风险评估—国家监管当局检查高级研习班.pdf

World Health Organization国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班第国家监管当局检查高级研习班第1单元：质量风险管理单元：质量风险管理|2|目的及培训预期效果目的及培训预期效果目的及培训预期效果理解目的及培训预期效果理解?质量风险管理的原则?风险的定义?质量风险管理程序1World Health Organization|3|产品质量产品质量产品质量产品质量质量?产品的质量维护贯穿整个产品生命周期?与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致|4|质量风险管理质量风险管理(QRM)质量风险管理质量风险管理(QRM)定义：定义：?质量风险管理是在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、交流和审核的系统过程。?质量风险管理与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。2World Health Organization|5|质量风险管理质量风险管理质量风险管理质量风险管理开发生产分销接种者&患者好的风险管理(GRM)能确保药品的高质量识别识别 并 控制控制 潜在的质量问题风险评估风险控制通过通过:|6|伤害伤害伤害定义：伤害定义：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的伤害。3World Health Organization|7|练习练习 1练习练习 1指出疫苗可能引发的伤害（不良事件）|8|风险风险风险定义：风险定义：?风险风险是伤害发生的可能性及伤害的严重性的集合体。可能性可能性：危害/伤害的可能性（频率）。严重性严重性：危害/伤害的后果的严重程度。4World Health Organization|9|可能性可能性高中低高中低风险风险严重性严重性风险=可能性 x 严重性风险=可能性 x 严重性阶段阶段 1:风险要素风险要素|10|练习练习 2练习练习 2基于可能性&严重性(P&S)评估风险水平5World Health Organization|11|可能性可能性&严重性的关联严重性的关联可能性可能性&严重性的关联严重性的关联P不良事件发生的概率不良事件发生的概率高高不良事件很可能发生不良事件很可能发生中中不良事件可能发生不良事件可能发生低低不良事件不太可能发生不良事件不太可能发生极小极小不良事件发生的可能性极小不良事件发生的可能性极小S不良事件产生影响的严重程度不良事件产生影响的严重程度严重严重后果严重后果严重?非常重大的非常重大的 GMP/MA(上市许可上市许可)违规违规?可能对患者造成伤害可能对患者造成伤害中等中等后果严重程度中等后果严重程度中等?严重严重GMP/MA 违规违规?可能对患者造成不良影响可能对患者造成不良影响较小较小非严重后果非严重后果?轻微轻微GMP/MA 违规违规?对患者无不良影响对患者无不良影响|12|可能性、严重性可能性、严重性&可测性可测性(PSD)可能性、严重性可能性、严重性&可测性可测性(PSD)P不良事件发生的概率不良事件发生的概率高高不良事件很可能发生不良事件很可能发生中中不良事件可能发生不良事件可能发生低低不良事件不太可能发生不良事件不太可能发生极小极小不良事件发生的可能性极小不良事件发生的可能性极小S 不良事件影响的严重程度不良事件影响的严重程度严重严重后果严重后果严重?非常重大的非常重大的 GMP/MA(上市许可上市许可)违规违规?可能对患者造成伤害可能对患者造成伤害中等中等后果严重程度中等后果严重程度中等?严重严重GMP/MA 违规违规?可能对患者造成不良影响可能对患者造成不良影响较小较小非严重后果非严重后果?轻微轻微GMP/MA 违规违规?对患者无不良影响对患者无不良影响D 可测性 检测控制等级可测性 检测控制等级高高通过控制很可能检测出不良事件或其影响。通过控制很可能检测出不良事件或其影响。中中通过控制可能检测出不良事件或其影响。通过控制可能检测出不良事件或其影响。低低通过控制不太可能检测出不良事件或其影响。通过控制不太可能检测出不良事件或其影响。无无无适当的检测控制手段无适当的检测控制手段6World Health Organization|13|阶段阶段 2:风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性阶段阶段 2:风险及可测性的相关性风险及可测性的相关性High riskLow detectabilityLow riskHigh detectability风险风险=可能性可能性 X 严重性风险风险=可能性可能性 X 严重性严重性R=P X SR=P X S低可测性高风险低可测性高风险高可测性低风险高可测性低风险|14|质量风险管理概念质量风险管理概念QRM质量风险管理概念质量风险管理概念质量风险管理概念质量风险管理概念QRMQRM7World Health Organization质量风险管理程序质量风险管理程序启动质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险评估 Risk assessment风险控制风险控制质量风险管理程序的输出质量风险管理程序的输出/结果结果风险回顾风险回顾风险管理工具风险管理工具风险确认风险分析风险评价 Evaluation风险降低风险接受风险事件不可接受风险交流风险交流|16|风险评估风险评估-定义定义风险评估风险评估-定义定义在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。在风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的系统过程。包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。8World Health Organization|17|风险评估风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的相关风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。QRM-风险评估风险评估|18|风险控制风险控制风险降低风险接受为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施接受风险的决定执行风险管理决定的措施QRM(质量风险管理质量风险管理)-风险控制风险控制9World Health Organization|19|风险交流风险交流质量风险管理程序质量风险管理程序决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。QRM(质量风险管理)-风险交流风险交流|20|风险回顾风险回顾风险事件回顾并监控风险管理程序的输出/结果。思考（如适用）关于风险的新的认知及经验。QRM(质量风险管理)-风险审核风险审核/回顾回顾10World Health Organization|21|风险回顾风险回顾风险事件风险事件质量风险管理程序质量风险管理程序应对风险管理程序的输出应对风险管理程序的输出/结果进行回顾，思考新的认知和经验。结果进行回顾，思考新的认知和经验。产品审查检查及变更控制审核事故调查得出的根本原因。召回等。计划内计划内计划外计划外|22|?基本的风险管理促进方法（流程图、检查表、过程映射、因果图、石川或鱼骨图）?故障模式与影响分析(FMEA)?故障模式、影响及严重性分析(FMECA)?故障树分析(FTA)?危害分析及关键控制点(HACCP)?危害可操作性分析(HAZOP)?初步危害分析(PHA)?风险分级和过滤?其他统计支持工具QRM(质量风险管理)-风险管理工具风险管理工具11World Health Organization|23|PS-D基于基于 QRM(质量风险管理)的监管检查的监管检查检查结果检查结果风险风险-可测性可测性系统系统关键检查关键检查发现的缺陷发现的缺陷|24|PS-DPS-D灭活工艺验证灭活工艺验证案例案例:乙脑灭活疫苗灭活过程乙脑灭活疫苗灭活过程QC 灭活检测灭活检测QC检测验证QC检测验证灭活工艺培训灭活工艺培训活病毒&灭活病毒的相互隔离活病毒&灭活病毒的相互隔离活毒区和无毒灭活区的空气净化系统相互独立活毒区和无毒灭活区的空气净化系统相互独立EMP X X发现的缺陷发现的缺陷风险风险系统确认系统确认检查重点检查重点12World Health Organization|25|PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果案例案例:乙脑灭活疫苗乙脑灭活疫苗(监管检查结果监管检查结果)PSD3QC生产生产 1生产生产 2库房库房QA动物设施动物设施|26|练习练习 3在检查分包装区时，你发现甲肝疫苗瓶签上的批号为A1234，但包装盒上的标号是A1233，而此时设备上显示正在操作的批次为A1232。你如何利用质量风险管理(QRM)的原理调查事件发生原因？13World Health Organization|27|续续,基于基于 QRM的监管检查的监管检查续续,基于基于 QRM的监管检查的监管检查高风险主要缺陷to关键缺陷中低风险主要缺陷to一般缺陷主要目标主要目标次要目标次要目标|28|例:主要缺陷注射用水生物负载结果反复不合格例:关键缺陷未进行有效调查&对以WFI(注射用水）为原材料的产品进行了签发主要目标主要目标次要目标次要目标例:一般缺陷一次生物负载测试结果不合格&未进行有效调查&其后WFI测试结果一直合格例:主要缺陷趋势分析显示WFI(注射用水）生物负载测试结果反复不合格，调查显示存在管道死角问题续续,基于基于 QRM（质量风险管理）的监管检查（质量风险管理）的监管检查续续,基于基于 QRM（质量风险管理）质量风险管理）的监管检查的监管检查14World Health Organization|29|主要缺陷例:伪造记录 e.g.C、D 级区域的趋势分析关键缺陷伪造批记录（BPR）A、B级区的趋势分析一般缺陷例:一次，在WFI取样记录中涂改项目主要缺陷公司经常出现类似的重写情况，无SOP规范涂改行为，内部审核未指出问题，无改写相关的培训记录，检查人员无经验&最终QA接受了此类不当行为主要目标主要目标次要目标次要目标续续,基于基于 QRM（质量风险管理）的监管检查（质量风险管理）的监管检查续续,基于基于 QRM（质量风险管理质量风险管理）的监管检查的监管检查|30|参考资料参考资料参考资料参考资料?ICH三方协调指导原则，质量风险管理，三方协调指导原则，质量风险管理，Q9ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE,QUALITY RISK MANAGEMENT,Q9?WHO GMP TRS 908 Annex7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point(HACCP)method to pharmaceuticals.?PICs GMP Sep.2009,Annex 20 Quality Risk Management15World Health Organization国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班1 单元 QRM 练习|2|练习练习 1练习练习 1指出疫苗可能引发的伤害16World Health Organization|3|疫苗可能引发的伤害疫苗可能引发的伤害|4|练习练习 2练习练习 2评价风险级别17World Health Organization|5|评价下述情况的风险级别评价下述情况的风险级别评价下述情况的风险级别评价下述情况的风险级别1.WFI 系统：在趋势分析中显示一年中有一次10%的注射用水pH值超出规定范围。2.QC 检验：50批OPV有一批的神经毒力测试不合格。3.热稳定性：每3批有1批BCG疫苗热稳定性低。4.QC 检验：每千批有1批冻干麻疹疫苗水分含量高出可接受限度。5.无菌灌装：在C级背景下的开放A级区进行某口服疫苗的无菌灌装。6.无菌灌装：在C级背景下的开放A级区进行某注射疫苗的无菌灌装。|6|在下图中标出风险级别在下图中标出风险级别在下图中标出风险级别在下图中标出风险级别可能性严重性可能性严重性18World Health Organization|7|练习练习 3练习练习 3|8|练习练习 3?在检查分包装区时，你发现甲肝疫苗瓶签上的批号为A1234，但包装盒上的标号是A1233，而此时设备上显示正在操作的批次为A1232。?你如何利用质量风险管理(QRM)的原理调查事件发生原因？19World Health Organization国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班第国家监管当局检查高级研习班第2单元：系统和风险评级单元：系统和风险评级|2|培训目的培训目的培训目的培训目的怎样确定系统和其子系统 怎样以风险为基础给子系统进行风险等级评定 怎样确定检查的首要目标20World Health Organization|3|结果结果结果结果 参训者能够确定系统和子系统参训者能够对子系统进行风险等级评定参训者能够确定检查重点并制定检查计划|4|系统系统系统系统 系统的定义:一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。功能21World Health Organization|5|无菌分装洁净室消毒洁净室消毒QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析例：无菌分装的一些相关系统和风险分级例：无菌分装的一些相关系统和风险分级EMPWFI验证验证HHHHHHHLX|6|无菌检测课堂练习 1功能：无菌检测?确定系统并对其进行分级22World Health Organization|7|确定子系统确定子系统确定子系统确定子系统 系统举例系统举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验 消毒剂的相容性消毒剂的相容性 轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂 消毒剂配制的消毒剂配制的SOPs 消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌 消毒剂使用频率消毒剂使用频率 消毒剂的记录消毒剂的记录 消毒程序的培训消毒程序的培训 消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估 监测环境监测监测环境监测(EMP-Environment Monitoring Program)|8|子系统子系统例：确定无菌分装的子系统例：确定无菌分装的子系统系统系统Disinfectant ValidationX无菌分装QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证23World Health Organization|9|课堂练习 2?将课堂练习1中确定的每个系统的子系统确定出来无菌检测|10|子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验H消毒剂的相容性消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂H消毒剂配制的消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率消毒剂使用频率M消毒剂的记录消毒剂的记录M消毒程序的培训消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估M监测环境监测监测环境监测(EMPEnvironment Monitoring Program)H子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统风险等级评定举例子系统风险等级评定举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒24World Health Organization|11|系统和评级例：无菌分装系统系统和评级例：无菌分装系统系统和风险评级系统和风险评级消毒剂验证消毒剂验证X无菌分装QC培训培训HVAC趋势分析趋势分析EMPWFIHHHHHHHL洁净室消毒洁净室消毒验证验证H|12|课堂练习课堂练习 3 对子系统进行风险分级对子系统进行风险分级课堂练习课堂练习 3 对子系统进行风险分级对子系统进行风险分级子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标25World Health Organization|13|课堂练习 3?对课堂练习 2中确定出的子系统进行分级。无菌检测|14|应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备应用质量风险管理的理念进行检查准备风险风险PS-DHVAC分装工艺分装工艺WFIQCQA系统子系统元素系统子系统元素?高中低高中低?高中低高中低?高中低高中低?高中低高中低?高中低高中低无菌分装系统无菌分装系统26World Health Organization|15|关键控制点关键控制点CCP定义定义(WHO TRS 908)关键控制点关键控制点CCP定义定义(WHO TRS 908)?关键控制点(CCP):某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量危害或将其降至可接受水平至关重要。?关键限度:区分可接受性和不可接受性的一项指标。?偏差:未满足关键限度要求。|16|确定确定CCP（关键控制点）（关键控制点）确定确定CCP（关键控制点）（关键控制点）关键操作:生产过程中的一项操作，此操作可能影响药品质量。?污染?交叉污染?纯度?产率27World Health Organization|17|白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图|18|白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图C.diphtheria,工作种子批工作种子批在在Loeffler吕氏培养基上复苏吕氏培养基上复苏在在 PDM上传代上传代发酵发酵40小时小时收获及细胞分离收获及细胞分离除菌过滤除菌过滤甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒孵放甲醛脱毒孵放28World Health Organization|19|白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图C.Diphtheria，工作种子批，工作种子批吕氏培养基上复苏吕氏培养基上复苏在在 PDM上传代上传代发酵发酵40小时小时收获及细胞分离收获及细胞分离除菌过滤除菌过滤甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒冷孵放甲醛脱毒孵放甲醛脱毒孵放CCPCCPCCPCCPCCPCCP检测可能引发风险的偏差|20|白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图超滤超滤一段盐析一段盐析离心离心二段盐析二段盐析离心离心浸提透析浸提透析除菌过滤除菌过滤纯化的白喉类毒素纯化的白喉类毒素29World Health Organization|21|白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图白喉类毒素生产流程图超滤超滤一段盐析一段盐析离心离心二段盐析二段盐析离心离心浸提透析浸提透析除菌过滤除菌过滤纯化的白喉类毒素纯化的白喉类毒素CCPCCP|22|HACCP点白喉类毒素脱毒点白喉类毒素脱毒HACCP点白喉类毒素脱毒点白喉类毒素脱毒CCP危害危害控制参数目标水平关键限度监控系统控制参数目标水平关键限度监控系统纠正措施存档记录纠正措施存档记录脱毒脱毒不完全温度36 C35-37 C仪器?BPR脱毒脱毒不完全时间（周期）42 天41-43天仪器?BPR脱毒脱毒不完全甲醛浓度0.6%0.6%0.05%仪器?BPR脱毒脱毒不完全混合(RPM)75 RPM70 80 RPM仪器?BPR30World Health Organization|23|子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标消毒剂的验证和挑战试验消毒剂的验证和挑战试验H消毒剂的相容性消毒剂的相容性M轮换使用消毒剂轮换使用消毒剂H消毒剂配制的消毒剂配制的SOPsM消毒剂高压灭菌消毒剂高压灭菌L消毒剂使用频率消毒剂使用频率M消毒剂的记录消毒剂的记录M消毒程序的培训消毒程序的培训M消毒剂供应商的评估消毒剂供应商的评估M监测环境监测监测环境监测(EMPEnvironment Monitoring Program)H子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统风险等级评定举例子系统风险等级评定举例:洁净级别房间的消毒洁净级别房间的消毒|24|对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级消毒剂验证消毒剂验证&挑战性试验元素挑战性试验元素风险分级风险分级(高高 H,中中M,低低L)检查计划中的检查重点检查计划中的检查重点确定可能污染洁净室的菌群确定可能污染洁净室的菌群M两种消毒剂的挑战性试验（轮换）两种消毒剂的挑战性试验（轮换）HSOPs/BPR 体现了真实的操作过程体现了真实的操作过程MSOPs/BPR体现了验证的程序体现了验证的程序MEMP 和趋势分析和趋势分析H消毒剂残留的年度评估消毒剂残留的年度评估L31World Health Organization|25|练习练习 4对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级练习练习 4对子系统的元素进行分级对子系统的元素进行分级子系统元素子系统元素风险分级风险分级(高高H,中中M,低低L)检查重点检查重点|26|例：用天平称量化学试剂校验及有效期验证（确认）及有效期使用前的确认用标准砝码确认砝码合格天平使用记录操作人员怎样使用天平的培训记录确认天平的称量范围和称重重量天平使用操作和维护保养的SOP例：子系统的元素例：子系统的元素例：子系统的元素例：子系统的元素子系统的元素32World Health Organization|27|例：其他系统例：其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级评定例：其他系统例：其他系统/子系统风险等级评定子系统风险等级评定子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标校验及有效期校验及有效期H验证（确认）及有效期验证（确认）及有效期H使用前的确认和用标准砝码确认砝码使用前的确认和用标准砝码确认砝码合格合格H天平使用记录天平使用记录M操作人员怎样使用天平的培训记录操作人员怎样使用天平的培训记录M确认天平的称量范围和称重重量确认天平的称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养的天平使用，称重和维护保养的SOPH|28|应用质量风险管理准备和执行应用质量风险管理准备和执行GMP 检查检查应用质量风险管理准备和执行应用质量风险管理准备和执行GMP 检查检查?WHO/EU/ASD 清单清单?GMP 检查员检查员?GMP 检查清单检查清单?生产厂家生产厂家?执行执行GMP检查检查?GMP 检查报告检查报告33World Health Organization|29|应用质量风险管理准备和执行应用质量风险管理准备和执行GMP 检查检查应用质量风险管理准备和执行应用质量风险管理准备和执行GMP 检查检查|30|高风险因素应用质量风险管理准备和执行高风险因素应用质量风险管理准备和执行GMP 检查检查(高风险因素高风险因素)34World Health Organization|31|PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4检查最终结果检查最终结果PSD3?QC?生产生产1?生产生产2?库房库房?QA?动物设施动物设施监管检查结果监管检查结果?谢谢！35国家监管当局检查高级研习班第国家监管当局检查高级研习班第3单元单元:基于风险考虑的无菌洁净室设计基于风险考虑的无菌洁净室设计|2|基于风险考虑的设计生产设施学习目的基于风险考虑的设计生产设施学习目的基于风险考虑的设计生产设施学习目的基于风险考虑的设计生产设施学习目的?对生产设施的设计进行基于风险的检查?对生产设施设计及辅助设施系统进行基于风险的系统检查36|3|质量风险管理质量风险管理“质量源于设计质量源于设计”质量风险管理质量风险管理“质量源于设计质量源于设计”工艺材料设计生产配送患者设施通过质量风险管理影响风险因素的机会|4|课堂练习课堂练习:哪些哪些GMP偏差是由设施设计缺陷造成的偏差是由设施设计缺陷造成的课堂练习课堂练习:哪些哪些GMP偏差是由设施设计缺陷造成的偏差是由设施设计缺陷造成的设计缺陷设计缺陷GMP 偏差偏差风险级别风险级别检查优先级别检查优先级别反映指标反映指标目标检查区域目标检查区域空气净化系统能力不足活菌计数和尘埃粒子计数高高1 验证及环境管理EMP，趋势分析，非一致性NC,OOT,用户需求URS 和质量需求QRSA&B级无菌生产区37|5|系统检查系统检查系统检查系统检查对直接影响该系统的所有支持体系进行评估的过程。|6|课堂练习课堂练习:识别风险并对其进行分级，影响洁净室设计的支持体系识别风险并对其进行分级，影响洁净室设计的支持体系课堂练习课堂练习:识别风险并对其进行分级，影响洁净室设计的支持体系识别风险并对其进行分级，影响洁净室设计的支持体系影响洁净室状况的系统38|7|质疑质疑“完美完美”结果结果质疑质疑“完美完美”结果结果?取样位置:尘埃粒子计数，取样管长度?布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理|8|风险 管理风险 管理-洁净室设计洁净室设计风险风险 管理管理-洁净室设计洁净室设计环境监测是采用以下方法的一种工具环境监测是采用以下方法的一种工具:a.评估生产环境监控的效果和设施设计考量的有效性；包括对季节更替的适应性。b.评估药品生产设施的洁净室及其他受控环境的过程，可作为无菌保证程序的辅助措施保证药品质量。39|9|EMP 考量点考量点EMP 考量点考量点?非活性非活性尘埃粒子计数?活性活性 浮游菌取样 沉降平皿 接触平皿（e.g.墙面、天花板）接触平皿（e.g.洁净服、指印）?关键指标关键指标 超过一年的环境监测以明确不同季节的监测值变化情况 对其他支持系统的控制 熏蒸/清洁的频率 非一致性(NC)/纠正预防措施(CAPA)/测量、分析、改进(MAI)/持续改进(CI)|10|基于风险进行设计的考量基于风险进行设计的考量基于风险进行设计的考量基于风险进行设计的考量?考虑厂址周围的植物群和动物群?选择适用于设施的合适的消毒剂/熏蒸剂（URS/QRS）(用户需求/质量需求标准），选择适当的设施设备材料。?考虑到天气/季节变化及厂房的位置。40|11|其他风险因素其他风险因素其他风险因素其他风险因素?应在设计确认中明确适宜的采样点位置?取样的主要目的是提供 有意义、可解读的数据，以便找出实际存在的或潜在的污染问题。与特定的步骤、设备、材料和工艺相关。应对最易造成产品污染的位置进行取样。然而，确定临近但不直接接触产品的位置进行取样也是比较稳妥的做法。|12|其他风险因素其他风险因素其他风险因素其他风险因素?哪些位置出现微生物污染最易对产品质量产生不利影响？?哪些位置最易在实际生产中出现最严重的染菌现象？?哪些位置最难进行清洁、消毒或除菌？?车间内的哪些行为会导致污染扩散？?在某些特定区域取样会不会对环境造成影响而导致收集到的数据不正确或污染制品？是否只有在每一班生产结束时才能取样？41|13|课堂练习：请使用课堂练习：请使用Mind Manager简要写出答案简要写出答案课堂练习：请使用课堂练习：请使用Mind Manager简要写出答案简要写出答案|14|参考资料参考资料参考资料参考资料?PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PDA Technical Report#44,Quality Risk Mangement for Aseptic Process?PDA技术报告#28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDA Technical Report#28,process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals?ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE,Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry42|15|Non classifiedClean areasDirty corridorsPersonnel flow43|16|Raw materialsMedia flow to clean roomsInfected materialsDecontaminated for cleaning and preparation Material flow44|17|Grade AGrade AGrade BGrade BGrade CGrade CGrade DGrade D4546World Health Organization国家食品药品监督管管局检查高级培训班国家食品药品监督管管局检查高级培训班国家食品药品监督管管局检查高级培训班第国家食品药品监督管管局检查高级培训班第4单元单元:以风险评估为方法进行的以风险评估为方法进行的GMP符合性检查符合性检查|2|?在对疫苗生产厂家的厂房进行检查时确定系统和子系统?以风险评估的方法对子系统进行风险等级评定并确定检查的首要目标。47World Health Organization|3|结果结果结果结果参训者能够在对疫苗生产厂家的厂房进行检查时确定系统和其子系统参训者能够在对疫苗生产厂家的厂房进行检查时给子系统进行风险等级评定参训者能够确定检查计划中的首要检查目标并准备好检查计划|4|课堂练习课堂练习课堂练习课堂练习?仔细阅读乙脑减毒活疫苗指南（TRS910和中国药典（CP）?确定关键的高风险变量并以系统饼状图标注其支持性系统和相关子系统?对子系统按高，中，低来进行风险等级评定并在你的检查的首要目标中指示出来。?最终确定你的检查计划48World Health Organization|5|课堂练习以乙脑减毒活疫苗为例课堂练习以乙脑减毒活疫苗为例课堂练习以乙脑减毒活疫苗为例课堂练习以乙脑减毒活疫苗为例?小组 1?QC（质量控制）检测tests?小组2?生产?小组3?起始原材料（细胞制备和毒种）?小组4?QA（质量保证）/QMS（质量管理体系）|6|用风险评估的方法确定系统和其子系统并进行风险等级评定用风险评估的方法确定系统和其子系统并进行风险等级评定用风险评估的方法确定系统和其子系统并进行风险等级评定用风险评估的方法确定系统和其子系统并进行风险等级评定PS-D系统子系统等级评定49World Health Organization|7|对前面的子系统风险等级评定对前面的子系统风险等级评定对前面的子系统风险等级评定对前面的子系统风险等级评定子系统子系统风险等级高，中，低风险等级高，中，低(H,M,L)首要检查目标首要检查目标?谢谢！50World Health Organization国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班国家监管当局检查高级研习班第国家监管当局检查高级研习班第5单元单元:使用风险评估的方法对无菌生产进行检查使用风险评估的方法对无菌生产进行检查|2|?FMEA（失败模式与影响分析）:无菌工艺 QRM 模式?例子 1 定性评级 RPR（风险优先等级）:西林瓶冻干后开始压盖的QRM（质量风险管理）?例子2 定量评级 RPN（风险优先数量）:无菌分装的QRM（质量风险管理）PDA TR 44,无菌工艺的质量风险管理（Quality Risk Management for Aseptic Processes,Vol.62,No.S-1,2008）第第5单元单元:使用风险评估的方法对无菌工艺进行检查使用风险评估的方法对无菌工艺进行检查51World Health Organization|3|FMEA:失败模式与影响分析失败模式与影响分析FMEA:失败模式与影响分析失败模式与影响分析?FMEA:是一种对无菌工艺进行评估和做决定的方法。是一种对无菌工艺进行评估和做决定的方法。?关键质量属性(CQAs)：产品的 CQAs 能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型，这些直接和QRM相关联。?CQAs 对无菌注射产品生产有特定要求，包括无菌检测和内毒素可接受标准。因此不希望发生无菌检测不合格或内毒素超标的事件?其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。|4|现行的无菌检测敏感性现行的无菌检测敏感性样本大小样本大小概率曲线批量大小污染率52World Health Organization|5|问题问题问题你如何理解疫苗内毒素污染？问题你如何理解疫苗内毒素污染？|6|FMEA:模式的准备模式的准备(1)FMEA:模式的准备模式的准备(1)成功的关键成功的关键:输入质量从而使之更加客观和有效?确定问题：确定问题：范围是从无菌工艺生产的厂房，设备，系统或工艺需要被评估的方面。?管理支持管理支持：召集组成一个由多种学科专家组成的小组，确立领导者和各自相应的职责并指配必要的资源?文件文件:假设(手动分装,半自动或自动传统工艺A/B,RABS,隔离器),范围,边界界限背景和原始资料。工艺流程图53World Health Organization|7|FMEA:模式的准备模式的准备(2)FMEA:模式的准备模式的准备(2)?工艺知识工艺知识:历史数据,行业规范,标准和指南文件。当开始进行评估会之前因当知道了解最新的数据，标准，行规和指南等信息。以分装举例:分装线的描述，如无菌连接,循环使用的瓶子,分装针头的数量,胶塞进料筒,在线灭菌或离线分装速度,分装能力,分装时间,分装剂型,板层的数量,操作者的数量,间隔的数量和类型,监督(位置和方式),无菌检测和内毒素检测不合格的频率,MFT(培养基分装检测）结果,人员EM（环境监测）和环境监测的趋势。分装速度|8|FMEA:模式的准备模式的准备(3)FMEA:模式的准备模式的准备(3)?指定风险管理进程的日程指定风险管理进程的日程:-时间是否充足依赖于工艺的复杂程度-详细说明对评估中不同级别所需要做出的决定，和怎样用文件来证明?风险等级系统:-严重性,发生的可能性和可发现性-定性定性(HML(High,Medium,Low 颜色)或者定量-应当有文件记录并坚持执行-根据需要的分析级别来选择适当的等级系统-将主观影响降到最小并挑战等级系统以确保其有效性。54World Health Organization|9|无菌工艺风险评估模型的例子无菌工艺风险评估模型的例子(p16)采取措施后的等级建议采取的措施建议采取的措施风险认可风险认可RPRDET可发现性现行的控制现行的控制OOC发生的可能行原因原因/程序失败程序失败SEV危害危害性不良事件不良事件工艺步骤操作单元工艺步骤操作单元参考编号参考编号#RPRDETOCCSEV|10|FMEA 模型中每栏标题的含义模型中每栏标题的含义1FMEA 模型中每栏标题的含义模型中每栏标题的含义1?参考编号参考编号REF#:确定事件发生后特定的流水号?工艺工艺/操作单元操作单元:在工艺流程图的帮助下列出需要进行评估的每一步,SOPs 或者批记录。决定如何详细的说明所需要的数据?不良事件:=失败=关键质量属性 无菌注射制品:无菌+内毒素级别-无菌非注射制品:无菌?SEV危害性危害性:不合格的结果对病人（接种者）在安全方面造成的危害,无菌检测不合格和内毒素指标不合格都是高危险?原因:已知的或可以预见的有关无菌工艺的失败。如果对每一个失败的类型有众多因素应分别列出并评估。55World Health Organization|11|FMEA 模型中每栏标题的含义模型中每栏标题的含义2FMEA 模型中每栏标题的含义模型中每栏标题的含义2?OCC发生的可能性发生的可能性:发生失败的可能性并且结果与无菌或内毒素指标有关?现在的控制:以现有的控制程序或设计一个控制程序来发现，减少或者排除发生失败的原因。发现等级应被考虑其中。没有控制=可发现性很低=高风险等级?DET=可发现性:可发现原因的能力。可发现性=在病人（接种者）使用前就能够确认并采取纠正措施。可能在产品签发前就发现了原因。客观性。尽可能的使用历史性和经验性数据