脂毒性在2型糖尿病发生发展中作用的研究进展_安冬.pdf

中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1 文献综述 脂毒性在2型糖尿病发生发展中作用的研究进展安冬梁永林赵思晨赵芸慧刘中唐裴晓丽【提要】肥胖相关脂代谢异常与 T2DM 发生发展密切相关，是 DKD、糖尿病心肌病、代谢相关脂肪性肝病等的重要病理因素。脂毒性直接影响胰岛 细胞、糖代谢途径，导致 IR，引起糖脂代谢紊乱、氧化应激、内质网应激及炎症反应。本文对脂毒性在 T2DM 发生发展中作用的研究进展进行综述。【关键词】糖尿病，2 型；脂毒性；胰岛 细胞；内质网应激；胰岛素抵抗doi：10.3969/j.issn.1006-6187.2023.01.015Research progress on the role of lipotoxicity in the development of type 2 diabetes mellitus AN Dong，LIANG Yonglin，ZHAO Sichen，et al.Basic Medical College，Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，ChinaCorresponding author：LIANG Yonglin，Email：【Summary】Obesity related abnormal lipid metabolism is not only closely related to the developmentof type 2 diabetes mellitus（T2DM），but also an important pathological factor in the occurrence of diabetickidney disease，diabetes cardiomyopathy and fatty liver disease.Lipotoxicity can directly affect the function ofpancreatic islets cell，interfere glucose metabolism pathway，and trigger insulin resistance（IR），which furthercause glycolipid metabolism disorder，oxidative stress，endoplasmic reticulum stress and inflammatoryreaction.This article reviews the research progress of lipotoxicity in the occurrence and development ofT2DM.【Key words】Diabetes mellitus，type 2；Fat toxicity；Islet cell；Endoplasmic reticulum stress；Insulinresistance2020 年全球 T2DM 患者约为 4.62 亿，占比 6.28%，预计到 2045 年将增至 7 亿1-2。T2DM 是能量摄入不平衡引发的代谢紊乱和慢性炎症刺激，以及高水平脂肪酸、TG 和LDL-C，从而导致胰岛 细胞功能障碍和 IR3。T2DM 诱发的心脑血管疾病、DKD、糖尿病心肌病（DCM）等血管并发症是致残、致死的主要原因4。T2DM 风险随着 BMI 和肥胖率增加而升高，女性更明显。T2DM 患者肥胖发病率显著升高5。肥胖相关脂代谢异常与 T2DM 密切相关，也是 DKD、DCM、代谢相关脂肪性肝病重要病理因素6-9。本文对脂毒性在 T2DM 发生发展中作用的研究进展进行综述。一、脂毒性对 T2DM 的影响脂毒性是脂质在肝脏、心脏、肾脏、肌肉、胰腺中发生异位脂质沉积，对器官或系统产生有害作用10。TG 本身无脂毒性，是机体储存最多的脂质类型，FFA、神经酰胺（Cer）、甘油二酯（DAG）、游离胆固醇和溶血磷脂酰胆碱等特异性脂质具有脂毒性11-12。生理状态下 FFA 是脂代谢中间产物，占血清总脂肪酸的 5%10%。机体需要的能量增加时，储存在脂肪细胞中的中性脂肪分解为 FFA，通过被动扩散和肉毒碱酯酰转移酶 I 进入线粒体进行 氧化，被肝脏、肌肉利用，多余的 FFA 再次酯化为 TG 储存。机体脂代谢异常时脂解增加，FFA 生成增多，氧化障碍及再酯化减弱。非脂肪组织细胞内 FFA 大量蓄积，破坏线粒体内部电梯度，影响呼吸链电子传递，线粒体结构和功能损伤。机体活性氧簇（ROS）和活性氮生成增加，DAG 和 Cer 逐渐积累，导致组织器官损害13。T2DM 患者脂质沉积在胰腺内引起胰岛 细胞凋亡和胰岛素分泌障碍，在骨骼肌引起葡萄糖摄取障碍，在肝脏引起细胞应激，葡萄糖摄取、利用异常，糖异生增强，甚至肝细胞死亡，在肾脏、心血管通过诱发氧化应激、炎症反应及纤维化破坏组织结构。脂毒性引起的胰岛 细胞损伤和胰岛素相应靶器官 IR 是 T2DM 重要环节6。脂毒性通过糖异生、脂肪生成、氧化应激（OS）、内质网应激（ERS）、免疫炎症引起胰岛 细胞损伤和 IR14。基金项目：2021 年甘肃省高等学校产业支撑计划项目（2021CYZC-03）；2022 年甘肃中医药大学研究生创新基金（2022CX05）作者单位：730000 兰州，甘肃中医药大学基础医学院通信作者：梁永林，Email： 70中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1二、脂毒性对胰岛 细胞功能的影响胰岛 细胞释放胰岛素，控制正常葡萄糖水平，维持糖脂代谢平衡。胰岛 细胞功能损伤或衰竭是 T2DM 主要病理环节。长期高水平 FFA 与血糖结合可导致胰岛 细胞凋亡或功能衰竭15。采用棕榈酸（PA）、亚油酸、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）等培养胰岛 细胞引起细胞凋亡、焦亡，通过启动 OS、ERS、线粒体自噬及炎症反应，导致胰岛 细胞损伤和胰岛素分泌障碍。ox-LDL 导致的促泌素（SCGN）表达降低可诱导 Ch REBP 入核，促进 TXNIP 转录，胰岛 细胞焦亡16。刺槐素可通过抑制细胞内 OS 和 ERS 以保护胰岛 细胞免受 FFA 诱导的凋亡损伤17。SCGN 在胰岛 细胞中与ATF4 结合，负调控 ATF4 表达，对 ox-LDL 诱导的胰岛 细胞 ERS 及细胞凋亡发挥积极调控作用18。亲环素 D（CypD）加重 PA 诱导的胰岛 细胞脂毒性损伤可能与线粒体功能障碍相关19。敲低 CypD 对细胞脂毒性损伤起保护作用。有研究20证实，安石榴苷不仅抑制 FFA 诱导的胰岛 细胞氧化自由基、氧化型谷胱甘肽和丙二醛生成，还提高细胞内还原型谷胱甘肽及抗氧化酶水平，维持胰岛 细胞氧化还原平衡。安石榴苷可降低 ERS 标志蛋白表达，缓解胰岛 细胞 ERS 损伤。降糖三黄片通过提高自噬相关蛋白 LC3和 Beclin-1 表达，降低 P62 蛋白表达，提高高脂高糖环境下胰岛 细胞自噬程度从而达到保护作用，自噬抑制剂氯喹可减弱降糖三黄片细胞自噬作用21。TLR4 激活是 FFA 诱导代谢性炎症途径。节点蛋白精氨酸琥珀酸合成酶 1 通过调控精氨酸生成，抑制 TLR4-NF-B 信号通路，缓解脂毒性造成的胰岛 细胞炎症损伤22。糖脂毒性可诱导胰岛 细胞增殖率降低，凋亡率升高，TNF-、IL-6、IL-1等 炎 症 因 子 基 因 和 蛋 白 水 平 升 高，下 调 lncRNANONRATT021972 通过降低 TLR4 表达可逆转细胞糖脂毒性损伤23。棕榈酸酯和胎球蛋白 A（fetuin-A）可激活胰岛 细胞 TLR4 炎症免疫途径，影响胰岛素分泌，阻断 TLR4 可保护胰岛 细胞免受棕榈酸酯影响，阻断 NF-B 可抑制fetuin-A 分泌并恢复胰岛素分泌24。三、脂毒性干扰胰岛素信号转导正常情况下胰岛素与其受体结合后酪氨酸残基自身磷酸化，激活酪氨酸激酶再磷酸化 IRS-1/2，经磷脂酰肌醇 3激酶及丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）途径进一步增加 GluT 表达，将葡萄糖转运至细胞25。脂毒性可干扰胰岛素信号传导，降低靶细胞 IS，导致胰岛素生理效应减弱，葡萄糖代谢功能障碍。Cer 和 DAG 在脂质诱导的 IR 中起重要作用26-27。短期高脂饮食导致质膜 sn-1，2-二酰基甘油积累，促进蛋白激酶 C-通过磷酸化胰岛素受体 Thr1160 激活，以削弱胰岛素信号传导28-29。Cer 可阻断 Akt 通路，影响胰岛素信号传递：激活非典型蛋白激酶 （PKC），使 PKC 与Akt 相互作用以结合蛋白磷酸酶 2A（PP2A）抑制剂，介导PP2A 间接活化，导致 Akt 去磷酸化，使其无法被募集到磷脂酰肌醇三磷酸富集域发挥胰岛素作用30-31。PA 诱导的HepG2 细胞，Akt、IR 和 IRS1 等胰岛素信号相关蛋白表达降低，泛素活化酶 E1 抑制剂可逆转该现象32。大量脂质可通过 OS、线粒体功能障碍、ERS、炎症反应等间接诱导 IR。脂毒性可导致氧化应激，组织内 FFA 堆积，线粒体代偿性 氧化增强，产生过多 ROS，破坏线粒体结构和功能，出现氧化磷酸化障碍，从而抑制 FFA 氧化降解，加速 FFA 积累33。Cer 累积可损伤肝脏和肌肉组织中线粒体呼吸链酶复合物功能，导致 ROS 累积，损伤线粒体脂肪酸 氧化及葡萄糖代谢能力34。利用神经酰胺合酶 6可溶性消融可改善 IR、高血糖和肥胖35。大量 FFA 代谢产生的氧化应激可直接破坏内质网形态和功能，引起ERS36。护肝清脂药物可通过调节 PKC-活化，改善 FFA诱导的 L02 肝细胞 ERS、脂质积累及 IR37。低度慢性炎症与 IR 和 T2DM 密切相关38。T2DM 患者 FFA 升高，通过激活受体引起炎症信号转导级联反应，如 TLR4、IKK/NF-B、JNK1、和 NOD 样受体 P3 炎症通路等，导致靶细胞炎症损伤、胰岛素信号转导障碍及葡萄糖代谢紊乱。阿魏酸可通过抑制 p38 MAPK 信号通路，有效改善肝细胞脂毒性损伤39。利拉鲁肽联合锌 2 糖蛋白可抑制 PA 诱导的HepG2 细胞脂质沉积和炎症反应40。利拉鲁肽改善脂毒性诱导的肝脏炎症的机制可能与 mTORC1 信号通路有关。促红细胞生成素通过 IRS/AKT/FOXO1 和 GSK-3 信号通路改善 PA 诱导的 IR，并抑制 HepG2 细胞炎症反应41。因此，脂毒性可干扰胰岛素信号传导，导致肝细胞、骨骼肌细胞等胰岛素靶细胞对胰岛素刺激的应答障碍。临床出现高胰岛素血症、高血糖和高脂血症的病理特征42。削弱脂毒性干扰是干预 IR 的关键。四、脂毒性对糖代谢途径的影响肝脏是糖脂代谢主要器官，当机体处于空腹或饥饿状态下，肝脏通过糖异生和糖原分解作用来维持恒定的血糖水平。糖异生和糖原分解功能紊乱导致肝糖输出增多，是T2DM 患者 FPG 升高的主要病理因素，以糖异生作用尤为显著43。糖异生是将甘油、乳酸、生糖氨基酸等非糖前体转化为葡萄糖的过程44。脂质代谢在肝糖异生与 IR 的相互联系中起重要作用。当肝脏发生 IR 时，相关脂质合成基因及蛋白表达升高45-46，导致非酯化脂肪酸和 TG 积累，为糖异生提供底物；另一方面，脂肪组织发生 IR，胰岛素抗脂解能力降低，释放脂肪酸、甘油至肝脏，糖异生增强，导致血糖升高47。FFA 可直接促进葡萄糖 6 磷酸酶（G-6-Pase）表达促进肝脏糖异生，导致高血糖和肝脏 IR48。HepG2 细胞在FFA 培养下，TNF-、IL-6 和 IL-1 表达上调，GSK3 磷酸化降低，糖异生关键酶 PEPCK、G-6-Pase 和丙酮酸羧化酶蛋白表达上调，炎性因子表达降低后上述蛋白变化逆转49。71中国糖尿病杂志2023年1月第31卷第1期Chin J Diabetes，January 2023，Vol.31，No.1骨骼肌是人餐后状态下葡萄糖摄取的主要部位。在血糖正常的高胰岛素血症条件下，约 80%的葡萄糖摄取发生在骨骼肌中50。大量 FFA 和脂滴导致脂质中间体在肌肉内积累。由此产生的胰岛素信号级联下调阻止葡萄糖转运蛋白向质膜易位和葡萄糖向骨骼肌摄取，导致糖代谢紊乱51。Cer 可直接影响囊泡内化后对 GluT4 胞吐，导致肌细胞 IR。胰岛素刺激的糖原合成受损是肌肉 IR 的主要因素52。高脂饮食喂养的小鼠骨骼肌中异质核核糖核蛋白A1 表达减少通过抑制糖原合成影响代谢特性和全身 IS53。运动员在输注脂质期间有更高的肌肉葡萄糖转运率和糖原合成率54。异位脂质积累和过多营养摄入可导致骨骼肌线粒体功能降低，ROS 过度产生，从而促进骨骼肌 IR 和T2DM55-56。肉碱棕榈酯转移酶 1B 可通过增强线粒体 氧化能力改善年龄依赖性肌内脂质积累和 IR57。五、脂毒性对 T2DM 相关并发症的影响T2DM 相关并发症是影响患者生理机能和精神行为障碍的重要因素4。脂毒性是重要诱发因素。ROS 诱发的PINK1-Parkin 信号依赖性线粒体自噬功能障碍，可能是 PA诱导的 TM3 细胞损伤的重要机制58。薯蓣皂苷元通过清除 TM3 细胞内过量 ROS 改善细胞脂毒性损伤，可能是其治疗 T2DM 脂代谢紊乱致睾丸损伤的关键机制。PA 作为脂毒性诱导剂培养肝细胞，可降低细胞存活率，加重胞内脂质沉积，而丹酚酸 A 可通过提高细胞线粒体膜电位及降低ROS，保护细胞免受脂毒性损伤59。茯苓狼通过调节脂质代谢、抑制 ERS 和以 AMPK 依赖性方式激活自噬来改善高脂饮食喂养的肥胖小鼠肝脏脂肪变性和保护 FFA 诱导的HepG2 细胞脂毒性损伤60。高脂饮食喂养的小鼠肾小管细胞氧化应激增加，导致线粒体分裂和线粒体凋亡61。ROS抑制剂可降低肾小管细胞氧化应激，抑制线粒体分裂和凋亡，为脂质紊乱诱导的肾损伤提供新思路。鞣花酸通过激活 AMPK/mTORC1/p70S6K 信号通路降低细胞凋亡率和OS，改善 PA 诱导的 H9c2 心肌细胞脂毒性损伤62。OS 和ERS 介导的细胞脂毒性损伤在 T2DM 发生发展中起重要作用63。六、小结随着生活水平和饮食结构变化，脂代谢紊乱对 T2DM等肥胖相关代谢性疾病有重要影响64。脂毒性可直接破坏胰岛 细胞结构和功能，影响胰岛素分泌；通过直接干扰胰岛素信号转导，诱发 IR；通过影响肝糖异生、肌细胞葡萄糖摄取、糖原合成等干扰糖代谢途径；可破坏细胞线粒体、内质网结构和功能，启动细胞 OS、ERS，引起炎症信号转导级联反应，间接诱导胰岛 细胞功能障碍、相应胰岛素靶细胞损伤及 IR。今后应探讨脂毒性影响 T2DM 的作用机制，加强脂代谢管理，维持脂质摄入与消耗之间的平衡。参考文献1 Khan MA，Hashim MJ，King JK，et al.Epidemiology of type 2diabetes global burden of disease and forecasted trends.J EpidemiolGlob Health，2020，10：107-111.2 Tinajero MG，Malik VS.An update on the epidemiology of type2 diabetes：a global perspective.Endocrinol Metab Clin NorthAm，2021，50：337-355.3 Shan Z，Fa WH，Tian CR，et al.Mitophagy and mitochondrialdynamics in type 2 diabetes mellitus treatment.Aging，2022，14：2902-2919.4 中国老年 2 型糖尿病防治临床指南（2022 年版）.中国糖尿病杂志，2022，30：2-51.5 杨茜，邹大进.肥胖与 2 型糖尿病的共同起源：能量过剩引发肝脏胰岛素抵抗.中华糖尿病杂志，2016，8：116-119.6 郝一聪，李强，于萍.脂毒性对胰岛素抵抗及胰岛 细胞功能的影响研究进展.中国医药，2021，16：1258-1260.7 李卓.AMPK 在萝卜硫素保护糖尿病肾病中的作用和机制研究.吉林大学，2021.8 李琳.四妙勇安汤抗糖尿病心肌病的效应成分及分子机制研究.北京中医药大学，2021.9 徐娇雅，蒋雨薇，杨丽丽，等.降脂颗粒调控 UCP2 和 JNK/c-Jun介导的 NLRP3 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