年产2亿粒阿莫西林生产车间工艺设计.doc

年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计第十一小组年产2亿粒阿莫西林胶囊生产车间工艺设计目录第一章文献综述51.1生产产品的基本情况i1.1.1阿莫西林胶囊的概述51.1.2阿莫西林的剂型41.2生产剂型的基本情况41.2.1胶囊及硬胶囊剂的概况41.2.2硬胶囊剂的特点41.2.3适合制成胶囊剂的药物51.2.4硬胶囊剂的国内外发展现状51.2.5硬胶囊剂的制备61.2.6空胶囊的规格和质量要求。61.2.7硬胶囊剂的填充81.3硬胶囊剂的GMP车间建设91.3.1制剂GMP车间的基本要求91.3.1.1空气净化91.3.1.2人员净化处理101.3.1.3物料净化处理101.3.1.4设备的清洗101.3.2工艺设计111.3.3车间布局111.3.4制剂GMP对设备的要求及管理121.4硬胶囊剂的质量评定与包装121.4.1质量评定121.4.2包装与贮存13第二章 设计说明书132.1 设计内容132.2 设计原则及依据132.3生产车间布局132.3.1厂址的选择132.3.2厂区布局142.3.3厂房设计142.3.4 车间设备14iii2.4生产控制分析142.5车间布置142.5.1车间布置的原则142.5.2车间布置及人流、物流概述152.6生产方案及规模介绍162.6.1 阿莫西林胶囊162.6.2生产能力162.6.3 生产方法及工艺流程162.6.3.1工艺流程图162.6.3.2工艺设计要点172.6.4生产制度192.6.5物料计算192.6.5.1计算基准192.6.5.2物料衡算（日工作量）202.6.6主要工艺设备选用说明222.6.6.1选用原则222.6.6.2设备选用222.6.6.3主要设备选型一览表292.6.7能量衡算302.6.8经济衡算362.7非工艺过程设计332.7.1空气净化设计332.7.2土建设计352.7.2.1土建概述352.7.2.2工艺对内部装修材料的要求352.7.3环境保护363、结论37致 谢38 iv第一章文献综述1.1生产产品的基本情况1.1.1阿莫西林胶囊的概述通用名称：阿莫西林胶囊英文名称：Amoxicillin Capsules 汉语拼音：Amoxilin Jiaonang成份: 本品的主要成份为阿莫西林。性状：本品内容物为白色至黄色粉末或颗粒。化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物结构式：分子式：C16H19N3O5S3H2O分子量：419.46性 状：本品为胶囊剂。适应症：阿莫西林适用于敏感菌（不产内酰胺酶菌株）所致的下列感染：溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。 溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染。急性单纯性淋病。本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。药理毒理：阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。用法用量：口服。成人一次0.5g，每68小时1次，一日剂量不超过4g。小儿一日剂量按体重2040mg/Kg，每8小时1次； 3个月以下婴儿一日剂量按体重30mg/Kg，每12小时1次。肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为1030ml/分钟的患者每12小时0.250.5g；内生肌酐清除率小于10ml/分钟的患者每24小时0.250.5g。 不良反应：恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。血清氨基转移酶可轻度增高。 由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。禁忌症：青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。注意事项：1青霉素类口服药物偶可引起过敏性休克，尤多见于有青霉素或头孢菌素过敏史的患者。用药前必须详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤试验。如发生过敏性休克，应就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素等治疗措施。 2传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应避免使用。3疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。 4阿莫西林可导致采用Benedit或Fehling试剂的尿糖试验出现假阳性。5下列情况应慎用： (1)有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。 (2)老年人和肾功能严重损害时可能须调整剂量。孕妇及哺乳期妇女用药：动物生殖试验显示，10倍于人类剂量的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。（3）儿童用药： 1.丙磺舒竞争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。 2氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。动物用药：但本品用于数种幼龄动物时，可致关节病变。贮藏：遮光，密封保存。规格：0.25g/粒包装：铝塑包装，10粒/板子2板/盒；铝塑包装，10粒/板子5板/盒； 袋 装 0.125g 0.25g ?0.5g有效期：36个月执行标准：中国药典2015版。鉴别：1: 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。2:（1）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加盐酸羟胺溶液1ml，再加酸性硫酸铁胺试液1滴，即显深红色。 （2）取薄层鉴别项下供试品溶液1ml，加三氯化铁试液3滴，即显深橘红色。 （3）取本品适量（约相当于阿莫西林0.125g），用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg的溶液，滤过，作为供试品溶液；取阿莫西林对照品和头孢唑啉对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg和头孢唑啉5mg的溶液作为系统溶液；取阿莫西林对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含阿莫西林10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（通则0502）试验，吸取上述3种溶液各2l，分别点于同一块硅胶GF254薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水（5:2:2:1）为展开剂，展开，晾干，置于紫外灯254nm下检视。系统溶液应显示两个清晰分离的斑点，供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液主斑点的颜色和位置相同。 1 2两项，可任选做一项。检查： ?水分:取本品的内容物，照水分测定法照（通则0832 第一法 1）测定,含水分不超过16.0%。 ?溶出度：取本品，照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含阿莫西林（按C16H19N3O5S计)130g的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在272nm的波长处测定吸光度；另取装置差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于平均装量），按标示量加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含130g的溶液，作为对照溶液，同法测定，计算每粒的溶出量，限度为80%，应符合规定。 ?其他:应符合胶囊剂项下有关的各项规定（通则0103）1.1.2阿莫西林的剂型阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61.3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，目前该药除常见剂型胶囊剂之外已研制出多种不同剂型，如：颗粒剂、分散片、注射剂、干混悬剂等等。1.2生产剂型的基本情况1.2.1胶囊及硬胶囊剂的概况胶囊是一种由各种形状和型号的硬的或软的明胶囊壳制成的固体制剂，通常是根据处方将单一成分的药物和一定数量的赋形剂填充于空胶囊中作为治疗药剂提供给患者使用。硬胶囊剂是指用食物明胶为主要原料的胶液，制成空心的干硬胶囊（分为囊提和囊帽），然后往空隙胶囊中装填药物。所包容的药物可以是粉末也可以是颗粒状等。1.2.2硬胶囊剂的特点胶囊剂具有下列特点：可掩盖药物不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。药物的生物利用度高。胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和压力，所以在胃肠道中崩解快，一般服后310min即可崩解释放药物，呈效较丸、片剂快，吸收好。提高药物稳定性。如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，可装入不透光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。能弥补其他固体剂型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片剂的药物，可制成胶囊剂，如将牡荆油制成胶丸剂（软胶囊剂）。又如服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，并且稳定性较好。可定时定位释放药物。如将药物先制成颗粒，然后用不同释放速度的包衣材料进行包衣，按所需比例混合均匀，装入空胶囊中即可达到延效的目的。若需在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。1.2.3适合制成胶囊剂的药物能制成硬胶囊剂的药物一般具有下列特点：(1)含油量高因而不易制片剂、丸剂的药物，服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，均可制成胶囊剂，不仅增强了消化道吸收，提高了疗效，而且稳定性也得到提高。(2)有不适的臭味及苦味； (3)需定时定位释放的药物；(4)遇热不稳定的药物，对光敏感的药物，可装入不透光的胶囊中，防止药物不受空气中光线、氧和湿气的作用，从而使药物的稳定性得到提高。下列情况不适合制成胶囊剂药物的水溶液或乙醇溶液。因能是胶囊壁溶解。易风化的药物。可以使胶囊壁变软。吸湿性的药物。可以使胶囊比变脆。易溶解溶性及小剂量刺激性药物。在胃中熔解后局部浓度过高刺激胃粘膜。1.2.4硬胶囊剂的国内外发展现状硬胶囊剂是目前除片剂之外应用最为广泛的一种固体剂型。在现代中药制剂生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简单,又有服用方便、起效快并能有效地隔离药物的不良气味等优点,近年来得到了广泛的应用。目前,硬胶囊剂在国外发展速度较快,在发达国家已有广阔的市场。我国硬胶囊研制随着先进设备的引进和研制,生产能力和技术水平有了很大提高,生产范围也从单纯西药制剂向中成药制剂发展。国外的硬胶囊充填机生产历史较长，技术比较成熟，并达到较高自动化水平，代表产品有德国Bosch公司的GKF系列、意大利MG2公司的MG系列以及IMA公司的Zanasi系列，美国ParkDavis公司等的产品。充填机的生产能力从10000150000粒/h不等，产品的可靠性已能适应现代生产的需要。中国胶囊充填机的研制开发起步较晚，开始时因工艺技术和国内空心胶囊质量不相适应而未获成功。半自动胶囊充填机由惠阳机械厂和广州机电工业研究所与1984年研制成功，以后又相继研制开发出ZJT-40型和ZJT-20型全自动胶囊填充机，两种机型已实现了机电一体化的现代科技水平。 1.2.5硬胶囊剂的制备空胶囊壳的制备1.原材料的要求明胶是空胶壳的主要囊材料。除符合中国药典规定外，还应该具有一点的粘度、胶冻力和PH值等。以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬，性脆且透明度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶富有可塑性，透明度好。为兼顾囊壳的强度和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想。明胶的黏度和冻力强度是影响空胶囊质量的两个主要参数，明胶相对分子质量越大，黏度越大，一般明胶的黏度控制在4.3-4.7mPs，黏度过大，制得的空胶囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度过小，干燥所需的时间长，壳太薄而易破损。冻力强度可反应胶的拉力或坚固度，质量越纯，含水解产物越少，相对分子质量越大，其冻力强度越高，所制成的空胶囊的拉力与弹性越好。制备空胶壳除了要加入主要原料明胶外，还需加入其它辅料。添加的辅料类型主要有: 增塑剂甘油、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基羧甲基纤维素钠、油酸酰胺磺酸钠等，增加空胶囊的韧性与可塑性。增稠剂琼脂等，减小流动性、增加胶冻力。遮光剂2%3%的二氧化钛。着色剂食用色素等，为美观和便于识别。防腐剂尼泊金等，防止霉变。2.空胶囊的制备空胶囊壳生产一般由具有GMP认证的胶囊生产企业来完成。目前普遍采用栓模法生产。其制备流程为：溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理等六个工序，主要由自动化生产线完成。生产温度1025，相对湿度35%45%。为方便识别，可在空胶囊壳上印字。1.2.6空胶囊的规格和质量要求空胶囊呈圆筒形，分上下配套的两节，即帽和体，两者有各自的凹槽和锲形，紧密套合成一体。按内容积大小，从大到小可分为：000、00、0、1、2、3、4、5共8种，常用的规格是0-4号。 胶囊型号00000012345容积/ml1.370.950.680.500.370.300.210.13由于药物的填充量多用于容积的控制，而药物的密度、晶型和颗粒大小等不同，所占的容积也不同，故应按药物剂量所占的实际体积来选用相应的空胶囊。5号胶囊不好处理及自动化充填，常作为新药试验的剂型，在临床上进行毒性和剂量大小的研究。在研究过程中发现型号为000的胶囊因为太大而使患者无法吞咽，因此，该型号或更大型号的胶囊主要用于兽药。空胶囊的理化指标如下：嗅味 应无臭无味轻捏囊帽、囊体 不得破裂黏度mm2/s 60崩解时限 min 10干燥失重% 12.517.5重金属% 0.005As % 0.0001SO2 % 0.02灰分/% 透明胶囊 2.0 半透明胶囊 3.0 不透明胶囊 5.0空胶囊的微生物检查：杂 菌 个/克 1000霉 菌 个/克 100大肠杆菌 不得检出活 螨 不得检出1.2.7硬胶囊剂的填充硬胶囊剂的填充首先要根据药物的性质、密度、颗粒、容积的不同选择合适的空胶囊，其次是通过制成混合细粉、细颗粒对胶囊内药物进行处理。然后对处理好的药物选择合适的填充方法进行填充。常见的药物的填充方法主要有：手工填充（玻璃板法）将药物粉放置玻璃板上铺上一层，将囊身节口处插入粉末反复数次至填满，称重至规定重量，在囊帽口上沾上40%乙醇套上囊身，用纱布包起擦拭除去粘附的药粉，再放置于喷有液体石蜡的毛巾上擦拭打光，即得。机械填充 流程：空胶囊供给 排列 校正方向 空胶囊帽体分开 药物填入 残品剔除 帽体套和成品排出。硬胶囊填充应注意的问题：投入要计入定量损耗量。剂量小，毒、麻药，辅料稀释成一定倍数填充。引湿，共熔药物加稀释剂混匀后填充。浸膏粉，保持干燥的情况下填充。挥发油用吸收剂吸附后填充。 对胶囊填充完了之后，就要对其胶囊进行封口。对于平口的空胶壳，只要在套和处封上一条明胶液并烘干即可，而对于锁口的，囊帽囊身套上帽口收缩即咬合锁口。最后，就是除去胶囊外面的粉末并进行打光。1.3硬胶囊剂的GMP车间建设 1.3.1制剂GMP车间的基本要求GMP车间的基本要求：实现空气净化、人员净化、物料进出净化、设备运行的清洁，车间内的配备内容包括生产、动力、维修、管理、生活福利、空调净化、除尘等。 1.3.1.1空气净化口服制剂通常的洁净度为D级，而胶囊属于固体口服制剂中的一种，因此其洁净度也为D级。空气净化的方式分为：全室净化、半室净化、局部净化、洁净隧道和洁净管道，目前技术上发展比较成熟的是前三种净化处理方式，两种净化混合的模式也是常用的方式。全室净化。这种方式适合于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长、采用集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式。局部净化。适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。目前应用最广泛的是全室净化和局部净化相结合的处理方式，这是洁净技术发展中产生的净化方式，它既能保证室内具有一定洁净度，又能在局部区域实现高洁净度环境，从而达到既满足生产对高洁净度环境的要求。洁净隧道。两条层流工艺区和中间的乱流操作活动区组成隧道行洁净环境的净化处理方式叫洁净隧道。这也是全室净化与局部净化相结合的典型，是目前推广采用的净化技术。洁净管道。把需要超高洁净度级别（如A级或B级）的生产工艺线，放在与室内空气环境隔绝的管道中的净化处理方式，叫洁净管道。这种方式要求工艺生产必须是自动化的，高效过滤器必须是以0.1M尘粒为标准才能实现超高洁净度。1.3.1.2人员净化处理人是洁净室中最大的污染源，要达到生产环境所需的空气洁净度，人员的净化十分必要。进入洁净室的工作人员必须经过一系列的净化程序，应循序渐进，合理规划，避免污染已清洁部分，造成不必要的浪费。1.3.1.3物料净化处理GMP对药品的原辅料、包装材料生产均做了相应的规范要求，进入洁净室（区）的原辅料、包装材料必须有一定程序的物净措施，物料净化工艺包括脱包、传递和传输。脱外包包括采用吸尘器或清扫的方式清除物料外表面的尘粒，污染较大，故脱外包应设在洁净室外侧。在脱外包间与洁净室（区）之间应该设置传递窗（柜）间或缓冲间，用于清洁后的原辅料、包装材料和其他物品的传递。传递窗（柜）两边的传递门，应有连锁装置防止同时被打开，应密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构，应满足传递物品的大小和重要需要。物料出口处应设置气闸室和传递窗（柜），以保证洁净区域的洁净度和正压。传送带是传送物料的另一种形式，由于传送带自身的粘尘代菌和带动空气造成对洁净室的污染，所以传送带不能通过级别不同的洁净区，必须以切换的方式将一边传送带上的物料转移到另一边传送带上。1.3.1.4设备的清洗根据生产企业的设备要求易于清洗，尤其在更换品种时，应对所有的设备和管道及使用过的容器按规定拆洗和清洁。设备的清洗规程应按照下面的原则进行。根据品种不同制定明确的清洗方法和清洗周期；对于工艺流程中关键设备的清洗应验证；清洗过程和清洗后检查的有关数据要有明确的记录并保持；无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭局，并标明灭菌日期，必要时还应进行微生物验证。经灭菌的设备应在三天内使用；有些可移动的设备可以移到清洗区清洗灭菌，方便操作。1.3.2工艺设计流程设计与车间布置并列为决定车间质量的关键设计之一，它决定车间技术是否先进，经济上是否合理，所生产的产品的质量保证措施是否可靠。所以，生产方法确定后，流程设计首先要考虑是操作方式是连续还是间歇。按GMP要求，保持环境的洁净，设备应密封，有条件者实现连续化、自动化、联动化、操作。这样不仅占地面积小，散湿、散热少，也可减少重要污染源与人员的数量，同时提高了劳动生产率，有利于产品质量的提高。对于硬胶囊剂等固体口服制剂，单机自动化已较普遍，但由于产量规模较难与其他相关设备平衡，物料输送及进料方式难以连线，所以国内实现整线联动较少，但单机的连续自动化程度某些设备已相当成熟。对于制剂生产，实现自动化、连续化、联动化和密封化生产时防止交叉污染、人为污染的质量保证措施，也是GMP实施的重要内容。所以在新的工程建设和技术改造中，需淘汰落后的传统工艺，以无污染、节能低噪声的先进设备所取代，不能再高搞低档次、低水平的简单重复。进行的生产工艺必须有精良的装备作保证，也必须有高素质的操作者来使用，因此，作为设计人员，必须了解新工艺，熟悉新设备，这样才能从根本上解决污染大、能耗高的低水平重复建设问题。1.3.3车间布局硬胶囊剂车间布置是一项以GMP为准则，按生产工艺流程要求，确定全部设备在平面和空间中的位置，相应地确定厂房或框架的结构形式的创造性构思活动过程。车间布置也为土建、采暖、通风、电气、自控、给排水等专业的设计提供依据。为保证生产出来的药品具有安全性，每一个设计人员必须深刻领会和掌握GMP的内容及具体要求，是设计建成的车间厂房能够满足对药品安全性的需要。同时，还应考虑所选用的设备、所选择的流程，所确定的布局是否符合GMP要求，符合经济合理的要求，满足操作、生产所需的空间，满足生产及设备所需能量的要求，符合岗位洁净等级、温湿度、散热、散湿、除尘量的要求，根据选用设备的几何尺寸、安装要求，对车间的建筑、结构，如层高、跨度、柱距、通风、采光提出明确的要求。布置目的是对厂房所使用的设备排列做出合理的安排，对车间今后生产正常进行，产品的质量及对经济指标，特别是基建费用有重大影响，它关系到整个车间的命运。不合理的不知会给整个生产管理造成困难，给安全造成隐患，给维修造成困难，导致人流物流紊乱，造成交叉污染，增加动力消耗，增加建筑、空调净化费用和其它安装费用，所以设计平面布置方案时，除与车间的有关人员详细磋商外，要反复全面考虑，多征求一件，密切与非工艺专业设计人员协商，使之更加完善。1.3.4制剂GMP对设备的要求及管理GMP对设备的要求除了设备的设计应符合生产工艺要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品的质量，并便于清洁和维护。设备的设计和布局能使产生差错的危险减至最低限度。生产设备应与所采用的工艺及生产的产品相适应，设备的性能技术指标符合设计标准，新设备安装后，应进行试车和必要的验证。设备的放置在洁净室应该有足够的空间而不拥挤，不因设备放置的不合理而造成差错的发生和不利于清洁维修。设备的清洗时GMP重要的规定内容之一。防止交叉污染的另一重要措施是设备应易于清洗，某些部分应能够拆卸。设备清洗应制定包括清洗方法、清洁剂、消毒剂、清洗后的检查、清洗周期等内容的清洁规程。对于生产中所用的容器，使用后应立即清洗，也应制定清洗规程，对设备的清洗记录。与药物直接接触部分设备的表面是惰性的，不与药物各成分发生化学反应、合成作用或吸附作用。设备不应因密封套泄露、润滑油滴造成产品的污染。洗净后的设备应放于洁净干燥的环境中，使用前应检查是否符合洁净的要求。用于生产和检验的仪表、仪器、量器等的适应范围和精密度应有规定，定期校正并有记录。所有设备均有使用，清洁状态标志标签。不合格或不使用的设备不放在生产区内。设备应有设备档案及维修保养记录，如有设备验证还应有验证记录。1.4硬胶囊剂的质量评定与包装1.4.1质量评定硬胶囊剂的质量主要从下列几个方面进行评定外观胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。硬胶囊剂的内容物应干燥、疏松、混合均匀。水分硬胶囊剂内容物的水分，除另有规定外，不得超出9.0%。装量差异每粒装量与标识装量相比较，应在规定范围以内，超出装量差异限度的不得多于2粒，并不得有一粒超出限度一倍。崩解时限胶囊剂作为一种固体制剂，通常应作崩解度、溶出度或释放度检查， 除另有规定外，应符合规定。 凡规定检查溶出度或释放度的胶囊不再检查崩解度。药物的定性与定量按中国药典或其他规定的标准和方法进行。微生物限度按中国药典微生物限度检查法检查应符合规定。1.4.2包装与贮存包装材料的选择由胶囊剂的囊材性质所决定。一般应选用密闭性能良好的玻璃容器、透湿系数小的塑料容器和泡罩式包装。胶囊剂一般贮存于温度小于25、相对湿度不超过45%的干燥阴凉处，密闭贮藏。第二章 设计说明书2.1 设计内容题目：2亿/年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计包括硬胶囊胶囊生产车间的布局设计，人物流向图、洁净区图、车间设备布置平面图等。2.2 设计原则及依据本工程在设计过程中按照药物制剂工艺及设备选型、药品生产质量管理规范（2015年版）、制药生产设备应用与车间设计、药品GMP文件化教程、药品生产验证指南（2010年版）、硬胶囊制备工艺和设备应用、医药工业洁净厂房设计规范、建筑设计防火规范、建筑给水排水设计规范、建设项目的环境保护规定、工业企业设计卫生标准、工业企业采暖通风与空气调节设计规范、建筑电气设计规范等国家有关的法令、法规进行设计。2.3生产车间布局2.3.1厂址的选择根据GMP对厂址的要求，该厂设于自然环境好、卫生条件好的郊区，且此地远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。由于此主导风向的走向为西北方向，故在其主导风向的上风侧选了一块地，且该地周围水、电、排污、公共服务条件等较好。2.3.2厂区布局厂区的总体布局按GMP要求，即生产，行政，生活和辅助生产区的总体布局合理，不得相互妨碍。2.3.3厂房设计厂房设计按生产工艺所要求的洁净级别进行合理布局，同一厂房及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。2.3.4 车间设备本工程生产车间设备均选用真实的国内先进资料设备。设备图： 2.4生产控制分析车间生产区内设置中间检测岗位（质检），主要负责生产过程中的中间品的理化分析。控制的参数有：原辅料的异物、细度，黏度剂浓度、温度、水分，中间品和成品的含量，成品的崩解时限、装量差异，包装封口、标签、说明书、装箱单、印刷内容等。2.5车间布置2.5.1车间布置的原则根据上产性质和发展规划，结合总图布置，特定如下车间布置原则：车间布置在满足工艺生产、GMP、安全、防火等方面的有关标准和规范条件下尽可能做到人、物流分开，工艺路线通畅、物流路线短捷不返流。若无特殊工艺要求，一般固体制剂车间生产类别为丙类，耐火等级为二级。洁净区洁净级别为D级，温度18-26，相对湿度45%-65%,洁净区设紫外灯，内设置火灾报警其系统及应急照明设施。制剂车间人流、物流企业入口尽量与厂区人流、物流道路相吻合，交通运输方便。由于固体制剂发尘量较大，其总图位置不影响洁净级别较高的生产车间等。2.5.2车间布置及人流、物流概述车间布置如布置图所示根据厂区总体布置原则，本综合制剂车间位于厂区主体建筑西侧。车间为单层建筑物，长60m，宽20m，高6m，车间西侧为洗衣间、中检区、机修间、次品间、男女厕所等辅助区。生产人员统一从南侧的大门进入车间，通过男、女更衣室更换统一的工作服后进行消毒，然后进入生产区。车间东侧紧邻原辅料库，有利于物料的运输。车间分为原料处理称量区、制粒干燥区、整粒总混区、中间存放区、胶囊填充区、抛光区、灭菌区、内外包装生产区、仓库、留样区及辅助区域。辅助区域包括具存放区、配电室、检验中心等。这些模块式区域根据建筑物平面布置以及生产工艺流程顺序布置。本车间的物料，包括原辅料及包装材料等，来自东西两侧的仓库。每天按照生产计划领料后，通过洁净通道进入生产区。原辅料及包装材料分别存放在原辅料存放区和内外包材料存放区。成品通过物流走廊进入紧邻的仓库存放。生产人员均由车间南侧门厅进入，通过更衣室更换上车间统一的工作服后，进入各自的工作岗位。在洁净区域操作的生产人员则在洁净区人员入口处换鞋、脱外衣、穿洁净工作服、消毒并经缓冲间进入。2.6生产方案及规模介绍2.6.1 阿莫西林胶囊功能主治：适用于敏感菌所致的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、急性支气管炎、下呼吸道感染、急性单纯性淋巴病。规格：0.25g2.6.2生产能力硬胶囊剂：年产2亿粒。2.6.3 生产方法及工艺流程 2.6.3.1工艺流程图原辅料筛分粉碎混合称重、配料湿法制粒干燥整粒检验总混空心胶囊装胶囊抛光铝箔、PVC铝箔、PVC铝塑包装铝塑包装装盒、装箱 D级洁净区小盒、标签、纸箱成品入库 一般生产区 2-1图 硬胶囊剂的制备工艺流程 2.6.3.2工艺设计要点1、原辅料准备、称量物料应先经缓冲区脱去外包装，再经适当的外清处理后，才能进入备料室。称量后原料和辅料需要单独存放。称量室内应设有除尘装置。称量区域相对其他区域为负压。条件许可宜优先采用称量柜。2、粉碎粉碎主要是借助机械力将大块固体物料粉碎成适宜程度的过程，破坏物料之间的内聚力来达到粉碎的目的。粉碎的最主要目的是为了使药物混合均匀，易于制粒，有助于药物的溶解和吸收，从而提高了生物利用度。3、筛分药物经过粉碎后，粉末有粗有细，大小不均匀，不利于进一步制粒，需要进行分离以适应要求。筛分的目的是使药物与辅料混合均匀，易于进一步制粒。筛分后可以直接制成成品，也可以用于进一步的混合工序。4、混合药物与辅料按处方称取后需经过进行多次混合，才能保证药物与辅料混合均与，混合均匀的好坏对药品质量和外观都有影响。保证药物与其他辅料均匀有易于制粒，特别是对有毒性的药物和小剂量的药物。总混机四周必须设置围护栏杆并与总混机的电机连锁，保证安全。5、制粒除少数结晶性药物或有些不稳定的特殊药物需要直接填充外，大多数药物都需先制成颗粒在进行填充。制粒的原理是将粘合剂加入到物料中制成湿颗粒，或者通过机械压力将粉末压成紧密的块状物，在粉碎制成事宜的颗粒的过程。制粒间设备较多，高低不一，设计时可通过合理布置、控制房间层高来节约空调能量。必须按照药物的不同性质，设备条件等情况合理地选择辅料制成粗细松紧适合的颗粒，以利于进一步填充。6、干燥在大生产中干燥的目的是原辅料的除湿。湿物料的形状、大小、料层薄厚、水分的结合方式均会影响干燥速率。常用的干燥设备有：流化床干燥器、喷雾干燥器、真空干燥器、微波真空干燥器等。7、整粒整粒的目的是对湿物料中的大块物料进行分离，以利于物料的填充。8、灌装灌装按照机械化的程度分为以下四种设备。全自动胶囊填充机 是指将硬胶囊及药粉直接放入机器上的胶囊贮桶后，不需要人工加以任何辅助动作，填充机即可自动完成填充药粉，制成胶囊剂。此外，机器上还带有剔除未曾拨开和填充的药粉的胶囊、清洁囊板等功能的辅助设施。半自动胶囊填充机半自动化适用于生产批量小的品种。需要人工的协助才能完成。小型胶囊填充机是由胶囊帽排列机、胶囊体排列机和锁口机组成。手动胶囊填充板是由有机玻璃或塑料制成的，根据胶囊型号不同，板孔大小不同制成的。9、抛光胶囊剂的抛光机作为辅助的设备主要起净化胶囊的作用，由于胶囊剂制成成品后周围会有许多药粉粒，需要清除囊壳外的粉末并对其进行抛光处理，这样可以使胶囊光洁美观。10、包装包装的目的是使胶囊即便与储存和运输。包装分为内包装和外包装，一般常用铝塑包装机、外包装常用纸盒包装机。铝塑包装受热出异味，故要有有效地排风措施。应设置独立的标签打印室，标签必须专柜存放，专人管理。2.6.4生产制度工作日：300天； 生产班次：单班制生产方式：间歇式2.6.5物料计算 2.6.5.1计算基准 年工作日：300天 生产班次：单班制 生产方式：间歇式 年产量：2亿粒 日产量：2.0108粒/300天=66.67万粒/天 规格：0.25g/粒 （按C16H19N3O5S计）包装材料：铝塑包装 10粒/板2板/盒200盒/箱物料和包装材料的计算分别按表2-1表2-2数据为依据 表2-1制剂工段各工序损耗率序号工序物料名称总损耗率（5%）1粉碎干物料2筛分干物料3制粒湿颗粒4干燥湿颗粒5整粒干燥剂