脂肪酸代谢谱与2型糖尿病酮症、酮症酸中毒相关性的研究_邓雪连.pdf

中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1 糖尿病与肥胖、脂质代谢 脂肪酸代谢谱与 2 型糖尿病酮症、酮症酸中毒相关性的研究邓雪连张萍【摘要】目的探讨脂肪酸代谢谱与 T2DM 酮症（DK）、DKA 的相关性。方法选取 2019 年 1月至 2021 年 8 月于大连医科大学附属第二医院内分泌科住院治疗的 T2DM 患者 308 例，根据有无合并 DK 及 DKA 分为合并组和单纯 T2DM 组，每组各 154 例。根据疾病类型将合并组分为 DKA 亚组（n40）和 DK 亚组（n114）。比较各组生化指标及脂肪酸代谢谱指标。结果与 T2DM 组比较，合并组 DM 病程、FC-P、肉豆蔻酸、硬脂酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、亚麻酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、芥酸、-3/-6、三烯/四烯、总 3 降低（P0.05 或P0.01），FPG、HbA1c 升高（P0.01）。与 DKA 亚组比较，DK 亚组年龄、DM 病程、FC-P、HDL-C 升高（P0.05 或 P0.01），HbA1c、TG、SUA、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、棕榈酸、油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、二十二碳四烯酸、三烯/四烯、总单不饱和脂肪酸、总脂肪酸降低（P0.05 或P0.01）。Spearman 相关分析显示，神经酸、花生四烯酸与 HbA1c 呈正相关（P0.05），棕榈油酸、二十碳五烯酸与 HbA1c 呈负相关（P0.01）。棕榈油酸、油酸、花生四烯酸与 HOMA-IR 呈正相关（P0.05）。Logistic 回归分析结果显示，肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈油酸、亚麻酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、三烯/四烯、总 3 是 DK 或 DKA 的影响因素。结论DK、DKA 脂肪酸代谢紊乱可能与胰岛功能降低相关，T2DM 患者血糖控制水平、脂肪酸变化与 DK、DKA 发生发展密切相关。【关键词】糖尿病，2 型；酮症；酮症酸中毒；脂肪酸代谢doi：10.3969/j.issn.1006-6187.2023.01.009Correlation between fatty acid metabolism profile and type 2 diabetes mellitus ketosis and ketoacidosisDENG Xuelian，ZHANG Ping.The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian116000，ChinaCorresponding author：ZHANG Ping，Email：【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between the fatty acid metabolism profile of s type2 diabetes mellitus（T2DM）ketosis（DK）and ketoacidosis（DKA）.MethodsA total of 308 patientswith T2DM who were hospitalized in The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University from January2019 to August 2021 were selected.According to whether there was ketosis and ketoacidosis，they weredivided into a combined group and a simple T2DM group，with 154 cases in each group.The intoxication groupwas further divided into DKA subgroup（n40）and DK subgroup（n114）.The biochemical indexes andfatty acid profile indexes of each group were compared.ResultsCompared with T2DM group，the DMduration，FC-P，myristic acid，stearic acid，myristic acid，palmitoleic acid，linolenic acid，eicosapentaenoicacid，eicosapentaenoic acid，eicosahexaenoic acid，eicosapentaenoic acid，erucic acid，-3/-6，triene/tetraene，and total 3 in the combined group decreased（P0.05 or P0.01），and FPG and HbA1c increased（P0.01）.Compared with DKA subgroup，the age，DM duration，FC-P，HDL-C of DKA subgroupwere higher（P0.05 or P0.01），and HbA1c，TG，SUA，myristic oleic acid，palmitoleic acid，palmitic作者单位：116000 大连医科大学附属第二医院内分泌科通信作者：张萍，Email： 37中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1acid，oleic acid，arachidonic acid，eicosapentaenoic acid，eicosapentaenoic acid，docosatetraenoic acid，triene/tetraene，total monounsaturated fatty acids and total fatty acids decreased（P0.05 or P0.01）.Spearman correlation analysis showed that nervonic acid and arachidonic acid was positively correlated withHbA1c（P0.05），palmitoleic acid and eicosapentaenoic acid were negatively correlated with HbA1c（P0.01），palmitoleic acid，oleic acid and arachidonic acid were positively correlated with HOMA-IR（P13.9 mmol/L；血 pH7.3和（或）HCO3-18 岁。排除标准：T1DM 患者，特殊类型 DM 或合并其他急性并发症患者，如乳酸酸中毒、高渗高血糖综合征；SGLT2i、糖皮质激素等引起的 DK 及 DKA 患者；合并严重心肺功能不全患者，其中肝损伤患者（转氨酶升高3 倍正常值上限），肾功能损伤患者（血肌酐升高115 mol/L）；合并甲亢、甲状腺功能减退等患者；合并结核、恶性肿瘤等严重感染或慢性消耗性疾病患者。根据有无合 DK 及 DKA 分为合并组和单纯 T2DM 组，每组各 154 例。根据疾病类型将合并组分为 DKA 亚组（n40）和 DK 亚组（n114）。本研究经医院伦理委员会审核通过，研究对象均签署知情同意书。二、研究方法收集研究对象年龄、性别、身高、体重、WC、臀围、DM 病程等，计算 BMI。各组禁食 812 h，于次日晨空腹抽取肘静脉血 1015 ml，采用西门子全自动生化分析仪检测 TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、FIns、FC-P、eGFR、血尿酸（SUA），酶法检测 TC、TG、Scr，匀相法检测 HDL-C、LDL-C，GOD 法检测 FPG，电化学发光法检测 FIns，高效液相色谱法检测 HbA1c。计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）FPGFIns/22.5。采 用 配 备 AB Sciex 4000QTrap 系统的液相质谱联用仪于中国科学院大连市化学物理研究所检测脂肪酸代谢谱 癸酸、月桂酸、肉豆蔻油酸、肉豆蔻酸、棕榈油酸、棕榈酸、亚麻酸、亚油酸、油酸、硬脂酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生酸、芥酸、山俞酸、神经酸、木焦油酸、总 omega-3（总 3）、总 omega-6（总 6）、omega-3/omega-6（3/6）、三烯/四烯、总饱和脂肪酸、总单不饱和脂肪酸、总多不饱和脂肪酸、总脂肪酸，采取液相色谱-质谱联用技术，对脂肪酸成分进行定量、定性分析。1-丁醇和乙酰氯来源于 Sigma-Al-drich（St Louis，MO，USA），高纯度水和乙腈来自Thermo Fisher（Waltham，MA，USA）。三、统计学处理采用 SPSS 25.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以 xs 表示，组间比较采用独立样本 t 检验。非正态分布计量资料以中位数及四分 38中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1位间距 M（QL，QU）表示，采用 WannWhitney 检验。Spearman 相关分析不饱和脂肪酸与其他指标的相关性。Logistic 回归分析 DK 或 DKA 的影响因素。以 P0.01 或 P0.05 为差异有统计学意义。结果一、各组一般资料、生化指标及脂肪酸代谢谱比较与 T2DM 组比较，合并组 DM 病程、FC-P、肉豆蔻酸、硬脂酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、亚麻酸、二十碳二烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、芥酸、-3/-6、三烯/四烯、总 3 降低（P0.05 或 P0.01），FPG、HbA1c 升高（P0.01）。（表 1）表 1各组一般资料、生化指标及脂肪酸代谢谱比较 xs，M（QL，QU）Tab 1 Comparison of general data，biochemical index and fatty acid metabolism spectrum between two groups xs，M（QL，QU）组别GroupT2DM合并 CombinationP例数（男/女）n（M/F）154（102/52）154（107/47）0.542年龄（岁）Age（Years）47.188.8345.8014.730.323DM 病程（年）DM duration（Years）6.514.473.826.210.001BMI（kg/m2）26.65（23.84，28.44）25.83（23.40，28.12）0.422WC（cm）92（85.00，100.00）93（85.00，100.00）0.909组别GroupT2DM合并 CombinationPFPG（mmol/L）9.37（7.40，12.04）11.86（8.42，15.13）0.001HbA1c（%）8.80（7.40，9.83）12.05（10.40，13.60）0.001FIns（U/ml）11.41（7.69，16.52）9.65（5.40，17.87）0.058FC-P（ng/ml）1.51（0.98，1.20）0.83（0.48，1.32）0.001HOMA-IR4.56（3.08，6.99）4.86（2.79，7.30）0.928组别GroupT2DM合并 CombinationPTC（mmol/L）5.01（4.28，5.87）5.19（4.58，6.14）0.079TG（mmol/L）1.92（1.38，3.06）1.70（1.20，3.43）0.563HDL-C（mmol/L）1.08（0.97，1.31）1.05（0.86，1.30）0.194LDL-C（mmol/L）2.63（2.05，3.31）2.73（2.10，3.51）0.545SUA（mol/L）350.66（282.94，411.40）312.64（264.76，405.82）0.066组别GroupT2DM合并 CombinationP肉豆蔻酸（nmol/ml）Myristic acid100（50，156）49（32，77）0.001硬脂酸（nmol/ml）Stearic acid1278（985，1609）1109（888，1472）0.007肉豆蔻油酸（nmol/ml）Myristoleic acid6（3，9）4（3，7）0.015棕榈油酸（nmol/ml）Palmitoleic acid213（139，299）138（92，226）0.001亚麻酸（nmol/ml）Linolenic acid186（127，292）113（82，164）0.001组别GroupT2DM合并 CombinationP二十碳烯酸（nmol/ml）Eicosenoic acid18（12，28）15（11，24）0.400二十碳二烯酸（nmol/ml）Eicosadienoic acid36（26，47）28（21，37）0.001二十碳三烯酸（nmol/ml）Eicosatrienoic acid153（121，201）94（66，128）0.001二十碳五烯酸（nmol/ml）Eicosapentaenoic acid127（74，218）59（44，92）0.001二十二碳五烯酸（nmol/ml）Docosapentaenoic acid110.00（76.00，153.00）91.50（64.75，131.25）0.003组别GroupT2DM合并 CombinationP二十二碳六烯酸（nmol/ml）Docosahexaenoic acid408（288，624）351（250，506）0.016芥酸（nmol/ml）Erucic acid4.70（1.40，8.83）3.30（1.38，6.03）0.013-3/-60.11（0.09，0.15）0.08（0.07，0.10）0.001三烯/四烯Triene/Tetraene0.02（0.02，0.34）0.01（0.01，0.02）0.001总-3（nmol/ml）Total-3772.00（516.00，1131.50）553.00（392.75，778.25）0.001二、两亚组一般资料、生化指标及脂肪酸代谢谱比较与 DKA 亚组比较，DK 亚组年龄、DM 病程、FC-P、HDL-C 升 高（P0.05 或 P0.01），HbA1c、TG、SUA、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、棕榈酸、油酸、花生四烯酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、二十二碳四烯酸、三烯/四烯、总单不饱和脂肪酸、总脂肪酸降低（P0.05 或 P0.01）。（表 2）39中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1表 2两亚组一般资料、生化指标及脂肪酸代谢谱比较 xs，M（QL，QU）Tab 2Comparison of general data，biochemical index and fatty acid metabolism spectrum between two subgroups xs，M（QL，QU）亚组别SubgroupDKADKP例数（男/女）n（M/F）40（30/10）114（77/37）年龄（岁）Age（Years）39.2516.6048.1113.340.001DM 病程（年）DM duration（Years）1.653.894.596.690.001BMI（kg/m2）26.70（24.07，29.93）25.68（23.40，28.10）0.063WC（cm）95.00（87.00，104.00）90.00（84.00，99.00）0.057亚组别SubgroupDKADKPFPG（mmol/L）13.10（9.12，16.18）11.44（8.34，14.48）0.122HbA1c（%）12.65（11.50，14.85）11.85（10.30，13.03）0.006FIns（U/ml）13.01（4.57，25.70）9.02（5.62，16.35）0.152FC-P（ng/ml）0.56（0.32，0.83）0.98（0.62，1.45）0.001HOMA-IR5.62（2.67，13.68）4.63（2.90，6.76）0.131亚组别SubgroupDKADKPTC（mmol/L）5.09（4.27，6.64）5.29（4.64，6.05）0.959TG（mmol/L）2.56（1.43，5.49）1.61（1.19，2.68）0.008HDL-C（mmol/L）0.92（0.82，1.24）1.11（0.89，1.32）0.039LDL-C（mmol/L）2.48（2.01，3.15）2.84（2.14，3.56）0.170SUA（mol/L）459.30（300.61，621.47）302.48（258.37，346.59）0.001亚组别SubgroupDKADKP肉豆蔻油酸（nmol/ml）Myristoleic acid7（3，13）4（2，6）0.001棕榈油酸（nmol/ml）Palmitoleic acid181（108，290）132（89，189）0.026棕榈酸（nmol/ml）Palmic acid5224（3487，6000）3960（3166，5260）0.025油酸（nmol/ml）Oleic acid3200（2062，5437）2048（1603，3022）0.004花生四烯酸（nmol/ml）Arachidonic acid1700（1380，2083）1352（1044，1775）0.012二十碳烯酸（nmol/ml）Eicosenoic acid18.60（12.53，31.65）14.40（10.68，21.23）0.044亚组别SubgroupDKADKP二十碳三烯酸（nmol/ml）Eicosatrienoic acid97（56，131）88（72，121）0.041二十二碳四烯酸（nmol/ml）Docosatetraenoic acid33.00（20.00，52.75）21.00（15.00，30.00）0.001三烯/四烯Triene/Tetraene0.02（0.01，0.03）0.01（0.01，0.02）0.001总单不饱和脂肪酸（nmol/ml）Monounsaturated fatty acid3389.50（2322.25，5904.00）2267.00（1704.25，3260.00）0.004总脂肪酸（nmol/ml）Fatty acids17535.00（13084.00，26837.25）14564.00（12618.00，19037.50）0.041三、Spearman 相 关 分 析 不 饱 和 脂 肪 酸 与HbA1c、HOMA-IR 的相关性Spearman 相关分析显示，神经酸、花生四烯酸与 HbA1c 呈 正 相 关（P0.05），棕 榈 油 酸、二十碳五烯酸与 HbA1c 呈负相关（P0.01）。棕榈油酸、油酸、花生四烯酸与 HOMA-IR 呈正相关（P0.05）。（表 3）四、Logistic 回归分析 DK 或 DKA 的影响因素以是否合并 DK 或 DKA 为因变量，以生化指标、脂肪酸代谢谱指标为自变量，行 Logistic 回归分析，结果显示，DM 病程、FPG、HbA1c、FC-P 是DK 或 DKA 的影响因素。校正年龄、性别、BMI、TG、TC、LDL-C 后，肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈油酸、亚麻酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、三烯/四烯、总 3 是 DK 或 DKA 的影响因素。（表 4）表 3Spearman 相关分析不饱和脂肪酸与 HbA1c、HOMA-IR的相关性（r）Tab 3Spearman correlation analysis of correlation betweennunsaturated fatty acids and HbA1c and HOMA-IR（r）项目Item棕榈油酸 Palmitoleic acidrP油酸 Oleic acidrP神经酸 Nervonic acidrP二十碳五烯酸 Eicosapentaenoic acidrP花生四烯酸 Arachidonic acidrPHbA1c-0.1800.002-0.0130.8320.1430.012-0.2910.0010.1230.032HOMA-IR0.1610.0050.1800.0010.0670.242-0.0510.3740.1750.002 40中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1表 4Logistic 回归分析 DK 或 DKA 的影响因素Tab 4Logistic regression analysis of influencing factors of DK or DKA变量VariableDM 病程 DM durationFPGHbA1cFC-P肉豆蔻酸 Myristoleic acid硬脂酸 Stearic acid棕榈油酸 Palmitoleic acid亚麻酸 linolenic acid二十碳三烯酸 Eicosatrienoic acid二十碳五烯酸 Eicosapentaenoic acid二十二碳六烯酸 Docosahexaenoic acid三烯/四烯 Triene/Tetraene总-3 Total-3-0.0930.1560.708-0.834-0.006-0.001-0.002-0.003-0.014-0.006-0.001-3.809-0.001SE0.0290.0340.1030.2100.0020.0010.0010.0010.0020.0010.0010.8780.001Wald210.48621.20647.31215.69915.0515.1146.81812.36438.37120.6345.86318.8334.637OR0.9111.1692.0310.4340.9941.0000.9980.9970.9860.9940.9990.0221.00095%CI0.8620.9641.0941.2491.6592.4850.2880.6560.9900.9970.9991.0000.9971.0000.9960.9990.9810.9900.9910.9960.9981.0000.0040.1240.9991.000P0.1000.1000.1000.1000.1000.0240.1000.1000.1000.1000.0150.1000.031讨论DK 或 DKA 是 DM 急性并发症，是碳水化合物和脂代谢紊乱。DM 患者胰岛素缺乏或突发急性疾病时导致 DK 或 DKA，可能与反向调节激素胰高血糖素、皮质醇、生长激素、儿茶酚胺升高相关，该类激素变化及炎症反应导致血糖升高、IR、脂解作用及酮体产生2。胰岛素可抑制脂肪分解，DKA 患者胰岛素降低促进脂肪分解，导致 FFA升高3。高 FFA 在肝脏中经 氧化生成酮体，酮体过多超过肝外组织利用时在体内蓄积，导致 DK或 DKA。高 FFA 可加重 IR，损伤胰岛 细胞功能，导致 DK 或 DKA 发生4。血浆脂肪酸是脂代谢紊乱的重要体现，与 IR、DM、DM 并发症密切相关。血浆磷脂中的多不饱和脂肪酸含量降低可预测心力衰竭，较高血浆二十碳五烯酸与心力衰竭风险降低相关5-6。n-3 多不饱和脂肪酸对周围和中枢神经结构和功能发育和维持十分重要7。血浆二十二碳六烯酸降低与 DM 远端对称性多发性神经病相关，n-3 治疗增加血液 n-3 水平，较高的基线 n-3s 与神经再生相关8。本研究中 DK 患者以 40 岁中老年男性为主，DM 病程长，多数 DK 患者为新诊断 T2DM，伴超重或肥胖。DKA 亚组年龄、DM 病程低于 DK 亚组，BMI 高于 DK 亚组，与相关研究9结果一致。本研究中合并组 FPG、HbA1c 高于 T2DM 组，FC-P 低于 T2DM 组，DKA 亚组 FPG、HbA1c 高于DK 亚组，FC-P 低于 DK 亚组。FC-P 可反应胰岛细胞分泌功能，DK 亚组胰岛功能强于 DKA 亚组。DKA 亚组 TG、SUA 高于 DK 亚组，HDL-C 低于DK 亚组，提示 DKA 亚组代谢紊乱严重，DKA 治疗中控制血糖水平，恢复胰岛功能及代谢紊乱更重要。本研究中合并组脂肪酸低于 T2DM 组。Spearman 相关分析显示，棕榈油酸、二十碳五烯酸与 HbA1c 呈负相关（P13.9 mmol/L：results from the China study inprevalence of diabetic ketosis（CHECK）study.J Diabetes，2018，10：249-255.10Decsi T，Szab E，Kozri A，et al.Polyunsaturated fatty acids inplasma lipids of diabetic children during and after diabetic ketoaci-dosis.Acta Paediatr，2005，94：850-855.11Rimoldi OJ，Finarelli GS，Brenner RR，et al.Effects of diabetesand insulin on hepatic delta6 desaturase gene expression.BiochemBiophys Res Commun，2001，283：323-326.12De Alaniz MJ，Marra CA.Steroid hormones and fatty acid desat-urases.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2003，68：163-170.（收稿日期：2021-10-21）（本文编辑：王莹）42