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氨力农车间工艺设计概述

63
2020年5月29日
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课程设计

题 目 45 T/a氨力农车间工艺设计

专 业 制药工程

班 级

学生姓名

指导教师

目 录
第一部分综述部分.......................................................................................................1
一、设计前言...............................................................................................................1
1.1产品介绍.................................................................................................................1
1.2 药品性状................................................................................................................1
1.3 药理学性质............................................................................................................1
1.4 药物制剂................................................................................................................1
二、工艺路线的确定....................................................................................................2
2.1 合成工艺路线总述................................................................................................2
2.2 合成路线的选择....................................................................................................2
2.3 氨力农的制备……..................................................................................................2
2.4 反应的条件优化....................................................................................................2
三、本设计的工作意义................................................................................................2
四、原料、中间体及化学试剂的性质...........................................................................2
4.1原料的性质............................................................................................................3
4.2 中间体的性质......................................................................................................10
4.3 辅助试剂的性质..................................................................................................16
第二部分 设计部分...................................................................................................18
五、设计任务..............................................................................................................19
六、工艺流程简图......................................................................................................20
七、物料衡算.............................................................................................................22
7.1年生产批次计算...................................................................................................23
7.2各反应步骤实际工艺设计投料摩尔比................................................................24
7.3首步反应物料衡算...............................................................................................24
7.4第二个反应物料衡算...........................................................................................29
7.5 产物的精制.................................................... .....................................................32
八、设备体积初步计算...............................................................................................33
8.1反应釜体积计算与选型.......................................................................................33
8.2计量罐和储罐体积计算....................................................................................... 36
九、泵的选型.............................................................................................................44
9.1 二氯甲烷..............................................................................................................44
9.3 THF.........................................................................................................................44
9.4 乙腈......................................................................................................................45
9.5 二氧己烷..............................................................................................................45
9.6 产品输出..............................................................................................................46
9.7 滤液输出..............................................................................................................46
9.8 油层输出..............................................................................................................47
十、人员配置和车间制度..........................................................................................47
10.1人员配置.............................................................................................................48
10.2安全生产制度............................................................................................ ........48

参考文献
附录

第一部分 综述部分
一、设计前言
1.1产品介绍[1]
产品名称: 氨力农
药物别称: 氨基双吡酮,氨吡酮,安联酮、安诺可、强心隆、乳酸氨利酮
中文名称: 氨联吡啶酮
英文名称: Amrinone
结构式:
CAS No: 60719-84-8
分子式: C10H9N3O
分子量: 187.198
密度:1.277 g/cm3
熔点:187.2 ℃
沸点:451.5 +-45.0 ℃ at 760 mmHg
1.2 药品性状
氨力农常见于制剂,为淡黄或黄色澄清液体。
1.3 药理学性质[1]
【药理毒理】其确切作用机制尚未完全阐明,实验证明该药经过选择性抑制心肌细胞内磷酸二酯酶,增加细胞内环磷腺苷(cAMP),改变细胞膜内外钙的转运,从而产生正性肌力作用,对血管平滑肌有直接松驰作用,可降低心脏前、后负荷。
【适用范围】适用于各种类型的充血性心力衰竭,特别对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效的心衰患者。
1.4 药物制剂
【制剂与规格】液体注射剂,10ml:50mg
【用法及用量】每日口服400～800mg。
【不良反应】主要表现为胃肠反应、血色素、血小板减少、室性心律失常、低血压及肝肾功能损害。
【贮存】遮光,密闭保存。
二、工艺路线的确定
2.1 合成工艺路线总述
查阅文献,以不同的原料合成氨基双吡酮,由于能够获得的文献资料有限,基本的原理路线由下图所示。

基本原理图[2-5]
2.2 路线的优化
可是由于整个反应耗时过长,决定原料直接购买氯甲酸苄酯和2-羟基-3-硝基吡啶(直接买中间体I和中间体II)。
本法以氯甲酸苄酯和2-羟基-3-硝基吡啶为原料,经硝化、酯化、还原、碘代和氧化等反应制得氨基双吡酮。

该路线的特点是:氨力农的合成线路比较单一,第一步反应的产率为87%,第二大步产率为46%(分步的产率乘积)

2.3 氨力农的制备(工艺资料)
2.3.1 中间化合物 I (2-羟基-3-硝基吡啶)的合成 (购买)[2]
在反应瓶中依次加入原料(加原料时冰浴添加)摩尔投料比(小试)为1:1.2的2-吡啶酮和67%硝酸,于室温搅拌反应20-30 min, 反应液加调节pH至中性,后处理得产物2-羟基-3硝基吡啶。
2.3.2 中间化合物 II (氯甲酸苄酯)的合成 (购买)[3]
在250ml 反应瓶中依次加入三光气(29.8g,0.1mol)、50ml 四氯化碳,冰浴降温至5℃以下,搅拌下慢慢添加苯甲醇(10.8g,0.1mol)和20ml 四氯化碳溶液,滴加完毕撤去冰浴,室温反应5h,TLC检测反应完毕。减压脱去溶剂,加入乙酸乙酯,并用水洗涤,干燥有机层,脱溶得16.31g无色油状物,收率95.6%。
2.3.3 中间化合物 a [N-(2 -水- 5-碘-2-氧代-3-吡啶基)氨基甲酸酯苄酯 的合成 ][4]
在盛有反应器中加入原料(加原料时冰浴条件)摩尔投料比(小试)为1:1.2:1.35 的2-羟基-3-硝基吡啶、N-(2 -水- 5-碘-2-氧代-3-吡啶基)氨基甲酸酯苄酯和碳酸钠,低温0℃反应30min,再室温过夜反应,氯仿萃取产物,将油层与水层分离开来,加入碘代丁二酰亚胺室温过夜反应后,脱去溶剂。
2.3.4 反应终产物(氨联吡啶酮)的合成[5]
在反应器中加入0.36mol 中间体 a(溶于1.45LCHCl3),避光加入0.48mol Ag2CO3和3.6mol CH3I 反应24h, 向反应器中继续加入双戊酰二硼0.38mol 和乙酸钾1.08mol 反应回流2.5h,冷却反应物,脱溶剂后干燥油层。得到的中间产物b 后,再加入双联(2-甲基-2, 4-戊二醇)硼酸酯、4-溴吡啶、Pd催化剂和溶剂1,4-二氧己环,搅拌反应2.5h得到中间体c,析出固体并离心,用乙腈再溶滤饼,加入10%碳酸钠溶液,油水分离得油层。蒸馏去溶剂后,在Pd催化下,进行氢气还原。

三、本设计工作的意义
中国当前生产氨力农的路线比较少,生产合成本身就不方便。对生产线路的研究也会促进对反应步骤的优化,日后会有更多的反应线路能够选择。假如对氨力农的生产方式多加探讨和试验,生产形式会更丰富,效率也会更高。同时,本设计也对选择的线路进行了设备的设计。由于氨力农本身作为药物起到了有利的社会价值,因此本设计工作十分地有意义。

四、原料、中间体及化学试剂的性质[1, 7]
4.1原料的性质
4.1.1 2-羟基-3硝基吡啶
英文名称:2(1H)-Pyridione, 3-nitro

结构式:
分子式:C5H4N2O3
相对分子质量:140.10 g/mol
CAS No: 6332-56-5
熔点:224℃
沸点:368.8℃+/-35℃(760Torr)
密度:1.44g/cm3 (20℃,760Torr)
pKa: 8.37(most acid, 25℃)
4.1.2 氯甲酸苄酯
英文名称: carbonochloridic acic, phenylmethyl ester
结构式:
分子式:C8H7ClO2
CAS No: 6332-56-5
分子质量:170.59 g/mol
密度:1.22 g/cm3
沸点:152℃
4.1.3双联(2-甲基-2, 4-戊二醇)硼酸酯
英文名称:bis (hexylene glycolato) diboron
CAS No.: 230299-21-5
结构式:
分子式:C12H24B2O4
分子量: 253.94
熔点:115-117 ℃
沸点:222.6℃ (760 Torr)
相对密度(101℃):0.97 g/cm3
闪点:145℃
pKa: 12.05 (25℃)
溶解性:不易溶于水;易溶于苯,极微溶于石油醚。
用途:医药中间体
4.1.4 4-溴吡啶
英文名:4-bromo-pyridine
结构式:
分子式: C5H4BrN
分子量: 158.00
CAS NO: 1120-87-2
性状:无色至浅黄色液体
熔点:0.5℃
沸点:28-30℃
折射率:1.5694
相对密度(水=1):1.598
饱和蒸气压(kPa):3.35(25℃)
溶解性:微溶于水,溶于乙醇、乙醚
4.1.5 氢氧化钠
简介:氢氧化钠(NaOH),俗称烧碱、火碱、苛性钠,常温下是一种白色晶体,具有强腐蚀性。易溶于水,其水溶液呈强碱性,能使酚酞变红。氢氧化钠是一种极常见的碱,是化学实验室的必备药品之一。氢氧化钠在空气中易吸收水蒸气,对其必须密封保存,且要用橡胶瓶塞。它的溶液能够用作洗涤液。
性状:熔融白色颗粒或条状,现常制成小片状。易吸收空气中的水分和二氧化碳。1g溶于0.9ml冷水、0.3ml沸水、7.2ml无水乙醇、4.2ml甲醇,溶于甘油。溶于水、乙醇时或溶液与酸混合时产生剧热。溶液呈强碱性。相对密度2.13。
4.1.6水
分子式: H2O
结构式:H—O—H(两氢氧键夹角104.5°)
相对分子质量: 18.016
密度:1000kg/m3 (4℃时)
CAS: 7732-18-5
性状: 纯净的水是无色、无味、无固定形状的透明液体。水在1个大气压(atm,1atmosphere)时(101.325千帕斯卡(kPa))。纯水在0℃时密度为999.87千克/立方米,在沸点时水的密度为958.38千克/立方米。水的比热容为4.2*10^3J/(kg℃)。
4.1.7 硝酸
英文名称:Nitric acid
CAS No:7697-37-2
分子式:HNO3
分子量: 63.02
性状:纯硝酸为无色透明液体,浓硝酸为淡黄色液体(溶有二氧化氮)
熔点:-42℃
沸点:78℃
相对密度(水=1):1.41
闪点:120.5℃
溶解性:溶于水,可溶于醇,微溶于醚、氯仿
用途:供制氮肥、王水、硝酸盐、硝化甘油
4.1.8 碳酸氢钠
英文名 Sodium Bicarbonate
别称 小苏打,重碳酸钠,酸式碳酸钠,重曹,Baking Soda
化学式 NaHCO₃
分子量 84.01
CAS No. 144-55-8
熔点 270℃(分解)
水溶性 7.8g/100ml(18℃)
密度 2.159 g/c㎥ (固体)
外观 白色粉末或单斜晶结晶性粉末
属性 化学试剂
毒性 无毒
4.1.9 N-碘代丁二酰亚胺
中文别名: N-碘代琥珀酰亚胺;N-碘丁二酰亚胺;N-碘琥珀酰亚胺;N-碘丁二酸亚胺;N-碘化丁二酰胺;丁二酰亚胺
英文名称: N-Iodosuccinimide
英文别名: 1-IODO-2,5-PYRROLIDINEDIONE ; NIS ; 1-iodo-5-pyrrolidinedione ; n-iodo-succinimid ; Succinimide,N-iodo- ; succiniodimide ; 1-iodopyrrolidine-2,5-dione ; Iodosuccinimide ; 2,5-Pyrrolidinedione, 1-iodo- ;
CAS No.: 516-12-1
EINECS: 208-221-6
分子式: C4H4INO2
分子量: 224.98

4.2 中间体的性质
4.2.1 中间体 a N-(2 -水- 5-碘-2-氧代-3-吡啶基)氨基甲酸酯苄酯
英文名称:carbamic acid, N-(1,2-hydro-5-iodo-2-oxo-3-pyridinyl)-, phenylmethyl ester
结构式:
分子式:C13H11IN2O3
CAS No: 147269-68-9
分子质量:370.14 g/mol
密度:1.77 g/cm3
沸点:459.0+- 45℃

4.3 辅助试剂的性质
4.3.1甲苯
英文名称: methylbenzene
分子式:C7H8
结构式:
熔点:-95 °C
沸点:111 °C
密度:0.866 g/cm3
蒸气密度:3.2 (vs air)
蒸气压:22 mm Hg ( 20 °C)
折射率:n/D 1.496(lit.)
闪点:40 °F
储存条件:0-6°C
水溶解性:0.5 g/L (20 ºC)
CAS NO: 108-88-3
4.3.2乙醇
英文别名:Ethanol,Alcohol,Grain alcohol
化学式: C2H5OH
相对分子质量: 46.07
性状:无色透明液体;有愉快的气味和灼烧味;易挥发;能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮 和其它多数有机溶剂混溶;相对密度(d15.56)0.816;易燃;蒸气能与空气形成爆炸性混合物。
用途:溶剂;有机合成;各种化合物的结晶;洗涤剂;萃取剂;75%(体积分数)的乙醇溶液常见于医疗消毒。
4.3.3 甲醇
英文名 methanol
别称 羟基甲烷、木醇、木精
化学式 CH3OH
分子量 32.04186
CAS No. 67-56-1
EINECS登录号 200-659-6
熔点 -97℃
沸点 64.7℃
水溶性 与水完全互溶
密度 0.7918 g/cm³
外观 无色液体
闪点 11℃
应用 工业酒精
安全性描述 S:1/2-7-16-36/37-45
危险性符号 R:11-39/23/24/25
危险性描述 与空气混合能形成爆炸性混合物。遇热源和明火有燃烧爆炸的危险。
危险品运输编号 1230 SMILES CO RTECS PC1400000
摩尔质量 32.04 g·mol−1
黏度 0.59 mPa·s,20 °C
偶极矩 1.69 D(气态)
主要危害 含有甲醇的酒可引致失明、肝病
4.3.4氯仿
英文名:Trichloromethane
化学式:CHCl3
CAS: 67-66-3
分子量:119.39
外观与性状:无色透明重质液体,极易挥发,有特殊气味。
熔点:-63.5℃
相对密度(水=1):1.50
沸点:61.3℃
相对蒸气密度(空气=1):4.12
饱和蒸气压:13.33kPa (10.4℃)
溶解度(水):0.8 g/100 ml, 20 °C
溶解性:不溶于水,溶于醇、醚、苯
主要危害:作用于中枢神经系统,具有麻醉作用
4.3.5冰乙酸
英文名称:Acetic acid
化学式:CH3COOH
分子式:C2H4O2
相对分子质量:60.05
CAS号:64-19-7
密度:1.0492 g/ml
沸点:117.9℃
性状:无色液体,有刺鼻的醋酸味。
溶解性:能溶于水、乙醇、乙醚、四氯化碳及甘油等有机溶剂。
4.3.6吡啶
英文名 pyridine
别称 氮(杂)苯
化学式 C5H5N
结构式
分子量 79.10
CAS No. 110-86-1
熔点 −41.6 ℃
沸点 115.2 ℃
密度 0.9819 g/cm³
外观 无色液体
危险性描述 易燃, 有害, 对男性生殖系统损害较大
4.3.7四氯化碳
英文名 carbon tetrachloride
别称 四氯甲烷
化学式 CCl4
分子量 153.84
CAS No. 56-23-5
熔点 -22.92 ℃
沸点 76.8 ℃
水溶性 0.8g/L (20℃)
密度 1.595g/cm³ (20℃)
外观 无色液体
应用 萃取剂
危险性描述 有毒,可造成化学性器官损伤
化学品类别 有机物--氯化物
管制类型 不论制
储存方式 密封或水封保存
4.3.8三甲基氯硅烷
英文名 trimethyl chlorosilane
化学式 C3H9ClSi
结构式:
分子量 108.64
CAS登录号 75-77-4
熔点 -40℃
沸点 57.3℃
密度 0.857g/cm3
外观 无色溶液
闪点 -18℃
4.3.9碘化钠
化学式 NaI
相对分子质量 149.89
管制信息 本品不受管制
用途 微量测定铯、铂和铊等 制造无机碘化物和有机碘化物 医药中用作甲状腺肿瘤防治剂、祛痰剂和利尿剂,食品添加剂、感光剂 分析试剂
4.3.10 乙腈
外文名 acetonitrile
别名 甲基氰
分子式 C2H3N
结构式:
相对分子质量 41.05
化学品类别 有机物
管制类型 管制
储存 密封保存
CAS No. 75-05-8
4.3.11 四氢呋喃
英文名 tetrahydrofuran
别称 1,4-环氧丁烷;氧杂环戊烷;THF
化学式 C4H8O 分子量 72.11
CAS No. 109-99-9
EINECS No. 203-726-8
熔点 -108.4℃
沸点 65-66℃
密度 0.8892(20℃)
外观 无色透明液体
闪点 -20℃
应用 有机合成中常见的溶剂,合成医药的原料。高能燃料等方面。
折射率 1.4050
自燃点 610 ℃
相对蒸汽密度 2.5
饱和蒸汽压 15.20kPa(15℃)
临界压力 5.19MPa
临界温度 268℃
4.3.12 乙酸乙酯
英文名:ethyl acetate
化学式:CH3COOC2H5
别名:醋酸乙酯;变性酒精;变性乙醇;乙酸乙醚;甲基化乙醇;甜菜糖蜜滓。
CAS号:141-78-6
SMILES:CC(=O)OCC
RTECS:AH5425000
摩尔质量:88.11 g·mol−1
外观:无色液体
熔点:-84℃
沸点:77℃
临界点:250.11
溶解度(水):8.3 g/100 mL,20℃
黏度:0.426,25 ℃
偶极矩:1.78
警示术语:R:11-36-66-67
安全术语:S:16-26-33
主要危害:易燃,有刺激性
闪点:-4℃
4.3.13 碳酸钠
外文名 Sodium Carbonate
俗名 苏打、纯碱、洗涤碱
化学式 Na2CO3
密度 2.532g/cm³
熔点 851℃ 分解温度 744℃
分子量 105.99
CAS号 497-19-8
EINECS号 207-838-8;231-867-5
沸点 1600℃
4.3.14二氧己环
英文名称 1,4-dioxane
中文别名 1,4-二氧己环,1,4-二氧杂环己烷,二噁烷,乙二醇二醚,环氧二乙烷
英文别名 Diox; Diethylene dioxide
CAS No. 123-91-1
MDL号 MFCD00006571
EINECS号 204-661-8
4.3.15 二氯甲烷
英文名 dichloromethane
别称 DCM
化学式 CH2Cl2
分子量 84.93
CAS No. 75-09-2
EINECS登录号 200-838-9
熔点 -97 ℃
沸点 39.8℃
水溶性 20g /L (20 ℃)
密度 1.325 g/mL at 25 °C (lit.)
外观 无色透明易挥发液体
闪点 无(不燃物)
安全性描述 微毒
危险品运输编号 UN 1593 6.1/PG 3
安全说明 S23-S24/25-S36/37-S45-S16-S7
4.3.16 碳酸银
英文名 Silver carbonate
化学式 Ag₂CO₃
分子量 275.7453
CAS No. 534-16-7
EINECS登录号 208-590-3
熔点 210℃
沸点 333.6℃
水溶性 3.489×10-3/20℃
密度 6.08 g/mL
外观 浅黄色粉末
闪点 169.8℃
应用 用作分析试剂 安全性描述 穿戴适当的防护服和保护眼睛/面
危险性符号 Xn,Xi
危险性描述 刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。
4.3.17 乙酸钾
外文名 Potassium Acetate
中文别名 醋酸钾
化学式 CH3COOK
分子式 C2H3KO2
分子量 98.14
熔点 292℃
密度 1.57
闪点 40℃
折射率 n20/D 1.370
4.3.18 碳酸钾
英文名 Potassium carbonate
别称 钾碱
化学式 K2CO3
分子量 138.21
CAS No. 584-08-7
熔点 891 ℃
沸点 333.6 ℃
水溶性 易溶于水
密度 2.43g/cm3
外观 白色粉末或颗粒
应用 面食制品
危险性符号 Xn: Harmful
危险性描述 ADI不作特殊规定
危险品运输编号 3262
4.3.19 双三苯基磷二氯化钯
化学式:PdCl2(PPh3)
分子式:C36H30Cl2P2Pd
英文名称:Trans-Dichlorobis(triphenyl-phosphine)Palladium(II)
英文别名:Palladium(II)bis(triphenylphosphine) dichloride
线性分子式:[(C6H5)3P]2PdCl2
纯度:Pd≥15.1%
CAS No. 13965-03-2
分子量:701.90
4.3.20 碘化钠
英文别名:Sodiumiodide,dihydrate,Sodiumiodide
化学式 NaI
CAS No. 7681-82-5
相对分子质量 149.89
管制信息 本品不受管制
4.3.21 碘甲烷
外文名 iodomethane
分子式 CH3I
外观与性状 无色液体,有特臭
分子量 141.95
CAS No. 74-88-4
EINECS号 200-819-5
4.3.22氢
英文名 Hydrogen
化学式H
分子量 1.00794
CAS No. 133-74-0
EINECS登录号 215-605-7
熔点 -259℃
沸点 -253℃
水溶性 0.00017G/100Ml
密度 0.08342kg/m3
液体密度70.78kg/m3(-252.9℃,101.3kPa)
外观 无色、无臭、可燃气体。它是已知的最轻气体。
应用 用作合成氨、合成甲醇、合成盐酸的原料,冶金用还原剂等
安全性描述 S16/33:远离火源,采取防护措施防止静电发生。
危险性符号 F+:很易燃物质
危险性描述 R12:极端易燃。
危险品运输编号 UN1049/1966/2034/2600
4.3.23 钯
英文名 Palladium
化学式 Pd
分子量 106.42
CAS No. 7440-05-3
EINECS登录号 231-115-6
熔点 1554 °C(lit.)
沸点 2970 °C(lit.)
密度 12.023 g·cm−3
外观 为银白色金属(面心立方结晶)
应用 合金材料、催化剂、珠宝首饰
危险品运输编号 UN 3089 4.1/PG 2
4.3.24 硫酸镁
英文名 magnesium sulphate
别称 泻盐,硫苦、苦盐、泻利盐
化学式 MgSO4
分子量 120.3687
CAS登录号 7487-88-9
EINECS登录号 231-298-2
熔点 1124℃
水溶性 25.5 g/100 ml (20 °C)
密度 2.66 g/mL
外观 白色结晶状固体
闪点 1124
摩尔质量 120.415 g·mol−1
MSDS External MSDS
吸水量 1.05(以MgSO4·7H2O计)
4.3.25 庚烷
英文名 heptane
别称 庚烷
化学式 C7H16
分子量 100.2
CAS No.142-82-5
熔点 −90.61℃
沸点 98.42℃
水溶性 不溶
密度 0.684 g/mL
外观 无色液体
闪点 -4℃ 安全性描述
健康危害:本品有麻醉作用和刺激性。

第二部分 设计部分
五、设计任务
(1) 设计项目名称:45 T/a氨力农车间工艺设计
(2) 生产方法:以2-吡啶酮和苯甲醇为原料,经硝化、酰氯化、还原、碘代等反应制得氨基双吡酮
(3)生产时间:车间每年生产天数为300d
(4) 工段产品:为乳白色油状物
(5) 产品质量规格和包装方式:含量为99％的氨基双吡酮,25kg/桶
六、工艺流程简图

七、物料衡算
7.1年生产批次计算
(1)中间体a合成(还原、多种卤代)工段(22.5h)
加料1h,调节反应温度0.5h,0℃反应3h,室温反应6h,氯仿萃取1h, 油水分离1h, 加入碘代丁二酰亚胺0.5h, 室温反应8h,脱溶剂1h,出料0.5h
(2)终产物(46h)
加料0.5h,反应24h,萃取并油水分离2h, 加料0.5h,反应并回流2.5h,冷却1h,干燥1h, 脱溶剂1h, 出料 0.5h, 加料0.5h, 搅拌反应2.5h, 过滤0.5h, 再溶1h, 搅拌反应5h, 油水分离1h, 氢化还原2h,出料0.5h.

因此设定每3天生产一批,年产量为45吨,一年按照300个工作日计算,3天1批,一年一共生产100批产品。氨力农(氨联吡啶酮,分子量为187.198), 则45×1000/100=450kg/3天＝450/187.198=2.403 kmol/3天。则根据反应可知反应第四步(99%的氨力农)收率为46%,那么所需中间体III(分子量370.14)的投入量＝2.403*0.99/0.46=5.16 kmol/3天=1909.92 kg/3天, 中间体 II(氯甲酸卞酯,分子量 170.59)需量5.94*1.2=7.13Kmol/3