中医药治疗女童特发性性早熟的研究进展_王苗苗.pdf

罗雅琴，黄伟 不同提取工艺的芪黄益气摄血方对免疫性血小板减少症模型小鼠治疗作用比较研究 中国药物警戒：.罗雅琴，黄伟 芪黄益气摄血方对免疫性血小板减少症模型小鼠的治疗作用及抗炎机制研究 中国药物警戒：.聂甜，江劲波，何娅娜，等 牛角地黄汤对免疫性血小板减少症大鼠外周血单个核细胞 表达的影响 湖南中医药大学学报，（）：.徐皓，鲍计章，朱文伟，等 健脾滋肾泻火方对免疫性血小板减少症小鼠脾脏树突状细胞、表达和外周血 的影响 中华中医药学刊，（）：，.王青春，关文祥，满达，等 熊胆粉及熊去氧胆酸对原发免疫性血小板减少症小鼠骨髓和循环血 单核细胞及其细胞因子的影响 中华中医药杂志，（）：.王青春，王宏宇，白长喜，等 熊胆及熊去氧胆酸抗血小板免疫性破坏作用和机制研究 中药药理与临床，（）：.刘燕，戴莉，黄倩，等 槐杞黄颗粒辅助治疗儿童持续性免疫性血小板减少症的有效性与安全性研究 湖南师范大学学报（医学版），（）：.徐丽伟，周凯旋，薛嘉宝，等 豨莶精醇对免疫性血小板减少症的网络药理学与实验研究 人参研究，（）：.李丽静，薛嘉宝，周凯旋，等 豨莶草对免疫性血小板减少症的药效学研究 时珍国医国药，（）：.阴祖旺，李明亮，毛双双，等 泰山紫草对免疫性血小板减少性紫癜的治疗作用研究 医学信息，（）：.（编辑：杨晓姗 收稿日期：）中医药治疗女童特发性性早熟的研究进展王苗苗 摘要：女童特发性性早熟（）是指女童在 岁前出现第二性征，并伴随卵巢发育的疾病，占据女孩中枢性性成熟比例的，极大地影响了女童的身心健康。当前中西医治疗该病各有特色，中医药更是有独特的优势。此文通过对中国知网上的文献进行检索与分析，就中医病因病机、辨证论治、实验室研究和外治法 个方面对中医药治疗女童特发性性早熟的研究进展进行综述。关键词：中医药疗法；女童；特发性性早熟：文章编号：（）作者单位：成都中医药大学临床医学院（四川 成都）通信方式：女童特发性性早熟（）又名体质性性早熟，指由于下丘脑对性激素的负反馈敏感性下降，促性腺素释放激素过早增加分泌导致下丘脑垂体性腺功能轴过早启动，女童在 岁前出现第二性征，并伴随卵巢发育的疾病，占据女孩中枢性性成熟比例的。近年来，该病发病率不断提升，不仅会影响女童成年身高，也会对女童的心理健康带来不良影响。目前，西医以促性腺释放激素（）类药物作为治疗女童 的首选药，但可能存在因性腺抑制导致女童出现骨龄（）抑制效应，从而影响骨密度和成年时身高的问题。因此，有医家使用维生素 联合治疗或重组人生长激素（）辅助治疗的方案进行补救并收效良好，可仍然存在价格昂贵的现实问题。中医药以其特有的疗效和更加便宜的价格，有广阔的发展前景，本文即通过对中国知网（）文献进行检索分析，就中医药治疗女童特发性性早熟的研究进展进行综述。中医病因病机“天癸”属于先天之精，封藏于肾，主要由父母所予，又受脾胃化生水谷精微产生的后天之精充养，“天癸”的到来亦需要肝的疏泄之功。因此，女童 与肝、脾、肾三脏密切相关。小儿脾肾常虚，肝多偏盛，极易在多种致病因素作用下出现肾阴不足，相火偏亢；又可因情志所伤，肝郁化火引动相火导致血海浮动，加之冲脉有“十二经之海”之名，同时受足少阴肾经和足阳明胃经影响；任脉本与肾、脾、肝经相交，又起自胞宫，肝之实火与脾肾引发的虚火势必会干扰到肾天癸冲任胞宫轴，从而导致“天癸”的提前到来。有研究认为，过早观看情感类电视剧或小说与肝郁化火导致 关系密切。同时，以叶进、王有鹏、舒兰为代表的大量医家均主张小儿饮食不加节制，加之脾胃健运能力较弱易使痰浊内生化热阻滞气机，久而郁热，干扰肝之疏泄，从而导致女童第二性征提前出现。西医的研究也为这一观点提供了一定的依据，马祎喆光明中医 年 月第 卷第 期 .等通过设计临床对照试验证明中枢性性早熟（）组女童检测时即表现出更高的三酰甘油（）水平，提示与 相关的脂代谢可能与青春发育提前启动密切相关；梁佳等也证实，性早熟儿童偏好的食物常常是导致儿童肥胖的重要因素。中医方剂辨证施治.证型分布 目前，绝大多数医家认同将女童特发性性早熟分为 个证型：阴虚火旺证、肝郁化火证、痰湿（热）内蕴证。陆超元等对 例上海地区性早熟女童中医证型分布特点进行多中心研究，发现阴虚火旺证是研究中占最大比例的中医证型（.），湿热内蕴证（.）和肝郁化火证（.）的比例相近；而薛媛媛等则通过模糊数学理论结合中医辨证施治模式，收集复旦大学附属儿童医院中医科 女童数据，发现单纯证型相当少见，兼证才属于主流，其中以阴虚火旺证为主兼肝郁化火证所占的比例最高，阴虚火旺证为主兼肝郁化火和湿热内蕴证者次之，这也在一定程度上与指南在辨证上确立的标准相照应。.辨证论治.阴虚火旺证 阴虚火旺证多因肾虚火旺而起，当以滋阴降火为要。知柏地黄丸是这类证型的经典与权威性方剂，通过知母、黄柏清解肾中虚火，又用六味地黄丸成分来滋补肾阴。王琰华等、刘超等通过大量基层医院的研究结果也都证明知柏地黄丸联合 类西药可以显著改善患儿体内激素水平，同时不增加不良反应，但在影响骨龄抑制效应上与单纯使用 类西药相比差异无统计学意义；组成相似的大补阴丸在应用时也收到了良好的效果，且在联用时在抑制骨龄上也收效甚佳，这或许与龟甲和猪脊髓益肾健骨的作用有关。若联用知柏地黄丸和大补阴丸，可取得比单用知柏地黄丸更好的疗效。亦有在二者基础上随个体情况加减方药和自拟同类型组方者，同样有较好的效果。在用药时机上，叶进指出：对于月经早至，或者初潮 年以上的患儿，应在经后期滋阴养血，经间期与经前期滋阴降火，行经期活血调经，个阶段选用不同方药。这是典型的适应女性月经周期阴阳变化治则的处理方式，尤其是在经间期与经前期，不仅符合 阴虚火旺证女童需要滋阴降火的总体特征，又防止了这 个时期由阴转阳和阳长阴消加重阴虚，从而保证了月经周期的正常化。.肝郁化火证 肝郁化火证当以疏肝解郁、清心化火为要。丹栀逍遥散、柴胡疏肝散、龙胆泻肝汤都是临床实践中常使用的方剂。三者均在调畅肝气上有作用，只是分别在养血健脾、止痛和清利湿热上各有特点。这一大类方剂在软化乳核、缩小乳房和缓解急躁易怒情绪方面极具特色。刘瑜用柴胡疏肝散和 类药对比，得出了更高的显效率；不过，也有医家如郭丽华等基于指南并经积分评估后认为，女童肝郁化火证大多合并阴虚火旺证，应把丹栀逍遥散与知柏地黄汤联合应用，在缩小乳核上收效甚佳。.痰湿（热）内蕴证 痰湿（热）内蕴证应当健脾祛湿。叶进以化痰泻火为核心，同时进行滋阴化痰，通过二陈汤合知柏地黄丸进行治疗；王有鹏则通过分消走泄路线来宣展气机，泄化痰热，从而消除三焦之湿热痰浊，使用“走而不守”之品，灵活化裁温胆汤，自述临床效果显著。任娟采用中药抗早 号方（江苏省中医院内制方，组成：陈皮 ，生山楂 ，紫草，海藻 ，茯苓 ，浙贝母 ，知母 ，黄柏，生地黄 等）与 类药物达菲林对比，认为该方可以有效改善患儿乳房发育，延缓骨龄成熟，在改善痰湿壅滞型全身证候上比达菲林更加显著，但它对性激素水平和卵巢容积减少无明显改善，最终得出了中西医不同治疗在改善性早熟患儿临床症状上的总有效率差异无统计学意义的结论。.其他证型部分医家在从事临床工作时发现了一部分患儿有不典型症状，认为过食寒凉与辛燥之品易伤阳气与阴液加上小儿的纯阳之体会引发寒热错杂证，所以会出现食量减少、腹痛腹胀、嘈杂吞酸、大便溏结不调、舌淡且舌边有齿痕、苔薄黄腻或黄白相间等表现，主张选用主要治疗寒热错杂痞证的半夏泻心汤加减来调和阴阳。在将达菲林加半夏泻心汤随证加减与单纯使用达菲林进行临床试验对比后，陈锴等得到了更高的显效率。尽管基于中医病因病机，这样的假设不无道理，不过，由于该医家在临床使用时基于中医辨证论治择优选择药物组合，对部分有“兼证”表现的患儿配合使用了滋阴补虚、疏肝解郁、燥湿健脾手段，在半夏泻心汤主方中加入了对应三大经典证型的药物，且未注明“兼证加减”药物的患儿数目，从而易令人产生患儿是以寒热错杂证为主兼夹三大经典证型，还是正好相反情况的质疑。笔者认为这样的试验设计有欠严谨，可能需要将观察组再细分为单纯型和分别兼有三大经典证的 组并大幅加大样本量（以 例的观察组小样本量将无法支持）或将观察组粗略分为单纯型和兼证型，不扩大 略微扩大样本量来光明中医 年 月第 卷第 期 .光明中医 年 月第 卷第 期 .分析，即限制观察组条件，才能增强说服力。实验室研究与 相关的中药或外治法实验室研究总体比较缺乏，而单味药物以及药对的实验室研究内容更加少见。目前以方剂与成药的药理学研究为主，且主要集中于阴虚火旺证滋阴降火类方剂和肝郁化火证疏肝清热类方剂，湿热内蕴证方剂的研究不多。其中前者因证型出现频率高，又是指南中各证型都必须使用的指定方剂之一，且多与另外两大证型相兼夹，加之同时受到中、西医双方的认可与推崇，相关研究比较丰富。来自复旦大学附属儿科医院中医科与中西医结合科的多位不同医师通过多次不同的实验反复验证了滋阴降火类中药在治疗 上的可行性。该科以院内制剂滋阴泻火方（组成：生地黄 ，知母 ，黄柏，制龟甲 等 味中药，由知柏地黄丸加减得来）为基础，在雌性青春期大鼠模型上分别得到了其可以调节生长板上雌激素受体（）、表皮细胞生长因子受体（）及胰岛素样 生长因子受体（）表达和蛋白合成，从而降低靶细胞对雌激素样物质的敏感性，延缓骨骼成熟的原理；和其可能对参与机体营养代谢与生殖轴功能的下丘脑生长激素释放肽（）及其受体（）的基因表达存在一定的调节作用，从而使大鼠外周血雌二醇（）、黄体生成素（）、下丘脑促性腺激素释放激素（）水平与子宫指数均降低，阴门开启时间不提前的作用机制。使用与人类基因相似度更高的非人灵长类生物青春期食蟹猴研究亦证明了该方对环境污染所产生的大量环境内分泌干扰物（）的拟雌激素活性具有明显的拮抗作用，可以用来治疗 引发的性早熟疾病。关于肝郁化火证，尹蔚萍等把多种配方颗粒如柴胡、酒女贞子、夏枯草等合为 剂疏肝泻火方（笔者推测是由逍遥散加减得来）应用于性早熟雌性大鼠模型，得到了与孙艳艳等相似的结论。也有医家使用九味楮实方这类结合知柏地黄丸与柴胡疏肝散化裁形成的应用于混合证型的成药，同样见到了、水平均降低的结果。这也从另一方面证明了中医界采用同病异治原则的合理性。外治法或许是因为小儿本身具有肌肤娇嫩、贪玩好动、难以配合医嘱执行的特点，加之相关外治法作用机制不明，关于性早熟的相关外治法研究总体数目稀少，针对 者更加少见。其中，耳穴压丸法因为疼痛轻微，作用稳定和几乎无不良反应，在有关研究中占比较大。但单纯使用耳穴压丸法者比较罕见，当前有使用耳穴压丸法配合健康生活方式引导治疗女童外周性性早熟并取得令 水平、乳房 分期改善结果的研究，尚未见到单纯使用耳穴压丸法针对 女童的报道。在治疗 时，大多耳穴疗法需与内治法的各种汤剂配合。可能是因为阴虚火旺证患儿较多，联用相关方药的耳穴研究也较多。姚玉红等将虎潜丸加减联合耳穴压豆与单纯使用虎潜丸加减（加减方式同联用组）、单纯使用知柏地黄丸加减对比，卵巢、子宫、乳核体积缩小指数更高，血清性激素水平明显下降，信号通路改善更佳的结果。也有配合成药抗早颗粒、知柏地黄汤加减等的组合，取得的疗效也比较理想；针对肝郁化火型患儿，黄丽先等使用耳穴压豆法联合丹栀逍遥散，取得了比单用丹栀逍遥散更好地降低性激素水平的效果；针对痰热互结证，徐珊珊等联用早熟方（组成：知母 ，制半夏 ，黄柏，山慈菇，茯苓，甘草），在 上取得了比单用早熟方更好的效果，但在血清性激素上差异无统计学意义。小儿推拿的研究相对较少，尚未见到使用刺灸法的研究。结语通过中医药手段辨证治疗女童 已被大量临床实践证实有效，在监护人愈发关注子女健康并对使用激素相关药物心存芥蒂的今天，推广相关疗法有积极意义和广阔的前景。通过辨证论治，将有关证型的中药汤剂或成药与西药配合，或将中医药内治法与外治法配合，都可以取得令人满意的结果。当前，中医药界正在运用多种方式努力探索最佳治疗方案，但仍然存在部分问题：大多数研究属于临床研究，实验室研究的数目相对不足，且大多缺乏更深入清晰的药理机制探讨，深入受体层面的研究不多。这或许与实验经费、实验室条件、可用于科研的时间等客观因素关系密切，不应强求基层医院，但作为此类研究主力军的医药高校及其附属医院，特别是中医药高校，更应加大相关投入，从而为中医药辨证治疗提供更多循证医学依据，进一步推动中医药走向世界。相当比例的临床研究设计（尤其是来自基层医院的）缺乏严谨性，如大多采用非盲法设计，部分结果可能受主观因素干扰出现信息偏倚。部分实验甚至不验证组间差异，在分析时缺乏多因素甚至大量引用理论研究的内容而不深入分析自己的实验结果等。大量以分享名家或自己用药经验为主的文章，多兼用举例手段，鲜有实验数据支持，缺乏说服力。缺乏使用中医药光明中医 年 月第 卷第 期 .特色手段预防女童性早熟方法的研究，在“未病先防”上还有发展空间。外治法研究相对不足，探讨机制者更是相当罕见。最后，尽管大量研究结果证明中西医结合治疗的效果优于单纯使用中药汤剂或 类西药，但部分医院（尤其是各级西医院儿科和基层医院）在使用该方法设计临床对照试验时完全忽视中医辨证论治，生搬硬套阴虚火旺证代表方知柏地黄丸（汤），完全忽视出现频率相对较低的肝郁化火证和湿热内蕴证应选用针对性方药的问题，不进行针对三者进行区别性诊断和试验分组。这种设计可能对显效结果有影响，还需在中西医交流、结合与基层医师培训上做出努力。在国家大力扶持中医药产业的大背景之下，众位医家不懈努力，可以探索出一条更加明朗的道路，取得更优越的治疗效果，更好地为人民生命健康服务。参考文献 王卫平，孙锟，常立文 儿科学 版 北京：人民卫生出版社，：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组青春发育调查研究协作组 中国九大城市女孩第二性征发育和初潮年龄调查中华内分泌代谢杂志，（）：付晓宁，曹春红，朱一杰，等 对 女童内分泌代谢、骨代谢和脂代谢的影响 贵州医药，（）：张荣华，孙志豪，谢小燕 维生素 联合曲普瑞林对性早熟女童的治疗效果 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