XXX公司冷库验证方案.pdf

冷 库 验 证 方 案冷 库 验 证 方 案(VL 07-2015-04)(VL 07-2015-04)XXX制药有限公司制药有限公司GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-2验证方案批准验证方案批准方案起草签名日期方案审核签名日期方案批准签名日期验证小组名单验证小组名单组长姓名职务/职称部门盛爱武质量总监质量部成员姓名职务/职称部门张钧部门经理质量部李正勇部门副经理设备工程部胡声淦部门主管供应部梁庆涛QA 主任质量部雷少青QA质量部GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-3目录目录1.验证目的1.验证目的.4 42.验证范围2.验证范围.4 43.验证职责3.验证职责.4 44.系统概述4.系统概述.4 45.风险评估5.风险评估.5 56.运行确认6.运行确认.5 57.性能确认7.性能确认.6 68.验证时间安排8.验证时间安排.10109.验证实施前检查9.验证实施前检查.101010.偏差处理10.偏差处理.101011.验证结果评定与结论11.验证结果评定与结论.111112.再验证计划12.再验证计划.111113.法规和指南13.法规和指南.111114.附则14.附则.1111GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-41.验证目的1.验证目的本次验证是对冷库的运行确认、性能确认的再验证。通过对冷库温度分布数据的确认，确保冷库的温度能够满足冷藏药品贮藏和 GMP 规定要求，保证安全、有效地正常使用，确保冷藏药品在储存过程中的药品质量。2.验证范围2.验证范围根据公司验证管理文件规定，本方案仅适用于北京四环科宝制药有限公司(大兴基地)冷库的运行确认、性能确认的再验证，验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因却需变更时，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行。3.验证职责3.验证职责责任人工作职责盛爱武负责确认方案及验证报告的审批、验证工作的整体评价张钧负责确认方案及验证报告的审核、验证工作的整体评价李正勇负责确认方案及验证报告的审核、验证过程中设备问题的处理及对验证结果的评价胡声淦负责验证方案及验证报告的审核、验证工作的协调梁庆涛负责确认方案及验证报告的审核、验证工作的协调及对结果的评价雷少青负责验证方案的起草、制订、验证报告的出具及对验证工作进展实施的协调，验证过程中对偏差的处理及追溯。4.系统概述4.系统概述4.1.我公司的冷库（编号：07F14、07F15）位于生产车间六楼，该冷库的有效面积为 90.98m2，高 3 米，冷藏库墙体中间充填隔热树脂的彩钢板，地面采用同样的材料。冷库内装有两台冷风机，冷库有低温和高温报警控制系统，冷库具有自动调节库内温度的功能。冷库正常运行过程中一年四季内均能保证 210的存储环境，用于存放需冷藏保管的药品。主要由库门、库体、制冷压缩机、控制箱、温度传感器、电气控制系统、库内照明系统、温度控制系统、报警器等部件组成。冷库有低温和高温报警控制系统，具有自动调节库内温度的功能。使用现场控制，并把数据通过数据线上传到控制室电脑上。4.2.主要规格和技术参数：GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-5设备名称：空气冷却器设备安装地点：冷库 07F14/07F15设备编号：C11093686/D11124580设备型号：DD-60风机风压167PA电机功率2X550W试验压力2.5MPa电机电压380V制冷面积60m3电热管功率4X1.6KW制冷量12000W电热管电压220V风机风量2X6000m3/h制造日期2011 年 12 月生产厂家嵊州市凯来利制冷设备有限公司5.风险评估5.风险评估5.1.经验证小组人员共同对冷库温度分布进行风险评估，对存在的风险源及控制措施提出了预防和纠正措施建议。具体见附件 1 风险评估表5.2.对判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施经检查确认符合要求，其相应的风险可降至为可接受风险，根据风险评估，我们拟定了验证内容。6.运行确认6.运行确认6.1.按照下表中的内容进行运行检查：项目编号检查项目要求检查结果1控制箱电源的接通和关闭制冷系统启动（停止）设备运行正常符合 不符合2运行情况冷库温度达到设定温度上限 9时，制冷机组自动启动制冷；温度达到设定温度下限 3时，制冷机组自动停止符合 不符合3按键装置轻触个个按键应反应正确，具有相应的命令动作符合 不符合4LED 显示屏应能清晰可辨的显示设备的当前状态符合 不符合5温度控制LED 屏上显示值达到设定值符合 不符合6压缩机工作情况噪音75 分贝符合 不符合振动不明显符合 不符合GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-6温度手感不热符合 不符合7温度记录仪正常运行符合 不符合8照明灯的开关灯的开关正常符合 不符合9密封门开关灵活，密封符合 不符合结论评价或建议是否达到可接受标准是否确认人/日期复核人/日期6.1.1.目的检查冷库开关情况、冷库工作情况、温度达到设置时压缩机工作情况,确认系统正常运行时能否达到使用要求。6.1.2.程序逐一检查和确认冷库各单元的性能及整机运行符合标准的指标。6.1.3.可接受标准：各单体设备和运行情况均符合运行要求。6.1.4.记录：见 6.1 项下运行确认检查结果。7.性能确认（PQ）7.性能确认（PQ）7.1.在运行确认（OQ）合格的基础上，按照下表中的内容进行运行检查：项目编号检查项目记录编号记录名称1温度分布特性测试PQ 表 1温度分布特性测试检查记录2报警系统测试PQ 表 2报警系统测试检查记录3温度传感器精度测试PQ 表 3温度传感器精度测试检查记录4开门作业测试PQ 表 3开门作业测试检查记录5保温测试PQ 表 4保温测试检查记录6断电状况测试PQ 表 5断电状况测试检查记录7.2.温度分布特性测试7.2.1.目的证明库内各点的温度在测试过程中均符合可接受标准，确定适宜药品存放的安全位置及区域。7.2.2.程序GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-7测试方法：将经校验合格 10 个温度记录仪分布库内不同位置，按冷库各角及中心位置以及冷风机出风口附近布点，(如下图所示)。每两个测点的水平面间距不得大于 5 米，垂直间距不得超过 2 米。冷库按 210控制程序运行，待冷库温度运行稳定后，每个点每次连续测试 3 小时，连续三次重复测试。测温点与对应温度记录仪编号见附表 3冷风机FHGEDO 中心位置BCP门A注：A、B、C、D 点处于同一平面距地面 20cm，E、F、G、H 点处于同一平面距地面 80cm，O 为中心位置距地面 80cm，P 为温度感应器距离门口靠门位置 60cm 处。7.2.3.可接受标准各监测点温度控制范围在 210，各点之间温度波动不大于2。7.2.4.记录见 PQ 表 1：温度分布特性测试检查记录7.3.报警系统测试7.3.1.目的通过人为升、降温的方法，使温度超出 210范围，检测报警器是否报警，从而确认报警器的性能。7.3.2.程序测试方法：在温度记录仪中设置 2.5为低温报警点,9.5高温报警点。用预冷好的毛巾（低于 0）缠绕温度记录仪，分别三次测试温度低于 2.5时报警系统现场及远程报警情况。用常温的毛巾（高于 10）缠绕温度记录仪，分别三次测试温度高于 9.5时报警系统现场及远程报警情况。7.3.3.可接受标准低温报警：温度低于 2.50.1时鸣叫；GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-8高温报警：温度超出 9.50.1时鸣叫。7.3.4.记录见 PQ 表 2：报警系统测试检查记录7.4.温度传感器精度测试7.4.1.目的确认冷库温控器连接的传感器的精度能否够满足使用要求。7.4.2.程序测试方法：冷库按210控制程序运行，待冷库温度运行稳定后，分别于3、5、7、9不同温度点，同时记录制冷机组的温度控制仪与温控器连接的温度传感器温度及时间，二者温度进行对比，连续三次重复测试。7.4.3.可接受标准制冷机组的温度控制仪温度与温控器连接的温度传感器温度二者的温度差值不大于0.5。7.4.4.记录见 PQ 表 3：温度传感器精度测试检查记录7.5.开门作业测试7.5.1.目的通过测试温度变化情况，计算升温速率，分析开门作业对保温的影响，掌握开门作业对冷库温度分布及药品储存的影响，规范冷库开门的时间。7.5.2.程序测试方法：将经校验合格 10 个温度记录仪（按 7.2.2 项下布点图）分布，冷库按 210控制程序运行，温度记录仪在冷库内放置半个小时，冷库温度为 3时打开库门，每 2 分钟观察读数，记录开门 10 分钟内温度变化情况，测试温度变化情况和最先到达 10的时间。注：当最低温度高于 3时不允许开门作业。7.5.3.可接受标准开门 10 分钟内温度保持在 2-10范围。7.5.4.记录见 PQ 表 4：开门作业测试检查记录7.6.保温测试GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-97.6.1.目的通过对冷库的保温情况检测，掌握冷库在极端外部环境下的保温效果，从而保证冷库内物品的安全。7.6.2.程序通过在夏季高温（冷库外界环境温度高于 30）和冬季低温（冷库外界环境温度低于 0）的极端外部环境时进行保温测试,根据北京地区气象局查得的气温资料（见下图）可以看出我公司所在地区平均温度最高月份在每年的 6、7、8 月，平均温度最低月份在每年的 12、1、2 月。为考察冷库在极端外部环境下的保温效果,故选择在 7 月内和 1 月内进行保温测试的补充验证。测试方法：在夏季：7 月份高温（冷库外界环境温度高于 30）和冬季：1 月份低温（冷库外界环境温度低于 0）时进行保温测试,将经校验合格的 10 个温度记录仪按 7.2.2 项下布点图分布，冷库按 2-10控制程序运行，温度验证仪在冷库内放置半个小时，分别于冷库温度下限 3、和温度上限 9时段内关闭冷库电源，温度验证仪在冷库内每 1 小时观察读数，持续测试冷库内 24 小时的温度变化趋势，测试期间不得开关冷库门。7.6.3.可接受标准在保温过程中，冷库内同一时刻测试点的温度最大值与最小值之差不得大于GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-103。7.6.4.记录见 PQ 表 5：保温测试检查记录7.7.断电状况测试7.7.1.目的确定设备故障或外部供电中断的状况下冷藏库保温情况变化趋势及应对措施以及备用发电机最长启动时间。7.7.2.程序测试方法:将经校验合格 10 个温度记录仪（按 7.2.2 项下布点图）分布，冷库按 2-10控制程序运行，温度验证仪在冷库内放置半个小时，关闭电源，每 20 分钟观察读数，观察温度到达 10的时间并做记录，测试期间不得开关冷库门。7.7.3.可接受标准温度到达 10的时间不少于 30 分钟。7.7.4.记录见 PQ 表 6：断电状况测试检查记录8.验证时间安排8.验证时间安排验证时间安排：年月日 至年月日验证报告起草时间：年月日 至年月日9.验证实施前检查：9.验证实施前检查：9.1.人员培训检查：参加验证人员应经过验证专项培训工作，见附表 1 人员培训确认记录。9.2.文件检查：已制订相应岗位的设备操作程序及岗位标准管理程序，相关文件系统已编制完成并经过审批，见附表 2 验证所需文件确认记录。9.3.检验仪表检查：用于测试冷库温度分布的温度记录仪应经过合法的校验，并具有合格证书，见附表 3 测温点与对应温度记录仪编号记录。10.偏差处理10.偏差处理10.1.将验证过程发现的所有偏差记录在“偏差调查处理表”中，并由验证小组提出解决方案，由验证委员会审核和批准偏差解决方案及其实施。10.2.在执行过程中，本方案若有必要修改，应由验证小组提出，经验证委员会批准后方可执行。GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-1111.验证结果评定与结论11.验证结果评定与结论11.1.验证小组负责收集整理的各项验证试验结果及评价记录、修改后的操作程序等验证资料，出具验证报告,报验证委员会。验证委员会负责对验证记录及报告进行综合评审，做出结论。11.2.对判断的关键性风险和非关键性风险采取的初步风险控制措施若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险，验证结果记录在验证报告中。12.再验证计划12.再验证计划12.1.按照确认与验证管理规程进行再验证。12.2.设备需大修或主机更换时需进行再验证。12.3.软件或硬件升级；12.4.每年对系统进行回顾分析，系统的回顾分析趋势需做验证时进行再验证；12.5.其它情况引起确认状态受到影响的；12.6.验证小组拟订再验证周期：暂定一年，验证小组组长审核批准。13.法规和指南13.法规和指南药品生产质量管理规范（2010 修订版）GMP 实施指南2010 修订版药品经营质量管理规范（2015 修订版）14.附则：14.附则：14.1.附件 1 份附件 1 风险评估表14.2.附表 9 张14.2.1.附表 1 参加验证人员培训确认记录14.2.2.附表 2 验证所需文件确认记录14.2.3.附表 3 测温点与对应温度记录仪编号记录14.2.4.PQ 表 1 温度分布特性测试检查记录14.2.5.PQ 表 2 报警系统测试检查记录14.2.6.PQ 表 3：温度传感器精度测试检查记录14.2.7.PQ 表 4 开门作业测试检查记录14.2.8.PQ 表 5 保温测试检查记录14.2.9.PQ 表 6 断电状况测试检查记录GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-12附件 1 风险评估表1.风险组成因素评估规定项目严重程度（S）风险发生可能性（P）风险可检测性（D）评估规定1 分无关紧要；影响非常小，仅限于分别批次产品不可能；没有先例出现，概率接近于 0确定的；有可靠地检测方法检测出失败模式（可以及时识别和预测）2 分微小；有较小影响，仅限于分别批次产品几乎不可能；本企业未发生过，但其他企业曾经发生过，概率非常低但可以预见可能性大；目前的检测方法检测出失败模式的可能性大（可能识别和预测）3 分中等；可能影响多批产品可能；曾经发生过且已经采取了控制措施，但控制措施可能被破坏，一年发生不超过 5 次中等可能性；目前的检测方法检测出失败模式的可能性极小（有中等可能识别和预测）4 分严重；很可能影响多批产品很可能；一年发生超过 5 次可能性小；目前的检测方法检测出失败模式的可能性极小（识别和预测的可能性小）5 分毁灭性；导致产品连续不合格，导致停产、停业几乎肯定；一年发生超过 10 次，且控制措施不到位几乎不可能；目前的检测方法检测出失败模式几乎不可能（几乎不可能识别和预测）风险顺序指数，指综合评定某项风险的严重程度。=S*P*D，的得分将确定风险级别。根据得分，得分超过 30（含 30）的需额外制定控制措施。2.风险评估流程GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-13根据其对最终产品质量的影响因素和程度，对各关键步骤及关键参数进行详细评估，从而确定需验证的相关验证项目及可接受标准。为严格控制验证过程中的风险，所有风险点均需采取控制措施，并评估采取措施后风险是否接受。3.关键验证项目风险评估和控制风险因数风险点风险分析可能性P严重性S检测性DRPN风险等级现有控制措施风险接受是否为关键参数温度影响物料质量产品性质受影响34224中增加温度控制设施是是评估人：日期：年月日GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-14附表 1参加验证人员培训确认记录序号人员GMP 知识培训环保知识培训健康状况是否正常安全知识培训验证方案的培训是否符合标准1是否是否是否是否是否是 否2是否是否是否是否是否是 否3是否是否是否是否是否是 否4是否是否是否是否是否是 否5是否是否是否是否是否是 否6是否是否是否是否是否是 否7是否是否是否是否是否是 否8是否是否是否是否是否是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人及日期复核人及日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-15附表 2验证所需文件审核确认记录序号文件名称文件编号可接受标准是否符合标准1验证标准管理程序SMP QA 01-01-028-01最新版本并生效，文件受控是 否2偏差及 CAPA 标准管理程序SMP QA 01-01-036-01最新版本并生效，文件受控是 否3变更标准管理程序SMP QA 01-01-037-01最新版本并生效，文件受控是 否4冷库的标准管理程序SMP SU 07-01-021-01最新版本并生效，文件受控是 否5冷库的使用维护标准操作程序S0P SU 07-01-008-01最新版本并生效，文件受控是 否结论评价或建议：是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-16附表 3测温点与对应温度记录仪编号记录测温点对应温度记录仪编号校验是否合格是否在有效期内A合格不合格是 否B合格不合格是 否C合格不合格是 否D合格不合格是 否E合格不合格是 否F合格不合格是 否G合格不合格是 否H合格不合格是 否O合格不合格是 否P合格不合格是 否结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-17PQ 表 1温度分布特性测试检查记录冷库编号温度设置（）测试次数监控时间测温点ABCDEFGHOP均值（）波动性（2）是否符合标准最高温（）是 否最低温（）是 否平均温度（）是 否结论评价或建议是否达到可接受标准是否检查人/日期复核人/日期附：温度波动性：Tf=(Timax-Timin)Timax：各测量点在第 i 次测量的最高温度；Timin：各测量点在第 i 次测量的最低温度GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-18PQ 表 2报警系统测试检查记录冷库编号测试时间报警次数低温报警（2.50.1）高温报警（9.50.1）是否符合标准报警温度现场报警远程显示报警温度现场报警远程显示第一次是否是否是否是否是否第二次是否是否是否是否是否第三次是否是否是否是否是否结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-19PQ 表 3温度传感器精度测试检查记录冷库编号测试时间记录次数时间温度控制仪温度（）温度传感器温度（）差值0.5是否符合标准第一次3.0是否5.0是否7.0是否9.0是否第二次3.0是否5.0是否7.0是否9.0是否第三次3.0是否5.0是否7.0是否9.0是否结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-20PQ 表 3开门作业测试检查记录冷库编号测试开始时间室外温度测试结束时间时间测温点温度开门 2分钟开门 4分钟开门 6分钟开门 8分钟开门 10分钟升温速率ABCDEFGHOP平均升温速率平均升温到达 10用时结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-21PQ 表 4保温测试检查记录冷库编号室外温度冷库温度开始时间结束时间测温时间最高温（）测温点最低温（）测温点波动性（3）是否符合标准是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期GMPGMP冷库验证方案（VL 07-2015-04）冷库验证方案（VL 07-2015-04）22-22PQ 表 5断电状况测试检查记录冷库编号室外温度开始时间结束时间时间测温点温度ABCDEFGHOP平均升温速率平均升温到达 10用时结论评价或建议是否达到可接受标准是 否检查人日期复核人日期