张量分解法探索异病同治精准用药机制的新策略_宋祺.pdf

年 月第 卷第 期.，.，收稿日期 基金项目 中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目（）通信作者刘骏，研究员，博士生导师，主要从事中医防治心脑血管疾病机制研究，：作者简介 宋祺，博士研究生，：张量分解法探索异病同治精准用药机制的新策略宋祺，刘骏，王忠（中国中医科学院 中医临床基础医学研究所，北京）摘要 老龄化社会引发了临床共病人群大量增加的现状。为应对共病治疗的需求，多重用药在临床中广泛存在。但多重用药也存在治疗冲突弊端。异病同治即采用相同的治法治疗不同的疾病。因此，异病同治能够缓解多重用药带来的问题。在精准医学的研究背景下，异病同治的机制探索和临床实现成为可能。但是，既往成功研发的药物也在临床使用中暴露出了短板。为更好地解读异病同治背景下精准用药的机制，在包含动态时空的多维界面属性下分析组学信息，拟引入张量分解法这一新策略。张量分解因其具有整体性信息不损失的特点而在数据挖掘方面存在优势，能够全面把握动态时空变化下的异病同治精准治疗内涵。该方法在一些生物计算中被用于研究药物重定位。通过借助张量分解的降维优势，融合时间和空间的双重影响尺度，实现异病同治各阶段治疗的精准靶点预测，发现异病同治的精准用药机制，为临床实现异病同治精准处方和治疗提供科学支撑，并由此做出对中医药精准治疗药理机制的初步探索。关键词 张量分解；异病同治；精准用药机制；降维：，（，），；：.年 月第 卷第 期.，.，多重用药造成了沉重的经济负担、不良反应增多、用药依从性差，以及药物有效性下降等一系列问题。而大量老龄共病人口的出现更是加剧了对减少药物使用数量的需求。异病同治在这种大背景下有其研究的必要性和紧迫性。为更好地实现异病同治，或多病共治，集中实现准确治疗病灶而减少对健康组织的损害，研究者将精准医学的思想引入用药机制的研究中并取得了诸多突破。美国食品药品监督管理局（）已经批准了多个基于癌症免疫治疗和基因治疗学说开发出的“广谱式抗癌药”，针对生物标志物或基因特征而非肿瘤起源部位进行精准治疗。这类药物投入临床使一些患者获益，但仍然存在不同种类癌症效果程度不一致等问题。这些不足反映出精准用药机制研究还存在极大的进步空间。抛开个体化差异和病种间差异，个体的生物标志物本身存在着动态变化，有学者提出，在整个治疗过程中，应持续获取样本以评估动态的发展，以此来准确发现生物标志物的价值。动态化的分析或许是突破精准用药机制研究瓶颈的方法之一。另外，发达的科学技术和仪器设备带来了庞大的源数据，为异病同治精准用药机制研究的进步提供了支持，原本应快速实现精准用药的目标。但西方研究者已经发现有时的精准化研究不能做到真正的精准，且转化为临床实践后存在诸多的不匹配和滞后。中医药的精准化用药研究也有此问题。而造成这种问题的关键之处有 点：一是并没有发现最为精准的机制，因对用药环境的复杂性考虑不全，忽视了部分作用因素之间的关联，或没有融入动态的观察，要想解决这一问题，应当充分把握精准治疗过程中的动态变化和各要素之间的关系，在异病同治背景下实现整体研究；二是对大规模数据的处理能力不足。临床药理学专家为实现精准用药，应使用模型进行引导，充分整合疾病、患者与药物的数据信息，使用人工智能技术和数学思维构建药效学等模型。在兼顾第一点的基础上，对大规模数据实行优化分析，这需要更为贴合异病同治实际的数据处理方法。在融入动态性变化和多因素关联方面，既往成熟使用的方法存在覆盖面差的问题。因此，拟引入张量分解法，以更好地融合多角度影响和动态性发展的特性，整体挖掘异病同治的精准用药机制。中医异病同治精准用药机制的研究现状与难点中医药的治疗理念和西方精准医学的理念相通，二者的目的殊途同归，都是为了更加深刻地认识生物复杂系统，实现个性化定制的用药选择。结合精准医学的研究模式能够弥补现有诊疗模式下中医用药机制研究的不足。异病同治的用药机制一直是研究热点，但真正落实到精准机制的研究极少。大部分研究多是探讨静态作用下的基因靶点与信号通路等，缺乏对不同治疗阶段的机制进行区分。既往研究中，数量庞大的网络药理学揭示了疾病的共有靶点和主要通路，分析其潜在的作用机制，该类研究还结合分子对接等技术进行验证，部分阐明了中药复方异病同治的多成分、多靶点的复杂作用机制。系统药理学、模块药理学等诸多概念被提出，试图对异病同治的用药机制做出解释。但这些药理研究不能同时将时间、环境等多重影响因素考虑在内。又因异病同治具有“动态时空”的关键属性，多重相互联系的必备要素构成了一个动态网络。研究者认为，要想深入研究“药物证候疾病时间”等多维度、多层次靶点的全局性动态网络，需引入关联网络的分析方法理解这一复杂巨系统。如有研究人员率先提出网络证候学的概念，建立了病证结合的中医证候网络模型。但该类模型存在动态性差，不能完全涵盖时间点变化的缺点。多组学相关技术已开始大规模应用于中医异病同治研究中。有研究通过血府逐瘀胶囊的全 测序发现，治疗前、后比较，相关 富集的生物学功能和信号通路与消化系统疾病和心绞痛冠心病有关，证实了临床上血府逐瘀胶囊可以同时用于心血管和消化系统气滞血瘀证治疗的作用机制。类似的组学研究发现了一些生物标志物，但其时间变化性和空间流动性不强，一般只采用治疗前、后 个时间点的比较，且得出的相关结果仍较单一，需要进一步大规模再验证。而在数据分析方面，各类大数据技术与组学信息深度融合，如信息熵、神经网络、卡尔曼滤波法等，但该类融合多在单一疾病和证候的变化机制上运用，缺乏针对不同疾病之间的详细比较。由此可见，中医异病同治精准用药机制研究的机遇与挑战并存，与西医的精准用药机制一样，其发展离不开数据驱动的证据支持，大量多组学信息等数据的积累促使机制研究不断深入，但处理海量数据需要更好的技术和手段，同时该方法还应覆盖动态时空变化，适应中医药环境，这是目前研究的瓶颈。最终，具备多维数据计算能力的张量分解被纳入，并作为一种新策略进行思考。张量分解理论框架及其应用张量（）可用于表示三维及以上的高维度数据，不同于向量的一维表达和矩阵的二维表达，张量赋予数据更为丰富立体的表达形式，使得同时表示事物的多种特性以及探索其关联，并且深入挖掘其内涵关系成为可能。张量因其能够表达不同类型数据之间关系的特质，作为多维数组，被引入生物信息学、计算生物学等领域大量应用，为新药创制、药物筛选、候选药物验证等方面提供支持与帮助。例如，基因和基因之间的相互作用构成了一个矩阵，再加上基因与环境之间的交互作用，就可以表示为一个 阶张量。张量结构为表示多维度数据提供了一种自然的呈现方式。张量分解（）是对高阶张量进行降阶的方法，现在广泛应用于各种信号处理和图像识别领域，并与机器学习、神经网络、知识图谱等各类人工智能学科紧密结合。近年来，张量分解在诸多新技术开发中普遍存在，研宋祺等：张量分解法探索异病同治精准用药机制的新策略发成果已存在于人脸识别、声呐探测、机械故障诊断、个性化内容推荐等方向的实践中。张量分解最常见的形式为 分解和 分解。分解指将一个张量分解为多个秩一张量之和，而 分解则是主成分分析（）的一种高阶形式。其基本思路是，一个张量可以分解为一个核心张量乘以每个维度的矩阵序列。阶张量的 分解可以看作是 分解的一种特殊情况，其中核心张量是对角的。张量分解与生物学和医学相结合的研究逐渐兴起，且在基因组学以及多组学研究中使用基于张量分解进行数据分析的模式开始涌现。医学影像的多模态分析、医学信号通路的预测以及药物重定位的计算都积极应用张量分解作为分析手段。越来越多基于张量分解实现特征提取和特征选择的研究成为生物信息学与人工智能结合的热点。例如，利用 分解算法构建了一种基于张量分解的无监督特征提取方法进行多系统疾病靶向药物筛选，包括阿尔茨海默病、新型冠状病毒肺炎、多种癌症（如肝癌、乳腺癌、黑色素瘤）等。利用现有的基因数据，比如药物处理后的基因表达谱与基因之间相互作用的数据集，通过剂量依赖性等特点筛选出目标基因，进行富集分析验证，并与其他研究进行验证，最终推断相关靶基因和靶蛋白，进而发现针对靶点的药物。张量分解与精准医学的结合研究已有成功的尝试，如利用张量分解破译了被认为用于早期预测脓毒症的临床协变量之间的高阶相互关系，以实现脓毒症的早期诊断和干预。等用张量分解对集成数据分类后得出心力衰竭新的亚型，该分类能够区分其病理机制和临床表现的异同，是更为适合精准治疗的疾病分型。生物学范畴常用的几种张量分解法见表。表 生物学研究常用的张量分解法 方法示例应用优点缺点 分解疾病亚型分类 张量分解基本方法之一，发展成熟，应用最为广泛，可操作性强 需提前确定秩的取值，秩的大小确定存在难度 分解患者临床表现预测张量分解基本方法之一，发展成熟 不加约束条件无法保证分解具有唯一性 分解药物重定位 作为 分解的一种特殊形式，尤为适合进一步的特征提取和聚类等操作处理大张量能力不够非负张量分解发现新的基因转录因子关系 因具有非负限制，更贴近现实医学和生物学数据应用实例，可以对各类型分解进行非负限制如果有负值的情况，不能使用 分解预测基因和疾病的新连接 适合进行关系学习特别是集体学习，在此方面减少计算耗时，多见于知识图谱类研究中关系较多时，维度加大，计算难度大 此外，张量分解还有一些应用在其他领域的方法和各种算法，并经常与知识图谱、神经网络等其他人工智能相结合。近年来，与知识图谱相结合的方法也常用于基因疾病关联预测等。张量分解的降维策略是分析异病同治精准用药机制的优势所在张量分解采取的是对多维数据的降维策略。降维是一种减少压缩数据表示和模型简化的基础变量数量的技术。张量降维的目的是在保持数据原有张量结构的同时，降低张量数据的维数。相较于线性回归、矩阵分解等二维分析方法，张量分解纳入的维数更多，使得整体数据的组织结构更加立体，有利于解读和阐释各内容间的隐藏相关性，识别其他方法无法发现的新关系与新链接，且减少计算过程中元数据自有关系的丢失与浪费，最大限度地利用全部内容，避免资源损失。同时有效减轻计算负担，在不破坏数据原始结构的基础上，避免高维度信息带来的“维度爆炸”问题，快速进行整合分类、特征提取等任务。这些优势尤为适合处理海量的多组学信息。运用该方法，对于基因组学等相关组学数据分析，不用担心选取样本量过大的问题。而且研究过程中，多组织、多个体、多疾病、多药物、多靶点甚至多时期等问题都可以囊括其中，不需要选择某个孤立角度中的某一部分数据进行分析。这种分析不会造成影响要素的无谓牺牲，也不再必须权衡主要指标和次要指标，可以平等地考虑各影响因素，更不需担心原有的重要关联的遗漏，还可以通过分解结果找到新的关系和层次。张量分解在高维数据分析中的这些优势正适合分析异病同治精准用药机制。异病同治治疗过程的动态演变造成了多维数据的建立和分析，时间和空间上的各种影响因素都不能忽视，为张量分解的降维创造了条件。张量模拟的多维、多模态数据可以充分纳入证候的时间和空间性变化，为更好地制定精准用药策略创造数据挖掘的优势，提供更准确的解读。张量分解模型用于临床疾病精准用药机制的实例张量分解已被用于精准用药机制分析，和临床知识结合，帮助疾病诊断和治疗。在精准用药机制方面，主要存在对不同药物的共同机制和同一药物的不同机制 个方面进行分析。有研究通过张量分解对药物治疗作用进行分析，发 年 月第 卷第 期.，.，现不同药物的共同靶点、共同作用等。例如，应用基于张量分解的无监督特征提取方法对 种药物处理的 种小鼠组织的基因表达谱进行研究。该研究构建了一个基因组织药物实验重复 个维度的张量，并对其进行改进后的 张量分解。通过分解后得到的奇异值向量提取药物特异性、组织特异性和基因特异性，并识别突出的药物依赖基因和组织依赖基因。再通过分解后的核心张量识别药物特异性和基因特异性之间的关系。最终使用奇异值向量选择和药物或组织特异性相关的基因，见图。图 基于张量分解法解构不同药物共性和特异性药理机制 这种综合分析使得在不需要先验知识的情况下，能够以组织范围内的方式确定药物治疗的普遍性质。该研究能够识别 种药物的共同影响，其中包括一个普遍特征：这些药物以全基因组的方式影响一个基因小组中的基因，并主要依赖于 种组织类型（神经元、肌肉和胃肠道）。对于每种组织类型，该方法能够识别出几十个到几百个受药物治疗影响表达的基因。这些基因在药物治疗组和对照组之间和不同的组织类型有明显的差异表达。该方法最终用多种富集分析验证了基因在各个组织类型中的分配，证明了这是一种可靠的、有发展前景的精准药物机制分析。同一个药物可以靶向作用于多种组织，不同药物也可以同时靶向作用于同一组织，正符合中医异病同治、同病异治的理念。既往研究也将张量分解应用于药物重定位中，证实已上市药物具备新的功能，可实现药物的重定位，节省开发成本。例如，有研究使用基于张量分解的无监督特征提取方法，将 数据集中各种疾病的基因表达信息进行数字化分析，得出基因和药物化合物的新组合，并发现新组合与过去验证的基因和药物相互作用显著重叠。本方法确定了 个有治疗前景的肝硬化靶向基因，即 和，并最终确定 为有前景的候选治疗药物。另有研究者提出了一种新的药物重定位计算方法，构建并分解了“药物靶点疾病”关联的三维张量，得出反映药物功能模式的潜在影响因素。该方法在恢复缺失关联方面优于之前的其他方法，且大部分的预测结果都通过文献检索和计算对接得到了验证。张量分解模型用于分析中医临床异病同治精准用药机制的研究思路现以心脑同治为例，采用张量分解法分析同一药物治疗冠心病和脑梗死的共同证型（血瘀证）的共性和特异性药理机制，见图。具体分析步骤：通过临床试验或临床研究获得同一药物治疗冠心病（血瘀证）和脑梗死（血瘀证）多时点的组学谱；分别筛选各时点冠心病或脑梗死患者与健康对照之间的差异表达基因，并根据多时间点自然地将治疗过程划分为数个连续的时间段；将差异表达基因、种疾病以及多个时点这 个方面的内容构建为一个基因疾病时间张量；采用 分解算法对该张量进行分解，得到包含生物学功能信息的时序模块；将 种疾病和时序模块进行关联分析，与 种疾病都有关联的被筛选为关联模块；对关联模块进行 聚类排序，排序第一被选为核心模块；核心模块包含的内容，在某个时间段下某几个基因，即为该时间段 种疾病共有的精准靶向治疗基因，由此可以进一步分析该时间段的精准用药机制；通过文献和独立样本验证精准用药机制。这种基于张量分解的策略能够发现旧有方法无法发现宋祺等：张量分解法探索异病同治精准用药机制的新策略图 血瘀证心脑同治精准用药机制研究思路 和预测的隐藏机制，可以准确提供异病同治某个治疗时段的用药靶点，达到对异病同治治疗机制“动态时空”变化属性的解释目的，实现精准用药时间和用药靶点的双精准。后期可整合各个时间段对应的靶点和中药，组建新的中药复方，创立异病同治的全疗程动态药方，实现中医全流程和全要素的精准治疗。总结与展望综上，张量分解是一种人工智能用于异病同治精准用药机制分析的新策略，尤为适合分析多维背景的数据。异病同治因其动态时空的多维界面属性，其机制分析需考虑多角度的影响因素和动态的发展变化。张量分解可以将多维数据有效整合后进行降维，并发现原有数据不能发现的新关系。因此，张量分解有利于揭开异病同治精准用药机制“动态时空”变化的神秘，发现不同治疗阶段的精准用药靶点和机制。在此基础上对治疗各阶段进行精准药物的组合开发，实现动态处方，这也是未来精准医学的发展方向。研究发现，深度挖掘临床数据与组学数据的显性价值和隐性价值后，可以使辨证论治作用的病机环节由暗知识逐渐成为明知识。因此，以中药上市后精准定位疗效机制研究等为例的中医药精准用药机制是现在的研究热点。张量分解在中医药研究领域中大有可为，其多维时空属性正符合中医异病同治的特征。人类不是孤立的个体，是受到现实自然、社会环境影响下的复杂集合。在中医药的科学研究和临床实践过程中，纳入多重作用因素后进行准确分析是值得探讨的问题，其有望成为破译这一难题的有效策略。不管是多疾病共用药物的开发，还是现有药物的重定位和再利用，都是实现异病同治的可靠途径。而大众对精准医疗的渴望促使异病同治的精准用药正处在发展期。张量分解因其在保留旧结构和发现新链接方面的优势，在精准用药机制研究方面有着光明的发展前景。参考文献 潘婉玉，张春慧，张振香，等 老年慢性病共病患者多重用药管理分析与评论 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