一种新型电化学分析仪BA2...道炎症临床检测的可行性分析_薛丽萍.pdf

复旦学报（医学版）Fudan Univ J Med Sci2023 Mar.，50（2）一种新型电化学分析仪 BA200用于气道炎症临床检测的可行性分析薛丽萍 龚颖 赵振 胡莉娟 金美玲 宋元林 李丽（复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科 上海 200032）【摘要】目的验证一种新型便携式电化学分析仪 BA200（国产）临床应用于气道炎症标志物呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）检测的可行性。方法分别使用 BA200 和 NIOX VERO 两种仪器对137例气道疾病患者进行 FeNO 测定，用 Bland-Altman方法对检测进行一致性分析；测定另外 50例气道疾病患者的FeNO，结果采用组内相关系数法（intraclass correlation coefficient，ICC）进行重复性分析；对 137例患者中 80例哮喘患者的 FeNO 结果进行 ROC 曲线分析，比较两种分析仪在不同临界值的灵敏度和特异度。结果一致性研究中，低、中、高 3组 5010-9）和总体样本的 Bland-Altman分析显示两种方法测量差值的95%一致性界限（limit of agreement，LoA）分别为（-3.239 26.724 4）10-9、（-6.829 07.923 4）10-9、（-14.310 117.485 9）10-9和（-7.922 010.704 4）10-9。绝大部分差值位于两者差值均值的 95%LoA 内。重复性研究中，BA200和 NIOX VERO 的 ICC 值分别为 0.995 3和 0.996 8，均大于 0.75（P0.001）。ROC 曲线分析发现，把 49.910-9作为 cut-off值时，两者的特异度相等，BA200的敏感度高于 NIOX VERO。结论与经典电化学分析仪 NIOX VERO 相比，BA200测量 FeNO 的结果具有很好的一致性和重复性，可以成为 NIOX VERO 的临床替代产品，具有临床应用价值。【关键词】呼出气一氧化氮（FeNO）；电化学分析仪 BA200；NIOX VERO；一致性；重复性【中图分类号】R-331 【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-8467.2023.02.018Feasibility analysis of a new electrochemical analyzer BA200 in clinical detection of airway inflammationXUE Li-ping，GONG Ying，ZHAO Zhen，HU Li-juan，JIN Mei-ling，SONG Yuan-lin，LI Li（Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai 200032，China）【Abstract】ObjectiveTo verify the test feasibility of a new portable electrochemical analyzer BA200（domestic）in measuring the fractional exhale nitric oxide（FeNO），a marker of airway inflammation.Methods FeNO was tested in 137 patients with airway diseases by using BA200 and NIOX VERO，respectively，and Bland-Altman method was used for consistency analysis.Intraclass correlation coefficient（ICC）method was used for repeatability analysis in other 50 patients with airway disease.ROC curve was used to compare the sensitivity and specificity of the two analyzers in 80 patients with asymptomatic and symptomatic asthma among the 137 patients at different critical values.ResultsIn the consistency study，Bland-Altman analysis on the 3 groups of different levels 5010-9 and the 国家重点研发计划（2020YFC2003700）；上海市临床重点专科建设项目（shslczdzk02201）XUE Li-ping and GONG Ying contributed equally to this work Corresponding author E-mail：li.lizs- 网络首发时间：2022-12-27 14 11 26 网络首发地址：https：/ 3月，50（2）overall sample showed that the 95%of limit of agreement（LoA）for the difference was（-3.239 2-6.724 4）10-9，（-6.829 0-7.923 4）10-9，（-14.310 1-17.485 9）10-9 and（-7.922 0-10.704 4）10-9，respectively.Most of the differences were within 95%LoA of the mean value of difference between the two machines.In the repeatability study，the ICC values of BA200 and NIOX VERO were 0.995 3 and 0.996 8，respectively，which were greater than 0.75（P0.001）.In ROC curve analysis，when 49.910-9 was used as the cut-off value，the specificity of both machines was equal，and the sensitivity of BA200 was higher than that of NIOX VERO.Conclusion Compared with the classical electrochemical analyzer NIOX VERO，the results of FeNO measured by BA200 have good consistency and repeatability.BA200 can be used as a clinical alternative product of NIOX VERO with good clinical application value.【Key words】exhaled nitric oxide（FeNO）；electrochemical analyzer BA200；NIOX VERO；consistency；reproducibility This work was supported by the National Key R&D Program of China(2020YFC2003700)and Shanghai Municipal Key Clinical Specialty Construction Project（shslczdzk02201）.作为一种无创、检测方便的生物标志物呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是气道 T2 型炎症生物标志物和气道高反应性的替代指标，不仅对哮喘的诊断、治疗评估及预后判断具有重要的意义，还对咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞（eosinophil，EOS）性支气管炎和急性 EOS 性肺炎以及变态反应性肺部疾病的病因辅助诊断和治疗指导具有参考意义1-3。FeNO 分析仪的测量方法主要包括化学发光法和电化学法。化学发光法灵敏度高、响应快、重复性好，被认为是 FeNO 检测的标准方法3-5，但仪器体积较大、价格贵且需频繁校准，限制了其临床应用。电化学法基于电化学传感器原理，检测快、体积小、便于携带且操作简便。随着检测技术的发展，越来越多类型的 FeNO 分析仪被应用于临床，其中 NIOX VERO（美国 Circassia公司）电化学检分析仪逐渐成为行业的金标准；另一方面，不同电化学分析仪器的测量结果可在一定范围内或经过转换后在临床交叉使用，有助于慢性气道疾病治疗、随访、干预和管理6-12。BA200（浙江亿联康医疗科技有限公司）是一种检测 FeNO 的新型电化学分析仪，尚未与其他类型FeNO 分析仪进行比对。本研究选用了目前国内广泛应用的电化学分析仪 NIOX VERO 为参照，通过比较两者测量 NO 标准气和 FeNO 数值的差异，评价 两 种 分 析 仪 的 性 能 异 同 和 测 定 一 致 性，探 讨BA200的创新性及其在临床的应用价值。资 料 和 方 法研究对象和分组 收集 2021年 10月至 11月间在复旦大学附属中山医院呼吸科门诊就诊并开具FeNO 检查的患者预约名单，按照每日预约时间编号，由软件进行随机选择，共选择 210例受试者。其中 23 例受试者由于配合不佳或其他问题拒绝进行对 照 试 验 测 定，最 终 187 例 受 试 者 入 组，分 别 用FeNO 分析仪 BA200和 NIOX VERO 进行测定。同样由软件随机选择其中 50 例受试者进行重复性分析试验，其余 137 例受试者进行一致性分析试验。所用患者均知情同意，该研究经中山医院伦理委员会审查通过，批件号为 B2019-248（3）。FeNO 测 定 两 种 电 化 学 分 析 仪 BA200 与NIOX VERO 的 技 术 参 数 如 表 1 所 示。所 有 的FeNO 测量过程都严格遵照指南7-9的质控要求进行，呼出气流速控制在（505）mL/s。根据 BA200本身的测量要求，每日检测前、环境变化或操作者认为需要时进行仪器校准，测量过程中操作者根据测量曲线复核呼气流速剔除不符合标准的曲线。试验方法 标准气测定 先用 42i型化学发光法氮氧化物分析仪（美国 ThermoFisher Scientific 公司）对 NO标准气（法国 Air Liquide 公司）进行标定 1 次，再使用 BA200 与 NIOX VERO 两种型号的电化学分析仪对低、中、高 3 个浓度（2010-9、7010-9、20010-9）的 NO 标准气测量 3 次。根据 FeNO 临床检测274薛丽萍，等.一种新型电化学分析仪 BA200用于气道炎症临床检测的可行性分析的分布选择的低、中、高 3 个浓度的标准气，尽可能地涵盖临床检测的 FeNO 范围。一致性研究 随机、先后使用 BA200 与 NIOX VERO 对 137例患者进行 FeNO 测量，试验过程中，同一患者连续测量至少间隔 30 min4。重复性研究 随机先后使用 BA200 与 NIOX VERO 对 50例患者进行 3次 FeNO 重复测量。试验过程中，同一患者连续测量至少间隔 30 min。统计学分析 本研究使用 SPSS 22.0软件进行统计分析，Matlab 软件进行作图。标准气测量的准确度用相对误差描述，精密度用标准偏差（SD）或相对标准偏差（RSD）描述。测量数值的重复性和一致性分别采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）和 Bland-Altman 方 法 进 行 分 析。使用 ROC 曲线比较两种分析仪在不同临界值的灵敏度和特异度。结 果标 准 气 测 量 分 选 用 了 低、中、高 3 个 浓 度（2010-9、7010-9、20010-9）的 NO 标准气体，经标定后浓度分别为 19.510-9、70.510-9和 208.010-9。根据 BA200 与 NIOX VERO 对这 3 个浓度标准气测量数据计算得到相对误差、SD 或 RSD（表2）。测量低浓度 NO 标准气时，与 NIOX VERO 相比，BA200的准确度略低，而精密度略高。测量中、高浓度 NO 标准气时，BA200 的准确度和精密度更高。一致性研究 137例受试者中包括正常 4人、过敏性鼻炎 4 人、咳嗽 24 人、慢性阻塞性肺病 3 人、哮喘 80 人、哮喘合并鼻炎 2 人、支气管炎 12 人、胸闷 8人。由于各组人数差异较大，且 FeNO 作为 T2型气道炎症生物标志物和气道高反应性的替代指标，测定值主要与气道炎症的严重程度相关。最终按照NIOX VERO 的测量结果将 137 例患者分为 3 组进行 FeNO 分析（5010-9组）7，9。FeNO5010-9组 有 33 人，NIOX VERO 测 试 值 为（105.7353.68）10-9，BA200 测试值为（107.3251.95）10-9。比较 NIOX VERO 和 BA200的测量值，低、中、高浓度组和总体的 Bland-Altman 分析显示：两者差表 2BA200和 NIOX VERO测量的 NO标准气度、相对误差和 RSDTab 2Analysis of the standard gas concentration of FeNO measured by BA200 and NIOX VERO（xs）IndexFeNO（10-9）Relative errorRSDStrandard gas concentration20（19.5）10-9NIOX VERO18.70.58-4.3%3.1%BA20018.60.49-4.8%2.7%70（70.5）10-9NIOX VERO64.72.52-8.3%3.9BA20069.40.10-1.6%0.1%200（208.0）10-9NIOX VERO197.32.31-5.1%1.2%BA200205.00.15-1.5%0.1%19.510-9，70.5 10-9 and 208.010-9 were the actual detected gas concentrations.表 1BA200和 NIOX VERO的测量技术参数对照Tab 1Comparison of measured parameters between BA200 and NIOX VEROParameterAccuracy（10-9）RepeatibilityTesting timeDetection limitMeasuring rangeFilter tipBA2005010-9：2.510-95010-9：5.0%5010-9：SD1.510-95010-9：RSD3.0%35 s110-9（0-4 000）10-9Mask-type filterNIOX VERO50 10-9：510-950 10-9：10%3010-9：SD310-93010-9：RSD10%70 s510-9（5-300）10-9Mouth-type filter275复旦学报（医学版）2023年 3月，50（2）值的 95%一致性界限（limit of agreement，LoA）分别 为（-3.239 26.724 4）10-9、（-6.829 07.923 4）10-9、（-14.310 117.485 9）10-9和（-7.922 010.704 4）10-9。绝大部分差值在两者差值均值的95%LoA 内（图 1）：5010-9组有 9.09%（3/33）的点在最大误差范围以外（图 1C）；总样本组中有 5.11%（7/137）的点在最 大 误 差 范 围 以 外（图 1D）。BA200 和 NIOX VERO测定 FeNO 均有较好的一致性。重复性研究 入组 50 例患者，BA200 和 NIOX的 ICC值分别为 0.995 3和 0.996 8，BA200的 ICC值略 低 于 NIOX VERO。二 者 均 大 于 0.75（P0.001），说明 BA200 和 NIOX VERO 测量 FeNO 时的重复性都非常好。哮喘患者 FeNO 的 ROC 曲线分析 本试验中有 80 例哮喘患者，其中有症状 55 例，无症状 25 例，根 据 有 无 症 状 进 行 ROC 曲 线 分 析，图 2 显 示 对BA200 和 NIOX VERO 两种分析仪测量的哮喘患者 FeNO 数 值 进 行 ROC 曲 线 分 析，曲 线 下 面 积（AUC）分 别 为 0.736（95%CI：0.6250.846，P=0.001）和 0.728（95%CI：0.6170.839，P=0.001），A：FeNO2510-9；B：2510-9FeNO5010-9；D：Total sample.图 1BA200和 NIOX VERO 两种仪器在不同程度 FeNO浓度组别的 Bland-Altman图Fig 1Bland-Altman plots of FeNO by BA200 and NIOX VERO图 2哮喘患者有症状 ROC曲线分析Fig 2Analysis of symptomatic ROC in patients with asthma276薛丽萍，等.一种新型电化学分析仪 BA200用于气道炎症临床检测的可行性分析BA200 和 NIOX VERO 的 cut-off 值分别为 47.65 和46.50，当 选 用 49.9 作 为 cut-off 值 时，BA200 和NIOX VERO 的灵敏度分别为 0.564 和 0.527，特异度分别为 0.840和 0.840。根据不同 FeNO 值得到相应的灵敏度和特异度绘制 ROC曲线。讨 论FeNO 是无创评估气道炎症的可靠因子，对部分气道反应性炎症疾病尤其是哮喘的诊断和评估有重要参考意义3-4。本研究是关于国产电化学分析仪 BA200 测量 FeNO 的首次研究，研究中分别对不同浓度 NO 标准气和呼吸科门诊患者的 FeNO 进行测量。结果显示，相比于 NIOX VERO，BA200具有更高的准确度和精密度，在高、中、低浓度区间均具有较好的一致性，并且 BA200 的检测速度更快，在临床指导气道过敏性 EOS 炎症的随访中可以更加方便快捷地得到患者 FeNO 值。以往研究中，尚无关于使用 NO 标准气验证电化学分析仪技术参数的报道。根据指南中 FeNO 技术标准，仪器的准确度和精密度是测量相关的重要质控因素之一4-5。本研究中，在测量低浓度 NO 标准气时，BA200的精密度略高于 NIOX VERO，且二者的精密度和准确度都远远超过指南技术标准5，甚至符合化学发光法分析仪测量 FeNO 的技术要求4。测量中、高浓度 NO 标准气时，BA200 的相对误差范围缩小到2%，RSD缩小到0.1%，其准确度和精密度都达到更高水平。根据研究结果可以认为：BA200 仪器具有更优良的准确度和精密度，这是其广泛应用于临床工作的重要前提。本研究首次用 BA200 和国内常用的电化学分析仪 NIOX VERO 进行比较，两者测定 FeNO 的结果均具有很好的重复性，对 50例患者进行重复性试验，经 ICC 检验分析 FeNO 值，得到结果为 0.995 3和 0.996 8，均远大于 0.7，统计学上具有显著相关性，两者一致性良好，差异无统计学意义。同时在低、中、高 3 个测量区间测定的差异性都非常小，测量差值的均值都在 210-9以内，低于电化学分析器准确度最小范围 2.510-9。在中等浓度区间里这个差值的均值更小，与指南8对化学发光感受器 110-9的技术要求相当。将 BA200 的测量值与 NIOX VERO 相比，对低、中、高浓度组和总体的Bland-Altman分析显示，两者差值的95%LoA分别为（-3.239 26.724 4）10-9、（-6.829 07.923 4）10-9、（-14.310 117.485 9）10-9和（-7.922 010.704 4）10-9。绝大部分差值在 两 者 差 值 均 值 的 95%LoA 内，说 明 BA200 和NIOX VERO 测定同一患者 FeNO 值时，具有较好的一致性。根据 ROC 曲线分析，BA200 和 NIOX VERO的 AUC 分别为 0.736 和 0.728，二者的 AUC 都大于0.700，且 BA200的 AUC 稍大于 NIOX VERO，提示在区别哮喘有无症状方面具有相似的鉴别能力。本研究中，ROC 曲线分析得到的 cut-off 值非常接近，BA200和 NIOX VERO 的 cut-off值分别为 47.65和 46.50，指南和共识都认为成人 FeNO5010-9，提示气道 EOS 性炎症可能性大2，13，临床对于哮喘患者 2型炎症推荐使用吸入糖皮质激素会更有效控制症状14。本研究中选用 49.9 作为 cut-off 值时，BA200 和 NIOX VERO 的 灵 敏 度 分 别 为 0.564 和0.527，特异度分别为 0.840和 0.840。两者特异度相等，BA200的敏感度高于 NIOX VERO，这与 BA200仪器本身准确度好、精密度高及其从方法学上对FeNO 测量严格质控等因素密切相关。也可以说明两台分析仪对于有症状的哮喘诊断、治疗评估及预后判断有重要意义。上述两种电化学分析仪测量能保持高度一致性的原因有几方面。第一，测量 FeNO 前，保证测试环境的稳定，并去除受试者本身因素（如运动和饮食等）的影响4-5。第二，避免呼气时漏气是采样过程质控的核心。本研究中 BA200 分析仪采用的是口罩式滤嘴，减少漏气可能，保证采样过程中呼气流速、时间和呼气压力的真实和稳定3。第三，和分析 过 程 质 控 相 关 因 素 相 关：（1）本 研 究 观 察 到BA200的准确度和精密度均符合标准4。（2）BA200提供了校准模块，供操作者在每日检测前或环境变化大时进行校准。（3）BA200的测量时间缩短到 35 s左右，测量数值可以精确到小数点后一位，仪器的灵敏度更高，检测速度也更快。（4）操作者可以根据BA200 的测量曲线复核来保证呼气流速在标准范围内。BA200在方法学上的创新点使其在 FeNO 测量时质控更加严格，这也成为 BA200能够在临床应用的决定性因素。在国内外关于不同 FeNO 分析仪的对比评价研277复旦学报（医学版）2023年 3月，50（2）究7-12中，对于不同的测定结果，研究者分析的原因都 和 FeNO 测 定 的 质 控 相 关。例 如：当 NIOX VERO 仪器与 NOA280i 仪器比较时，有研究显示NIOX VERO 的 FeNO 测 量 值 总 体 水 平 高 于NOA280i7，也有研究显示 NIOX VERO 的 FeNO测定值总体水平低于 NOA280i10，这些差异与传感器类型、定标技术、检测次数、检测先后顺序不同、样本量小或与入组患者疾病类型相关。而在 NIOX VERO 仪器与 Nobreath仪器11的比较中，研究者发现在不同 FeNO 水平的人群中，结果呈现不一致的规律，其原因也与仪器操作质控有关。在（25100）10-9区 间 内，NIOX VERO 与 RuiBreath 的FeNO 测 量 值 具 有 一 致 性8。NIOX VERO 与NIOX MINO 的比较12，两台分析仪的 FeNO 测定值相近，这和两者相同的检测原理学、操作方法和校准质控紧密相关。在这些研究都得到了相似结果：对于 FeNO 值的测定，严格把握质控可以提高测定结果的准确性。本研究侧重 BA200 的仪器性能和检测方法在临床中的实际应用。通过临床试验发现：在测定气道炎症疾病时，BA200 与 NIOX VERO 具有相同的意义。BA200 对于 T2 型气道炎症和气道高反应性疾病的诊断、治疗评估及预后判断都具有重要的意义：（1）BA200 仪器本身有更优良的准确度和精密度；（2）BA200 采用口罩式滤嘴，测量过程对呼气流量进行监测和反馈，并增加了校准模块，这些方法学上的创新加强了 FeNO 测量的质控，更好地保证了检测过程的规范化。（3）BA200 和 NIOX VERO在测量 FeNO 时的高度一致性、在区分有症状哮喘的相似临界值都证实了二者可以交叉使用。BA200在临床应用时能为诊断、治疗和预后判断 T2 型气道炎症和气道高反应性疾病提供便利。（4）由于传感器本身的优势性能，BA200 的检测范围为（04 000）10-9，与 NIOX VERO 相比数据的广度变大，对于临床上测量数值偏大、超出常规测量范围的，尤其是一些气道反应性极高的病例，随访观测中 NO 值变化更加直观。（5）以往临床检测使用的经典 仪 器 NIOX VERO 的 检 测 时 间 需 要 70 s，而BA200 将检测时间缩短至 35 s，检测时间缩短为之前的二分之一。对于需要进行 FeNO 检测的患者，改良的口罩式滤嘴和质控的加强可以帮助患者更加顺利地完成检测，而更快的检测时间则缩短了患者等待结果的时间，便于快速得到准确结果。随着人们对慢性气道疾病的重视以及相关环境的改变，需要进行 FeNO 检测的患者数量增加，故排队等候时间较长，而 BA200仪器对于检测过程的改良和检测时间的缩短在很大程度上提高了检测效率，减少了患者的等候时间。本研究仍存在局限性和不足：缺乏对 BA200仪器本身稳定性的阶段性观察；缺乏 BA200与化学发光分析仪的比较分析；研究样本量不够大；分析时未结合肺功能、血清特异性 IgE 和血清嗜酸性粒细胞等指标为 FeNO 测量提供临床参考。综上所述，BA200 电化学分析仪性能良好，方便临床检测，实用性强，可以成为 NIOX VERO 的临床替代产品，作为国产产品，可以在慢性气道疾病的诊治、随访以及在社区慢性气道疾病管理和防治中发挥更大的作用。作者贡献声明薛丽萍，龚颖试验实施，论文构思、撰写和修改。赵振试验实施，数据采集，论文修改。胡莉娟，金美龄，宋元林研究指导，试验实施，论文修订。李丽研究构思，试验实施和指导，论文修改。利益冲突声明所有作者均声明不存在利益冲突。参 考 文 献1 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（2015）J.中华结核和呼吸杂志，2016，39（5）：323-354.2 吴克，王晶，王培，等.呼出气一氧化氮检测在变应性支气管肺曲霉菌病诊疗中的应用 J.国际呼吸杂志，2020，40（9）：647-650.3 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会，中国哮喘联盟.呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识 J.中华医学杂志，2021，101（38）：3092-3114.4 AMERICAN THORACIC SOCIETY，EUROPEAN RESPIRATORY SOCIETY.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide C.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（8）：912-930.5 HORVTH I，BARNES PJ，LOUKIDES S，et al.A European respiratory society technical standard：exhaled 278薛丽萍，等.一种新型电化学分析仪 BA200用于气道炎症临床检测的可行性分析biomarkers in lung disease J.Eur Respir J，2017，49（4）：1600965.6 KANG SY，LEE 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