致催化效果降低。选用位阻更大的29496-Me3C6H2MgBr与p-MeOC6H4F反应，产率明显降低(Entry 27,Table 1.4)。最后,我们尝试利用催化剂22b催化断裂多氟芳烧中的多个C-F键得到多取 代联苯(TableL5)o我们发现只需适当提高催化剂用量和格氏试剂用量，MeC6H4MgBr、j9-MeOC6H4MgBr 和夕-MezNC6HdMgBr 与 1,4-F2c6H4 的反应几 乎都能接近定量转化。Table 1.5 Reaction of arylmagnesium reagents with difluorobenzene02 ArMg