资源描述
药物制剂工程课程设计
设计题目:年产片剂5亿片的生产车间工艺设计
院 (系): 生命科学与技术学院
专业班级: 制药工程111班
指导教师: 戴伟峰
姓 名: 张立婧 201111806143
柏云花 201111806145
李超 201111806138
金子淞 201111806107
设计时间: 2014年5月10日
目录
一、片剂生产工艺概述1
1、设计背景 1
2、设计目的 1
3、设计依据 1
4、设计原则 1
二、规模及包装形式 2
三、生产制度 2
四、生产工艺 2
1、粉碎 2
2、筛分 2
3、混合 2
4、制粒 3
5、干燥 3
6、压片 4
7、包装 4
8、清场 5
五、物料衡算 6
六、处方 7
七、生产设备选型 9
19
八、车间设计说明 14
九、三废的处理及综合利用
一、片剂生产工艺概述
1、设计背景
片剂是药物与适宜的辅料均匀混合后压制而成的片状固体制剂,形状有圆片状、异形状等,其中以圆片状为最多。是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一。可供内服和外用,在世界各国药物制剂中,片剂占有重要地位。片剂的优点:计量准确,服用方便;化学稳定性较好;携带、运输方便;生产成本低;可以满足不同临床医疗的需要。
2、设计目的
1) 学习车间设计的基本程序、原则和方法。
2) 掌握制药工艺流程设计、物料衡算、设备选型、车间工艺布置设计的基本方法和步骤。
3) 树立正确的设计思想:技术可行性经济合理性
4) 能力培养:资料收集和分析、计算、方案比较和选择、绘图、语言表达等。
3、设计依据
本设计以中国药典和相关材料作为依据,同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
4、设计原则
1)本设计为片剂车间,在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
2)对设备的选择,应考虑其是否能够完成生产任务,且具有节能高效,经济方便,实用可行,符合GMP生产等优点。
3)为保证控制区的洁净度要求,采用全封闭的空调系统。
4)遵守防火,安全,卫生,环保,劳动保护等相关规范制度。
5)严格质量管理制度,推行质量责任制,严格工艺设计质量。
二、规模及包装形式
1、生产规模:5亿片,片剂规格:0.3g/片
2.包装形式:片剂塑料瓶和铝塑
三、生产制度
年工作日:250天;1天2班生产:每班8h。
四、生产工艺
片剂的制备方式有四种:粉末直接压片、半干式颗粒压片法、干法制粒压片和湿法制粒压片。工艺成熟、技术先进。自动化、连续化、联动、密闭化生产。
1、粉碎
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力(impact),压缩力(compression),研磨力(attrition 或rubbing)和剪切力(cutting 或 shear)。在药品的生产过程中,原辅料一般均需粉碎,使物料具有一定的粒度,以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径,增加比表面积,这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义,粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作,①它有助于增加难溶性药物的溶出度,提高吸收和生物利用度,从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性,促进制剂中各成分的混合均匀,便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎,干法粉碎与湿法粉碎,低温粉碎,闭塞粉碎与自由粉碎,开路粉碎与闭路粉碎之份。
2、筛分
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单,经济而且分级精度较高,是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种,因为所涉及原辅料硬度都不大,设计中选择编织筛。
3、混合
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象,具有粒度小,密度小,附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种:
① 对流混合 在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
② 剪切混合 由于粒子群内部力的作用结果,在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面,破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
③ 扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有:
a) 物料的粉体性质的影响。
b) 设备类型的影响。
c) 操作条件的影响。
4、制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作,它片剂生产中主要的流程之一,制粒作为粒子的加工过程,几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒,目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态;②制成密度均一的颗粒,使有良好的流动性,以保证片剂的重量差异符合要求;③合理组方,使颗粒具有良好的压缩成型性,可以压成有足够强度的片剂等。
5、干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其他溶剂)汽化,并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水,一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有:热传导,对流,热辐射,介电等,而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种,简称对流干燥。
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分,在干燥过程中发生粘结成团,造成干颗粒的粒径过大,影响颗粒的流动性,从而影响压片的质量,因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
6、压片
一般干燥过的颗粒需经过处理,颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时,需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛;用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要,在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀,可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后,再求的片剂的理论片重,即
片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量,其结构类型很多,但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂的形状由冲模决定。上,下冲的工作端面形成片剂的表面形态,模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形,异形(包括多边形和曲线形)。
7、包装
包装是片剂生产中最后一道工序,是产品的重要组成部分,包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装,以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格;某些对光敏感的药片,应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状,本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料,背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩,将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好,它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响,并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
(1)内包装、外包装
内包装采用铝塑包装,外包装采用纸盒及纸箱。
(2)标签、说明书
根据药品管理法的规定:药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明,字迹清晰,易于辨别,防止混淆。
说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。
(3)包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲,药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
8、清场
更换批号和、品种、规格时,对车间进行卫生清场和有关设备的拆洗灭菌等。
9、生产工艺流程图
图1 生产流程图
五、物料衡算
1) 计算是根据物质平衡原理。
2) 包括产品的原辅料、中间产品、副产品、产品和包装材料等的计算。一般按生产品种、规格、包装形式及班产量进行计算。
3) 通过物料衡算可确定各品种主要原辅料的采购量、运输量和仓库储存量;包装材料的需要量、存储量,并为确定生产过程中所需设备的配置、劳动定员、仓库面积,确定生产过程中的供排水、蒸汽、各类能耗的需要量以及设备计算、管路设计提供计算依据。
4) 首先按规定的工艺绘制物料衡算示意图,用箭头标出各物料的进出方向、数量、组成及温度、压力等条件,绘出物料流向示意图。然后收集有关生产规模、生产班次及班产量等数据。
5) 根据生产剂型和生产量对每天生产的药物进行物料衡算。选定计算基准。
六.处方
在药剂书中查找处方如下:
扑热息痛 250g 0.5
淀粉 56.6g 0.1132
丙基纤维 20g 0.04
糊精 56.6g 0.1132
羧甲基淀粉钠 16g 0.032
微粉硅胶 0.8g 0.0016
规格:0.3g
1. 年产5亿片片剂生产车间工艺设计
年工作日:按单班考虑,8h/天;片重0.3g计;年工作日250天
2. 计算
1)年制粒量=5亿*0.3=150000000g=150000kg
日制粒量=150000kg/250=600kg/日
2)设包装损失1%,压片及包衣过程中损失1%,整理总混损失1%,干燥损失1%,干燥后物料含水量3%,物料含水量60%(以日产量为基准)
则包装时物料量=600*(1+1%)=606kg
压片及包衣后物料量=606*(1+1%)=612.06kg
整理总混后物料量=612.06*(1+1%)=618.18kg
干燥后物料量=618.18*(1+1%)=624.36kg
绝对干燥物料质量=624.36*0.97=605.63kg
湿法制粒时的质量=605.63*1.01/40%=1529.21kg
所以制片时候需要的水及粘合剂的总质量=923.58kg
需要原辅料的总质量=605.63*1.01*1.01=617.80kg
【物料流程图】
七、生产设备选型
1. 生产设备选型说明
1.1 GMP对生产设备的要求
1) 设备材质:无毒、耐腐蚀、不与药品发生反应、不释放微粒或吸收药品;不锈钢为主。
2) 设计要求:机械化、自动化、联动等。内外表面平整、光洁、无棱角、无死角、无凹槽、易清洗与消毒等。
3) 安装定位:安装场地易于操作、检查和维修,其环境易于清洗,以保证卫生。
1.2 设备选型概述
1)混合、制粒、干燥宜采用先进的一步制粒法,生产效率高,槽型混合机、摇摆式颗粒剂、烘箱等设备不易清洗、不密闭,工艺过程繁琐。
2)总混宜采用三维混合机,无离心力作用影响,不产生比重偏析和积聚现象,混合均匀度高、装载系数大、效率高、易清洗等。
3)压片机宜采用高速压片机,生产效率高,片剂质量优良。
4)胶囊填充机宜采用全自动连续灌装机,胶囊上机率高,装量准确,全封闭操作。
5)包衣机应选用高效包衣机,适用糖衣、薄膜衣等多种形式,高效、节能、简便等。
6)包装:铝塑平板包装机适用于药品小包装。为满足不同品种不同档次的需求,同时也应考虑瓶装线。
2 主要设备选型计算
2.1 设备选型计算步骤
1) 根据班产规模和物料衡算计算出各工序、各过程的物流量,储存容量,传热量,蒸发量等,以此作为设备选型计算的依据。
2) 按计算的物流量等,根据所选用设备的生产能力、生产富裕量等来计算设备台数、容量、传热面积等。最后确定设备的型号、规格、生产能力、台数、功率等。
3) 在进行设备选型和计算时必须注意到设备的最大生产能力和设备最经济、最合理的生产能力的分别。在生产上希望设备发挥最大的生产能力,但从安全运转角度来看,如果设备长期以最大负荷运转,将会影响到能耗、设备使用寿命等,设备都有最佳的运转范围。在一般的设备参数中都会标明最大生产能力。另外需要重视单机生产能力与台数的选择、搭配,既要考虑连续生产的需要,也要考虑突发事故发生时的可操作性。
2.2 主要设备选型
1) 粉碎机:据物料衡算,每天处理原辅料1200kg,每小时75kg,可选一台FL-300万能粉碎机,单机生产能力150kg/h,可以满足生产要求,而且有较大的增产空间。
WF-30型万能粉碎机技术参数
型号
生产能力(kg/h)
主轴转速(r/min)
进料粒度(mm)
粉碎细度(目)
电机功率(kw)
外形尺寸(长×宽×高mm)
重量(kg)
30型
30-300
5800
6
12-120目
5.5
450×450×1000
320
【WF-30型万能粉碎机】
2) 筛分设备:目的使物料颗粒大小均匀,可选型号为ZS-350的振动筛,单机生产能力为60-360kg/h,可满足生产要求。
3) 混合,制粒设备:混合与制粒是生产重要工序之一。大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局部移动而达到混合的目的。
FL-30型沸腾制粒机技术参数
项目
参数
型号
30
料斗容积(L)
12-1000
生产能力(Kg/小时)
3-300
风机功率(Kw)
11
风机风压(Pa)
6000
风机风量(m3/h)
3000
加热量(Kcal)
60000
设备尺寸(mm)
外观尺寸(mm)
重量(kg)
A 2800 B 890 C 1600 ФD 720
ФE 300 F 1000 H 1500 G 500
1000×550×2200-3000×2250×4300
320-3200
【FL-30型沸腾制粒机】
4)整粒、总混设备:某些药物经干燥后可能结块,粒径不能达到一定的要求,必须整粒。整粒选用常州市佳发制粒干燥设备厂生产的XZL-150型高效整粒机
型号
FZ-150
FZB-150
FZ-300
FZB-300
FZ-450
FZB-450
FZ-700
FZB-700
FZ-1000
FZB-1000
粉碎整粒机能力(kg/h)
15~150
30~300
45~450
70~700
100~1000
粒度(目)
6~80
传动座温升(℃)
<30
调度范围(rpm)
FZB系列变频调速300~3600
电机功率(kw)
1.5
1.5
2.2
3
5.5
外形尺寸(动态)
(长x宽x高)(mm)
720x445x1345
810x445x1345
920x445x1430
1000x500x1530
110x600x1875
出料口至地面高度(mm)
650
650
690
690
700
【FZ系列粉碎整粒机】
5)压片:压片是片剂生产中重要的一道工序,直接决定片剂的质量,本设计从生产量和生产效率综合考虑选用GZPL-620系列双出料高速压片机。
GZP28B1高速旋转式压片机技术参数
项目
主要技术参数
冲具数目:
28
片径范围:
圆片直径φ5.5~φ13mm异型片长边
最大填充深度:
16mm
最大主压制力:
80kN
最大预压力:
16kN
工作效率:
4~19万片/小时
电源:
3N~380V,50Hz,12A
外型尺寸:
690×980×1830mm
重量:
1200kg
【GZP28B1高速旋转式压片机】
6)包装:包装是生产的最后一道工序,也是非常重要的一道工序,影响着产品的最终质量。包装的目的在于达到密封,防湿、热和光及卫生条件。
DPR-160型平板式铝塑泡罩包装机技术参数
项目
主要技术参数
生 产 能 力:
400版/时(标准版80×57)
最大成型面积及深度 :
80×100×26 mm
标准行程范围:
20-100 mm(可按用户要求设计)
标 准 版 块:
80×57 mm(可按用户要求设计)
空 气 压 力:
0.4-0.6 Mpa
电 机 功 率:
0.55 kw
PVC 硬 片:
0.25 mm
PTP 铝 箔:
0.02 mm
透 析 纸:
0-100g×88 mm
冲 裁 次 数:
20-40次/分
外型尺寸:
300×460×890mm
整机 重 量:
350 kg
YH-420型自动纸盒批号印字机技术参数
项目
参数
被印物
纸盒、纸板
被印物尺寸 (长×宽×高)
40×100-180×350mm
被印物厚度
1mm-4mm
速度
0-160pcs/min
油墨
膏状亮光油墨
尺寸(长×宽×高)
1150mm×660mm×530mm
重量
80kg
电源
AC110V/220V 200W单相
【YH-420型自动纸盒批号印字机】
自动装盒机
技术参数:
ZH-90型自动装盒机
项目
参数
装盒速度
30-90盒/分
纸盒尺寸范围
≥65×35×12mm
≤125×78×65mm
未折说明书尺寸
70-210×80-300mm
折后说明书尺寸
70-210×20-40mm
主机功率
0.75kw
压缩空气
0.6Mpa
机器的外形尺寸L×W×H
1300×1400×1500mm
电源
380V 50Hz (220V,60Hz)
重量
900kg
工艺主要设备一览表
序号
位号
设备名称
型号规格
外形尺寸/mm
单机重量
电容量/kW
数量
生产量
备注
1
G101
万能粉碎机
WF-30
450×450×1000
320kg
5.5
1
30~300kg/h
2
G102
振荡筛
ZS-350
1100×1100×1200
100kg
0.8
1
60~500kg/h
3
G106
沸腾制粒机
FL-30
1000×550×2200~
3000×2250×4300
320~3200kg
11
1
3~300kg/h
4
G107
粉碎制粒机
FZ-150
850×450×1380
1.5
1
15~150kg/h
5
G108
多向运动混合机
HDG600
1850×2500×1900
1500kg
5.5
1
300kg/批
6
G111
包衣机
GB150B
1730×1320×2030
15
1
150kg/h
7
G112
铝塑包装机
DPR-160
300×460×890
350kg
0.55
1
400版/时
8
G110
压片机
ZP-5 7 9
930×900×1600mm
266kg
1.5
1
4.3-11万片/h
八、车间设计说明
1.制剂车间设计的一般原则
(1)车间应按工艺流程合理布局,合理、紧凑,有利于生产操作,并能保证对生产过程进行有效的管理;
(2)车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染,要防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂,做到人流、物流协调,工艺流程协调,洁净级别协调;
(3)车间应设有相应的中间储存区域和辅助房间;
(4)厂房应有与生产量相适应的面积和空间,建设结构和装饰要有利于清洗和维护;
(5)车间内应有良好的采光、通风、按工艺要求可增设局部通风。
2.制剂车间在厂区中的位置
车间人流物流出入口尽量与厂区人流物流道路相吻合;由于发尘量大,应位于常年风向的下风处;厂房纵轴应尽量布置成南、北向,以避免大面积的窗墙受日晒影响。
3.正确处理工艺布局中的人流物流关系
人流、物流出入口不能合用;要有净化室;在洁净区设计洁净走廊时,应保证此通道可以直接到达每一个生产岗位、中间物或内包材存放间,不能把其他岗位操作间作为通道;相邻洁净室,如果空调系统参数相同,可在隔墙上开门,开传递窗或设输送带传送物料,尽量少用公共通道;车间出入口尽量少,避免昆虫、鼠类进入车间,整个车间主要出入口有人流出入口即门厅,物料出入口即收、发厅。
4.车间的组成
车间有生产部分、辅助生产部分和行政-生活部分。
(1)生产部分包括生产区和洁净区;
(2)辅助生产部包括物料净化用室、原辅料外包装清洁室、包装材料清洁室、灭菌室、称量室、配料室、设备容器具清洁室、清洁工具洗涤存放室、洁净工作服洗涤干燥室、动力室、配电室、分析化验室、维修保养室、通风空调室、冷冻机室、原料、辅料和成品仓库等。
(3)行政-生活部分包括人员净化用室,有雨具存放间、管理间、换鞋室、存外衣室、空气吹淋室等;生活用室包括办公室、会议室等。
5.生产线安排
粉碎、过筛、称配等工序适用独立的空调系统,位于仓库附近。 6.备料室设置
GMP要求生产企业应设备料室。综合固体制剂车间原辅料处理量大,应设备料室,并布置在仓库附近便于实现定额定量、加工和称量的集中管理。
7.中间站布置
中间站无论是一个场地或一个房间,对GMP的管理都是纪委重要和必须的。设置中间站是为了防止混药发生,保证质量的可靠性。有分散式和集中式布置方式。本设计选用集中式,专人管理,可有效防止混淆和交叉污染。
8.粉尘、散热、散湿、臭味的处理
9.辅助区
GMP要求:必须在洁净厂房内的适当位置设置设备和容器清洗室、清洁工具清洗室和洁净工作服洗涤室及其配套的存放室。
应布置洁具清洗、存放间。清洗的对象有设备、容器、工器具。为避免经清洗容器发生再污染,顾清洗间的洁净度与使用此容器的场地洁净度想协调。100级、10000级洁净区的设备及容器宜在本区域外清洗。
10.参观走廊的设置
人、物流通道,消防安全畅通的保证。参观者不影响。
11.仓库
制剂长裤位置的安排有两种:一种为集中式;另一种是原辅材料与成品分开设置。该设计采用集中式。仓库内设发货厅、原辅料区、包装材料区、成品区等。为增大仓库的贮存量,采用钢制货架、托盘,货物分区分架存放。
12.洁净工作服的处理
洗涤,应和生产级别一致。即洁净工作服是在与生产洁净区同级别的区域内清洗、干燥完成封口,并存放在存衣柜。
13.安全门的设置
设置参观走廊和洁净走廊时必须设置相应的安全门。
14.其他设计说明
固体制剂综合生产车间洁净级别为D万级,按GMP要求,洁净区控制温度为18-26℃,相对湿度为45%-65%。
九、 “三废”的处理及综合利用
随着现代工业的迅速发展,“三废”问题已经引起了人们的普遍注意。在上个世纪50年代,工业发达国家中工业三废所造成的环境污染,一度发展成为严重的社会公害。在社会舆论的压力下,各国政府被迫采取了一系列的强制措施,各工厂企业都进行了三废防治工作。经过多年的治理,许多城市的江河的环境已有了很大的改善。不少国家又重新修订了三废的排放标准,促使各厂各企业采取更有效的防治措施,以进一步减少有毒物质对人类和自然界的危害
1.废水的处理
制药厂废水的处理根据废水成分不同处理的方法也有所差异。该厂的生产废水主要来源于从原材料中提取有效成分剩余的残液,其有机浓度较高,成分复杂,主要成分为碳水化合物、类酯物等。另外还有一部分冲洗废水,这部分废水浓度较低,主要成分为部分辅料残留。
在该项目在废水处理中,先通过物理方法进行预处理,出去大块垃圾、漂浮物和悬浮固体等;再采用生物法进行二级处理,进一步降低废水中有机物浓度。最后根据废液按其化学性质酸性、碱性,进行中和后处理。使PH 达到在6~9 之间后排放。处理流程见下图所示。
生物转盘
二沉淀
中和处理
中沉淀
生物转盘
初沉淀
废水
图2 废水处理工艺
排放
2.废气的处理
制药厂排出的废气主要有含悬浮物废气,含无机物废气,含有机物废气三类。含悬浮物的废气处理方式主要有机械除尘、洗涤除尘 、过滤除尘、静电除尘;含无机物废气一般用水或适当的酸性或碱性液体进行吸收处理;含有机物废气处理方式主要有冷凝法、吸收法、吸附法、燃烧法、生物法。
我们工艺生产过程中的废气主要是主要来自原辅材料的粉碎、筛分、粉状药品和中间体的干燥及锅炉燃烧,另外也含有一些微量的有机物和无机物。因此该设计才用综合技术进行处理。
3.废渣的处理
药厂废渣污染问题与废气、废水相比一般要小得多,废渣的种类和数量也比较少。常用的废渣处理方法有化学法、焚烧法、填埋法、热解法等。
扑热息痛片生产中的废渣主要有蒸馏废渣、失活催化剂、废活性炭、胶体废渣、反应残渣、不合格中间体和产品、生物处理方法产生的污泥残渣等。在设计中可以采取化学法、焚烧法或者填埋法销毁。
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