异基因造血干细胞移植患者体...血药浓度与aGVHD的关系_韩睿.pdf

.，（）：，.：.，（）：，.，（）：，.：.，（）：，.：.，（）：，.，（）（）.，（）：罗婷婷，庾莉菊，宁保明，等.外用半固体制剂质量研究与体外评价技术进展.药物分析杂志，（）：钦富华，谈增.水杨酸软膏的体外释放研究.广州化工，（）：临床药学异基因造血干细胞移植患者体内环孢素血药浓度与 的关系韩 睿，游一中，蒋 军（常州市第一人民医院药学部，江苏常州）摘要：目的 研究异基因造血干细胞移植（）术后急性移植物抗宿主病（）的发生与早期环孢素全血浓度及移植结局的相关性。方法 回顾性分析了我院 年 月至 年 月期间接受 手术的 例患者的环孢素血药浓度，并评估其临床疗效及不良反应。结果 术后第 周环孢素中位血药浓度分别为.（.），.（.），.（.），.（.）；名患者在中位时间 天时发生了 级。在单因素分析中，术后第、周浓度较高及 配型相合的患者发生 级 的概率显著降低；多因素分析显示，术后第 周环孢素浓度（.；.；，.）及与干细胞供者 配型相合与否（.；.；，.）是影响 级 的发生率的独立因素；级 的发生率与移植相关死亡率显著性相关（.）。结论 患者在 术后第 周保持较高的环孢素血药浓度能显著降低 的发生率。而 的发生与移植术后死亡率相关。关键词：急性移植物抗宿主反应；异基因造血干细胞移植；环孢素；全血浓度中图分类号：.文献标识码：文章编号：（）作者简介：韩 睿，女（）。学历：硕士。职称：副主任药师。从事血药浓度监测和门诊药房事前审方工作。研究方向：药物浓度监测和药物基因多态性。通讯作者：蒋 军，男（）。学历：硕士。职称：主任药师。从事门诊药房管理与处方审核。研究方向：药事管理。基金项目：常州市科技计划（应用基础研究指导性）项目（编号），（，）：.，.（.）海峡药学 年 第 卷 第 期，.（.），.（.），.（.），.（），.（），（.；.；，.）（.；.；，.）（）.（.）.，.：（）；急性移植物抗宿主病（，）是异基因造血干细胞移植（，）的主要并发症和死亡原因，也是导致移植失败的主要原因之一。环孢素（，）作为一种免疫抑制剂，是异基因造血干细胞移植术后防治移植物抗宿主病的一线药物。环孢素在体内的血药浓度受到多种不同因素的影响，存在着较大的个体差异，且其免疫抑制作用与血药浓度呈量效依赖关系，同时与其肝肾毒性有关。国内外关于环孢素血药浓度的研究样本量小，且研究结论不一。本文旨在探讨异基因造血干细胞移植患者体内环孢素的全血浓度与 发生率、环孢素毒副作用及干细胞移植结局的相互关系，供临床参考。资料与方法.病例选择 本文回顾性分析了 年 月至 年 月，在我院血液科进行异基因造血干细胞移植的 例血液疾病患者的资料（见表），所有患者均使用环孢素联合短期甲氨蝶呤（）、麦考酚酸酯（）、抗胸腺细胞球蛋白（）来预防 的发生。所有患者与供者的 配型均为等位基因水平的识别。例患者（.）的干细胞来源于 相合的同胞供者，例患者（.）的干细胞来源于 相合的非亲缘性供者（）；例患者（.）的干细胞来源于 不全相合的亲属供者；例（.）为 不全相合的无关供者。.治疗方案 例患者采用 预处理方案。例患者采用 预处理方案。所有患者均采用环孢素 麦考酚酸酯 短程甲氨蝶呤 预防，并加用抗胸腺细胞球蛋白 .（），连用 。移植前一天开始用，单次 ，日 次。为 （），（，）。若患者发生严重感染、口腔黏膜炎及肝功能障碍等严重毒副作用，则省去甲氨蝶呤第 天的剂量。患者于移植前 天开始以 （）持续 静脉滴注。术后根据 的浓度及毒副反应情况随时调整剂量，使 谷浓度维持在 ，并随时根据血药浓度及血肌酐水平调整剂量。环孢素持续用药 个月，在 个月缓慢减量，最终停药。表 患者特征特征 中位年龄.年龄（范围）.（）性别 男.女.诊断恶性疾病 急性淋巴细胞白血病.急性髓性白血病.慢性髓细胞性白血病.骨髓增生异常综合征.淋巴瘤 再生障碍性贫血 .淋巴瘤 .移植部位外周血.骨髓.基因位点相合.基因位点不相合.供者 亲缘性.非亲缘性.血型 相合.不相合.数据丢失.预处理方式.剂量 剂（，）.剂（，）.血样采集及测定患者用环孢素 以上，常规在 个月以内每周检测 次，期间可根据实际情况随时增加检测次数。于第二天清晨服药前抽取患者外周静脉全血 ，于 抗凝管中，充分混匀，以酶扩大免疫分析法（）测定环孢素浓度。.与药品不良反应（）的判断标准可累及皮肤、肝脏、胃肠道、免疫系统等。根据皮疹、腹泻和胆红素水平，按 会议关于 临床诊断与分级的新共识进行分级诊断。不良反应判定标准：肝毒性指术前无肝功能异常，使用 后出现胆红素和、及 升高，经减药和对症治疗后肝功恢复正常；肾毒性指尿素（）和肌酐（）的异常升高和降低，经减药或停药后恢复正常。.统计学分析 采用 .统计学软件进行分析，计数资料的比较用 检验、费舍尔精确检验，患者 血药浓度对术后发生不同级数 的影响用单因素 分析，结果用 表示。.为差异有统计学意义。术后总的生存率、复发率及移植相关死亡率的计算用 曲线。影响因素研究首先进行单因素 分析，对单因素分析有显著意义（.）的变量进行多因素 回归分析。结果.环孢素血药浓度测定结果 例患者干细胞移植术后第 至 周环孢素的中位血药浓度分别为.（.），.（.），.（.），.（.）（见图）。图 例患者 术后 周的环孢素血药浓度箱线图（图示包括极小值；第一四分位数；中位数；第三四分位数；极大值；异常值用 表示）.的发生及影响因素研究 例患者 术后，出现 级 的患者 例，占总人数.；出现 级 的患者 例，占总人数.。在 例发生 的患者中，有 例患者是在术后第三周及第三周之后 发 生 的，占 发 生 的 患 者 总 人 数 的.。各级别 的患者前 周平均血药浓度见表。表 级 患者的前 周的环孢素平均血药浓度级数（例数）百分比（）前 周平均浓度（）（）级.级.级.级.级.各级别 患者第 周的环孢素血药浓度如表。由表可知，与 级 患者相比，发生 级 的患者第二、三周血药浓度有显著性差异（.）；发生 级 的患者第三周血药浓度有显著性差异（.）。以第 周环孢素血药浓度中位值 为分割线，当第 周环孢素血药浓度 时，发生 级 的概率显著下降（.）。除了干细胞移植术后环孢素的血药浓度会影响 的发生之外，患者的年龄，性别，患者与干细胞供者的血型、性别、基因位点是否相合，患者与供者是否具有亲缘性，甲氨蝶呤的剂量以及预处理方式等因素也可能对 的发生有影响。将这些变量进行单因素 分析（见表），结果显示，患者与干细胞供者具有不全相合的 基因位点以及移植术后第、周的环孢素血药浓度对 发生的影响有显著性意义（.）。再将单因素分析有统计学意义的这 个变量进行多因素 分析（见表）。患者与供者的 基因是否匹配是影响 级 发生的最重要的参数（.）。而术后第 周的环孢素血药浓度比术后第 周浓度对 的影响更为重要（.）。.术后总生存率、复发率及移植相关死亡率 所有患者的中位随访时间为 月（范围：月），术后 年的生存率、复发率、移植相关死亡率、感染相关死亡率分别为.、.、.、.。术后 年的生存率、复发率、移植相关死亡率、感染相关死亡率分别为.、.、.、.。例患者 术后总的表 各级别 患者的术后第 周环孢素血药浓度 级数（例数）百分比（）环孢素平均血药浓度（）（）第 周第 周第 周第 周 级.级.级.注：表示与 级 患者相比，环孢素血药浓度有显著性差异（.）海峡药学 年 第 卷 第 期表 级 发生的影响因素分析影响因素单因素分析 发生率（）多因素分析（）患者性别男 女.患者年龄连续变量.患者与供者亲缘性有 无.患者与供者血型相合 不相合.患者与供者 基因全相合 不全相合.甲氨蝶呤剂量 剂 剂.预处理方式.术后第 周环孢素浓度连续变量.术后第 周环孢素浓度连续变量.图 术后生存率（图）、复发率（图）、移植相关死亡率（图）的 曲线生存率、复发率及移植相关死亡率的 曲线见图。级 的发生率与移植相关死亡率的相关性有统计学意义（.）；与复发及生存率无显著相关性（.）。例患者 术后 个月内死亡 例，占总人数.。其中移植相关死亡（）例（.），感染相关死亡 例（.），复发死亡 例（.）。讨论本研究所有病例均采用环孢素联合麦考酚酸酯及短程甲氨蝶呤预防，并加用抗胸腺细胞球蛋白。为了避免一些潜在的影响因素，采用相同的治疗方案来评价环孢素血药浓度与 的关系，得出结论 术后第 周的环孢素血药浓度对 级 的影响有显著性意义。虽然在 预防治疗中，我们选用的病人有一定的异质性，包括 相合与不相合的，但是这恰好证明了在众多影响 发生的因素中，环孢素血药浓度是主要的一个因素。另外，当联用 时，不匹配的影响变弱。其他一些文献证明环孢素浓度与严重 相关性的文献中，认为 术后第 周的环孢素浓度对发生 级 的影响有显著性意义，并且建议环孢素的第一周目标浓度为 ，第二周目标浓度建议为 。该研究选用了 相合的同胞或无关供者，这些移植受者被认为是 低风险的，这一原因导致了其与本研究推荐血药浓度范围的差异。建议术后第 周，保持环孢素的目标浓度在 左右，能显著降低 的发生。该研究将使用 的病人排除在研究范围之外，这是导致他们的推荐浓度范围较高的原因。在另一篇研究中，作者认为仅第三周环孢素的血药浓度对 级 的影响有显著性，这一结果与我们的结论相似。在我们的研究中，第二周环孢素浓度对 的影响没有显著性意义，第三周环孢素的浓度才是独立的 的影响因素，可能是由于白细胞的中位植入时间是 天，供者的淋巴细胞在第三周比第二周更活跃，从而导致患者术后第三周的环孢素血药浓度是影响 的主要因素。然而，中重度 发生率的降低并没有显著改善，与复发率。一个可能解释是：低剂量的环孢素有可能导致严重 的发生，但也可能降低疾病的复发，这与移植物抗白血病效应有关，低剂量环孢素会增加移植物抗白血病效应，来抑制残留的白血病细胞。由此我们得出结论，患者在 术后第 周保持较高的环孢素血药浓度对于降低 的发生尤为重要，并推荐第 周环孢素浓度大于 为有效的 的预防浓度，而 的发生将会显著增加移植相关死亡率。参考文献.，（），（）：.，.，（）：.，.，.，（）：.（），.：.，.，.，（）：.，.，（）：.，.，（）：.，.：.，：.丙戊酸血药浓度监测结果及影响因素分析林 晶，卢婷婷（福建医科大学附属闽东医院药剂科，福建宁德）摘要：目的分析我院住院患者丙戊酸（，）血药浓度测定结果及其影响因素，为临床的合理用药提供参考。方法收集我院 年住院期间进行丙戊酸血药浓度监测的患者共 例，采用单因素分析和多重线性回归方法，探讨年龄、性别、体重、肝功能、血肌酐、白蛋白、剂型及合并用药等因素与 血药浓度 剂量比（，以“”表示）的相关性。结果单因素分析结果提示年龄、性别、体重、剂型、是否合并使用头孢哌酮舒巴坦、是否合并使用脱水药与 的 均有相关性，而多因素分析仅保留了性别、剂型两个为独立因素。结论 的血药浓度影响因素比较多，在临床使用过程当中需根据患者的具体情况个体化用药，同时临床药师也需加强对患者的用药教育，增加患者用药依从性。关键词：丙戊酸；血药浓度；影响因素中图分类号：.文献标识码：文章编号：（）作者简介：林 晶，女（.）。学历：本科。职称：主管药师。从事临床药学、化学用药基因检测、血药浓度监测等工作。，（，）：（）.（，“”），.，.，海峡药学 年 第 卷 第 期