性腺外生殖细胞瘤1例报告并文献复习_李平.pdf

NJA中华男科学杂志National Journal of AndrologyZhonghua Nan Ke Xue Za Zhi2022，28(11):1026 1030http:/www androl cn论著Clinical esearch(临床研究)性腺外生殖细胞瘤 1 例报告并文献复习李平1，吴鼎1，徐晓峰1，傅点1，贾瑞鹏2，葛京平1(1 南京医科大学附属金陵医院/东部战区总医院泌尿外科，江苏 南京 210002;2 南京医科大学附属南京医院/南京市第一医院泌尿外科，江苏 南京 210006)【摘要】目的:提高对性腺外生殖细胞瘤诊治的认识。方法:报道我院收治的1 例性腺外生殖细胞肿瘤患者的诊治情况，并结合文献反思。结果:患者初步诊断为腹膜后肿瘤，行腹膜后肿瘤切除术，因瘤体大手术困难，术中连同左肾切除，并发胰腺损伤。术后病理诊断为:恶性生殖细胞肿瘤。术后行睾丸查体，发现左侧睾丸占位，并追查 AFP、HCG、LDH 阴性，二期行左侧睾丸切除术，病理左睾丸精原细胞瘤。术后予 PEB 方案化疗 7 周期，随访8 年无肿瘤复发转移，患者术后8 年未育。结论:对有隐睾病史并位于中轴线肿瘤的患者，需特别重视睾丸查体，睾丸超声检查及AFP 等指标的检查，鉴别肿瘤是否为性腺肿瘤转移，如是可考虑先行放化疗，减少手术并发症，实现精准诊疗。【关键词】生殖细胞瘤;性腺外生殖细胞瘤;隐睾;查体;误诊;临床思维中图分类号:737 21文献标志码:Adoi:10 13263/j cnki nja 2022 11 010Extragonadal germ cell tumor:A case report and review of the literatureLI Ping1，WU Ding1，XU Xiao-feng1，FU Dian1，JIA ui-peng2，GE Jing-ping11 Department of Urology，Jinling Hospital Affiliated to Nanjing Medical University/General Hospital of EasternTheater Command，Nanjing，Jiangsu 210002，China;2 Department of Urology，Nanjing First Hospital of NanjingMedical University，Nanjing，Jiangsu 210006，China【Abstract】Objective:To discuss the clinical diagnosis and treatment of extragonadal germ cell tumorMethods:We ana-lyzed the clinical data on a case of extragonadal germ cell tumor diagnosed and treated in the General Hospital of Eastern Theater Com-mand and reviewed the relevant literatureesults:The patient was initially diagnosed with retroperitoneal tumor and treated by re-section of the tumor together with the left kidney due to the large volume of the tumor，which was complicated by pancreatic injuryPostoperative pathology showed it to be extragonadal germ cell malignancy Postoperative examination revealed space-occupying lesionin the left testis，with serum alpha fetoprotein(AFP)，human chorionicgonadotropin(hCG)and lactate dehydrogenase(LDH)nega-tive，followed by stage-two resection of the left testis，which was pathologically shown with testicular seminoma The patient received 7courses of cisplatin，etoposide bleomycin(PEB)regimen and was followed up for 8 years，which found no recurrence or metastasis，and the patient fathered no child during the postoperative follow-upConclusion:For patients with a history of cryptorchidism andtumors located in the central axis，special attention should be paid to physical examination of the testes，testicular ultrasonography，anddetermination of AFP and other indicators to identify gonadal tumor metastasis And if so，radiotherapy and chemotherapy can be con-sidered first to reduce surgical complications and achieve accurate management【Key words】germ cell tumor;extragonadal germ cell tumor;cryptorchidism;physical examination;misdiagnosis;clinical thinkingCorrespondence to:JIA ui-peng，email:urojiarp njmu edu cn;GE Jing-ping，email:GJP_doctor qq comeceived:May 19，2022;accepted:July 30，20226201作者简介:李平(1980-)，男，湖北荆州市人，副主任医师，博士，从事泌尿外科工作。Email:peaklee2008 yeah net通讯作者:贾瑞鹏，Email:urojiarp njmu edu cn;葛京平，Email:GJP_doctor qq com性腺外生殖细 胞 瘤(extragonadal germ celltumor，EGCT)仅占生殖细胞肿瘤的 2%5 7%1，由原始生殖细胞衍生而来，多发生于男性青少年，好发于中线，如纵隔、腹膜后、骶尾部及松果体，也有报道发生于肝、胃、咽喉、口腔、眼窝、颈椎部位2-3。位于鞍上生殖细胞瘤以女性多见，原发性纵隔生殖细胞瘤占 EGCT 的 16%36%，骶尾部生殖细胞瘤几乎完全发生在新生儿或幼儿中4。该瘤通常无包膜、无钙化、出血、坏死或囊性变，属低度恶性肿瘤，多呈浸润性生长，常有不同程度和形式的转移，易向蛛网膜下腔及脑室系统种植、散播。1资料与方法1 1临床资料男性患者，26 岁，2015 年 5 月 4 日因“体检发现左腹膜后占位 10 d”入院。患者无发热，无腰痛，无肉眼血尿。20 年前因“左侧隐睾”行“左侧隐睾下降固定术”。外院 CT 示:左侧肾门占位，考虑良性病变，不除外巨淋巴细胞增生症。我院CT 示:考虑腹膜后间叶源性肿瘤可能。见图 1 3。图 1肿瘤呈哑铃型压迫左肾动脉Figure 1 A CT image of the tumor，dumbbell-shaped and press-ing the left renal artery图 2肿瘤位于中线部位，紧靠腹主动脉Figure 2 A CT image of the tumor，located in the midline andadjacent to the abdominal aorta图 3切除的肿瘤和肾脏a:肿瘤;b:肾脏Figure 3 A image of the excised tumor and kidneya:Tumor;b:Kidney1 2治疗入院后积极行术前准备，2015 年 5 月 7日行腹膜后探查，术中发现肿瘤压迫左肾动脉，连同左肾切除。术后病理:腹膜后精原细胞瘤。免疫组化示:PLAP(3+)，CD117(2+)，OCT-4(2+)，AFP()，CD30()，Ki-67 约 50%(图 4)。术后回顾性查体:左侧睾丸触及约 1 cm 实性包块，无触痛。睾丸超声示:左侧睾丸实性占位。查 AFP、HCG 阴性。因患者术后血淀粉酶持续升高，考虑有胰腺损伤，二期行左侧睾丸切除。术后病理:左睾丸精原细胞瘤(图 5)。免疫组化示:LCA()，CD3()，PLAP(1+)，CD117(2+)，CD20()，CK()，EMA()，Ki-67(50%+)。2015 年 7 月 24 日在我院肿瘤科第一次行 PEB 方案化疗:卡铂 300 mg(第1 天)+依托泊苷注射液(VP-16)100 mg(第 1 5天)+博来霉素(BLM)15 mg(第 2 天、第 5 天)，此后每月 1 次，同样以 PEB 方案化疗。化疗共 7 个周期后肿瘤科评估无化疗指证，于 2016 年 3 月 8 日行多种细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)免疫治疗。2结果术后患者性功能正常，术后及化疗前患者开始出现性生活后无精液排出，追问婚育史，患者配偶术前有流产史。术后每 6 个月对患者进行随访，复查AFP、HCG、LDH、Cr 等血清学指标正常，并复查头颅、胸部、腹部 CT、PET-CT 无肿瘤复发转移。随访8年患者无肿瘤复发转移，术后 8 年患者因为无精液而未生育。7201中华男科学杂志2022 年 11 月第 28 卷 第 11 期Natl J Androl，Vol 28，No 11，November 2022图 4肿瘤组织免疫组化(100)A:CD117 阳性;B:Ki-67 阳性;C:PLAP 阳性Figure 4 Immunohistochemical images of the tumorous tissue(100)A:CD117 postive;B:Ki-67 positive;C:PLAP positive图 5肿瘤组织 HE 染色(100)Figure 5 An HE staining image of the tumorous tissue(100)3讨论3 1流行病学生殖细胞瘤发病率低，Kaatsch等5 对 0 14 岁的1 366例儿童患者分析，女孩的发病率(5 3/100 万)略高于男孩(4 4/100 万)。在小于 1 岁的儿童中，女孩骨盆生殖细胞肿瘤和男孩睾丸生殖细胞肿瘤发病率最高(12 7/100 万)，10 14岁的男孩，肿瘤最常发生在中枢神经系统(3 1/100万)，而女孩最常见的部位是卵巢(4 5/100 万)。3 2临床表现EGCT 一般无特殊临床表现。纵隔生殖细胞瘤常见表现包括:呼吸短促、胸痛、发热、体重减轻及盗汗，对临床诊断有一定参考意义6。3 3诊断腹膜后生殖细胞肿瘤均原发于睾丸，只有纵隔的生殖细胞肿瘤才具有原发性7。睾丸生殖细胞肿瘤诊断基于体格检查，AFP、HCG、LDH、阴囊超声和胸腹部 CT 检查8。但 EGCT 在 CT 等影像学检查上缺乏特异性，仅仅靠 CT 等检查很难确诊。细胞学穿刺活检对诊断有一定意义9。翻阅文献发现诸多 EGCT 被误诊的病例报告，Jaggi 等10 报道 1 例胸腔积液的患者误诊为肺结核，行抗结核治疗无效，最后对肿块行病理检查诊断为纵隔卵黄囊肿瘤，回顾性行睾丸超声检查发现结果左侧睾丸肿块。对主要涉及中线结构的低分化癌的遗传分析表明，其中几种肿瘤实际上是 EGCT，因此 EGCT 的发病率可能被低估11-12。曾有多个病例报道颅内生殖细胞瘤被误诊为淋巴细胞性垂体炎13。34免疫组化生殖细胞瘤最常用的免疫标记物包括 OCT3/4、胎 盘 碱 性 磷 酸 盐、D2-40、SALL4、CD117 和 CD30，2020 年国际泌尿系统病理学学会(ISUP)报告指出，mi-371a-3p 在所有恶性睾丸生殖细胞瘤成分中都具有高度的表达性，可作为液体活检的血清标志物14。末端脱氧核苷酰转移酶(TdT)可作为新的免疫组化标志物来诊断 EGCT、精原细胞瘤、原位生殖细胞瘤、胚胎性癌15。联合检测 6 种干细胞标志物(SALL4、OCT4、NANOG、SOX2、UTF1、TCL1)诊断 EGCT 的敏感性及特异性均高于传统的免疫组化指标16。3 5治疗因生殖细胞瘤对化疗敏感，手术并不是第一选择，可先行化疗，建议化疗 4 12 周后行PET-CT 检查，但不能更早，以免造成炎性假阳性结果17。化疗后是否行腹膜后淋巴结清扫，精原细胞瘤与非精原细胞瘤有着区别，非精原细胞瘤化疗后残留肿块 1 cm 时应考虑行腹膜后淋巴结清扫术。精原细胞瘤体 3 cm，转移的风险很低，建议观察，但当 瘤 体 3 cm 时，转 移 的 风 险 将 增 加 约30%18-19，建议行 PET-CT 检查，来决定穿刺活检或腹膜后淋巴结清扫20。因化疗后造成的广泛腹膜后纤维化，增加了手术难度，可能引起联合器官切除(肾切除、部分下腔静脉切除、肠道切除)，精原细胞瘤行腹膜后淋巴结清扫术后造成以上联合器官切除8201中华男科学杂志2022 年 11 月第 28 卷 第 11 期Natl J Androl，Vol 28，No 11，November 2022的几率(38%)高于非精原细胞瘤(26 8%)21。但精原细胞瘤对放疗敏感，除了化疗、手术，放疗也是一种有效的治疗方法。由于以顺铂为基础的联合化疗的应用，晚期生殖细胞瘤已从致命的疾病变为一种最可治愈的肿瘤。尽管铂类化疗敏感性高，但高达 40%的中度或低风险晚期生殖细胞瘤需要挽救性治疗22。目前，由顺铂、异紫磷酰醇、依托泊苷组成的常规剂量化疗、或高剂量化疗联合自体造血干细胞移植已成为复发、难治性生殖细胞瘤挽救治疗的标准18，20-22。自体干细胞移植治疗男性生殖细胞瘤的潜力已被证实，复发、难治性男性生殖细胞瘤在接受自体干细胞移植治疗后生存率显著增加，串联移植的效果优于单次移植23。有报道 PEB 化疗、腹膜后放疗增加了生殖细胞肿瘤患者罹患第二恶性肿瘤的风险，所以需要有方法来确定哪些患者可能从较低强度的风险中获益24。放化疗都有不同程度的副反应，是否还有其它可寻的治疗途径，Ichimura 等25 对中枢神经系统生殖细胞瘤(CNS-GCT)及其匹配的正常组织进行了全外显子组测序，然后，在 CNSGCT 和睾丸生殖细胞瘤中选定基因进行了靶向测序，结果显示，CNSGCT 中 MAK 通路相关基因互排性突变最常见，以 KIT 最为明显。CNS-GCT 中发现的 mTO 上调了 AKT 通路蛋白(AKT和 4EBP1)的 磷 酸 化，通 过 添 加 mTO 抑 制 剂pp242，抑制了这种通路的上调，所以，突变的 mTO为难治性生殖细胞瘤的靶向治疗提供了一个潜在靶点。由于 EGCT 发生部位广泛，可治疗的方法较多，如何选择合适的治疗方案，则需由多学科参与诊疗。由肿瘤科、病理科、泌尿外科、心胸外科等科室专家组成的 MDC(multidisciplinary clinic)团队治疗能明显提高转移性生殖细胞瘤的总体生存率26。3 6预后Goss 等27 报道，性腺外精原细胞瘤的5 年生存率超过 80%，但非精原细胞瘤的预后较差，积极手术与顺铂化疗能够提高生存率。对 0 19 岁的 EGCT 患者的预后研究发现，性别、年龄、种族跟预后是有关联的，5 年生存率男性为 64%，女性为91%。而性腺生殖细胞瘤中男性的生存率因种族存在明显差异，亚洲男性 5 年存活率最低(85%)，非西班牙裔白人 5 年存活率最高(94%)。一项对1 366例 0 14 岁生殖细胞瘤患者的研究表明，5 年生存率和 20 年生存率分别为 92%、90%。目前生殖细胞瘤治疗上主要有手术、放化疗，另外自体干细胞移植也是一种治疗手段，靶向治疗将来可能也会是一种有效的治疗手段，但治疗方式顺次的不同可能带来完全不一样的结果。生殖细胞瘤对放化疗敏感，所以手术并不一定是第一位的治疗手段。生殖细胞瘤发生部位广泛，有时会有巨大的瘤体，如不经放化疗直接手术往往造成严重的并发症(如联合其它的器官切除)。在化疗后 PET-CT 检查的时机，以及化疗后腹膜后淋巴结清扫的标准，也是我们需要掌握的。放化疗会增加患者罹患第二恶性肿瘤的风险，所以，应使用何种放化疗强度，需要我们去衡量。生殖细胞瘤的治疗涉及多学科，MDT(multidisciplinary treatment)团队治疗是很有必要的。EGCT 的临床初步诊断极其困难，文献报道有诸多 EGCT 误诊的报道，往往因先通过手术治疗后带来了很多手术并发症，对患者身体造成了极大的损害。EGCT 发生部位广泛，包括颅脑、纵隔、腹膜后都可能发生，所以不仅对于泌尿外科医生，包括心胸外科、脑外科医生，在发现中线肿瘤时，都要警惕EGCT 的可能。因 CT 等影像检查在 EGCT 诊断中的局限性，我们要有必要时送病理诊断的观念，并且，我们需强化一种临床思维，在遇到中线部位肿瘤难以确诊时，要考虑 EGCT 的可能性，询问既往史，查体，行睾丸查体、睾丸超声及 AFP 等血清学检查。相关检查既不复杂，也不昂贵，往往是缺乏相关意识，以及临床思维的局限性，造成了诊断上的误诊，导致病人受到本可以避免的诸多并发症。因此对于中线部位的肿瘤，是否可以考虑把睾丸超声作为常规的检查项目值得商榷。目前我们不缺好的医疗设备，但临床医师在采集病史、基本查体步骤上的忽略程度在逐步增加，这是一个值得警醒的现象，而且，一些特有的临床思维强化，对我们应是很有裨益的。参考文献 1Stang A，Trabert B，Wentzensen N，et al Gonadal and extrago-nadal germ cell tumours in the United States，1973-2007 Int JAndrol，2012，35(4):616-625 2Wong NA，DCosta H，Barry E，et al Primary yolk sac tumourof the liver in adulthood J Clin Pathol，1998，51(12):939-940 3Ibrahim A，MacDermid E，Nguyen HPT，et al Massive puregastric yolk sac tumour:A unique presentation of a rare patholo-gy ANZ J Surg，2019，89(9):E417-e419 4Swamy，Embleton N，Hale J Sacrococcygeal teratoma overtwo decades:Birth prevalence，prenatal diagnosis and clinicaloutcomes Prenat Diagn，2008，28(11):1048-1051 5Kaatsch P，Hfner C，Calaminus G，et al Pediatric germ celltumors from 1987 to 2011:Incidence rates，time trends，and sur-vival Pediatrics，2015，135(1):e136-143 6Wong V，Geynisman DM Incidentally discovered primary medi-astinal germ cell tumor JAAPA，2020，33(4):35-37 7McKenney JK，Heerema-McKenney A，ouse V Extragonadal9201中华男科学杂志2022 年 11 月第 28 卷 第 11 期Natl J Androl，Vol 28，No 11，November 2022germ cell tumors:A review with emphasis on pathologic features，clinical prognostic variables，and differential diagnostic consider-ations Adv Anat Pathol，2007，14(2):69-92 8Murez T，Flechon A，Savoie PH，et al French ccAFU guide-lines-update 20202022:Testicular germ cell tumorsProgUrol，2020，30(12S):S280-S313 9朱守营，张德超 纵隔巨大原发性生殖细胞瘤 31 例手术治疗探讨 中国综合临床，2005，21(4):349-351 10Jaggi S，Kundu，Binji S，et al Germ cell tumor causing pleu-ral effusion:A diagnostic dilemma Indian J Tuberc，2018，65(1):80-83 11Motzer J，odriguez E，euter VE，et al Genetic analysis asan aid in diagnosis for patients with midline carcinomas of uncer-tain histologies J Natl Cancer Inst，1991，83(5):341-346 12Hainsworth JD，Greco FA Extragonadal germ cell tumors andunrecognized germ cell tumors Semin Oncol，1992，19(2):119-127 13Nishiuchi T，Imachi H，Murao K，et al Suprasellar germinomamasquerading as lymphocytic hypophysitis associated with centraldiabetes insipidus，delayed sexual development，and subsequenthypopituitarism Am J Med Sci，2010，339(2):195-199 14Looijenga LHJ，van der Kwast TH，Grignon DJ，et al eportfrom the International Society of Urological Pathology(ISUP)consultation conference on molecular pathology of urogenital canc-ers Am J Surg Pathol，2020，44:e66-e79 15Zhou J，Wang S，Zhu L，et al Terminal deoxynucleotidyl trans-ferase commonly expresses in germ cell tumors:Evaluation on alarge series from multiple centers Int J Gen Med，2021(14):119-129 16Liu A，Cheng L，Du J，et al Diagnostic utility of novel stem cellmarkers SALL4，OCT4，NANOG，SOX2，UTF1，and TCL1 inprimary mediastinal germ cell tumors Am J Surg Pathol，2010，34(5):697-706 17Santis MD，Becherer A，Bokemeyer C，et al 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor forviable tumor in postchemotherapy seminoma:An update of theprospective multicentric SEMPET trial J Clin Oncol，2004，22(6):1034-1039 18Puc HS，Heelan，Mazumdar M，et al Management of residualmass in advanced seminoma:esults and recommendations fromthe Memorial Sloan-Kettering Cancer Center J Clin Oncol，1996，14(2):454-460 19Herr HW，Sheinfeld J，Puc HS，et al Surgery for a post-chemo-therapy residual mass in seminoma J Urol，1997，157(3):860-862 20iggs SB，Burgess EF，KE Gaston，et al Postchemotherapy sur-gery for germ cell tumors what have we learned in 35 years?Oncologist，2014，19(5):498-506 21Mosharafa AA，Foster S，Leibovich BC，et al Is post-chemo-therapy resection of seminomatous elements associated with higheracute morbidity?J Urol，2003，169(6):2126-2128 22Einhorn LH，Donohue J Cis-diamminedichloroplatinum，vin-blastine，and bleomycin combination chemotherapy in dissemina-ted testicular cancer Ann Intern Med，1977，87(3):293-298 23Hamid AA，Markt SC，Vicier C，et al Autologous stem-celltransplantation outcomes for relapsed metastatic germ-cell tumorsin the modern era Clin Genitourin Cancer，2019，17(1):58-64 e51 24Kier MG，Hansen MK，Lauritsen J，et al Second malignant neo-plasms and cause of death in patients with germ cell cancer:Adanish nationwide cohort study JAMA Oncol，2016，2(12):1624-1627 25Ichimura K，Fukushima S，Totoki Y，et al ecurrent neomor-phic mutations of MTO in central nervous system and testiculargerm cell tumors may be targeted for therapy Acta Neuropathol，2016，131(6):889-901 26Albany C，Adra N，Snavely AC，et al Multidisciplinary clinicapproach improves overall survival outcomes of patients with me-tastatic germ-cell tumors Ann Oncol，2018，29(2):341-346 27Goss PE，Schwertfeger L，Blackstein ME，et al Extragonadalgerm cell tumors A 14-year Toronto experience Cancer，1994，73(7):1971-1979(收稿日期:2022-05-19;接受日期:2022-07-30)(本文编辑:许松)0301中华男科学杂志2022 年 11 月第 28 卷 第 11 期Natl J Androl，Vol 28，No 11，November 2022