酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识(全文版).docx

最新：酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识
（全文版）
摘要
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可显著提高胃肠间质瘤（GIST）患者总生存率， 但不良反应会影响用药剂量及患者治疗依从性，进而影响临床疗效。2018 年，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会组织涉及 GIST靶向药物治疗不良反应相关的临床科室专家，基于临床证据和经验形 成我国首部《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》。
随着TKIs临床应用的普及和对其不良反应认识的加深，尤其是近年来新 型TKIs药物加入GIST治疗药物管线，中国医师协会外科医师分会胃肠道 间质瘤诊疗专业委员会再次组织专家经修订、更新形成《酪氨酸激酶抑制 剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识（2022版）》，以期指导 临床实践中对TKIs不良反应的预警和处理。
关键词
胃肠间质瘤； 酪氨酸激酶抑制剂； 不良反应； 处理； 中国专家共 识
以伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors TKIs）可显著改善胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者的生存时间，并已在临床实践中广泛使用［1 ］。
但目前在临床上，接受药物治疗的患者比例会随着治疗线数的增加而逐渐 降低，一方面可能是受到经济因素或药物可及性的影响，更重要的方面是 由于不良反应规范化管理的缺失，导致患者依从性较差，不能保证药物的 长期足量应用，进而影响临床疗效。因此，如何预判和合理处理TKIs治 疗相关不良反应，对更好发挥药物疗效具有重要临床意义。2018年，中 国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会广泛征求GIST靶 向药物治疗不良反应可能涉及的相关临床科室专家建议，制订我国首部
《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》，用于指导 TKIs治疗GIST不良反应的合理处理，提高药物治疗安全性和疗效［2 ］。 近年来，随着一、二、三线TKIs临床应用的普及，临床医师对其不良反 应认识逐渐加深，而以阿伐替尼和瑞派替尼为代表的新型TKIs药物加入 GIST治疗药物管线，其作用机制和不良反应与之前用于GIST治疗的TKIs 有所不同。因此，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员 会再次组织外科学、肿瘤学、神经病学、腔医学、血液病学、呼吸病学、 皮肤病学、肾病学、内分泌学、眼科学及临床药学等方面的专家对《酪氨 酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理共识》进行修订更新，形成
《酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤不良反应及处理中国专家共识( 2022 版)》。针对各个常见不良反应的临床处理给予推荐意见，依据推荐与评价 分级系统(grades of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE )进行证据质量和推荐强度评价，将证据质量 分为“高级”“中级”“低级”和4“个等级'；将推荐强度分为“强推荐”和
“一般推荐”个类型。通过共识的更新，以期提高临床医师对TKIs相关不 良反应的预警，更好地指导临床实践中处理不良反应。
一、不同TKIs药物的不良反应发生率
不同TKIs的作用机制及药理学特点存在不同，因此，在治疗过程中会表 现出不同的不良反应，可表现为全身性症状或累及特定器官系统的症状， 也可仅表现为实验室检查结果异常。通过对TKIs关键临床研究中安全性 数据进行分析，本共识对不同TKIs不良反应发生率进行归纳［3 11］。见 表1。不良反应分级参照常见不良事件评价标准5.0版［12 ］。
二、全身性疾病
（一）水肿和水钠潴留
TKIs治疗GIST相关的水肿和水钠潴留常表现为眼睑水肿或双下肢水肿。
水肿和水钠潴留是伊马替尼和阿伐替尼最常见不良反应，文献报道发生率 分别为 74.1% （3~4 级占 1.4% ）及 72% （3~4 级占 2% ） ［ 13 14 ］。行 舒尼替尼治疗的患者，其水肿发生率较行伊马替尼或阿伐替尼患者低，且 多为1~2级［15］。TKIs治疗相关水肿和水钠潴留的机制尚不明确，可能 与血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor PDGFR ）抑制及组织间压力升高相关［16 ］。
眼睑水肿通常不需要特殊治疗。有研究结果显示：低盐饮食、局部应用类 固醇药物或利尿剂可缓解症状［17］。对于轻度全身性或周围性水肿患者， 应进行定期监测，仔细评估体质量状况［16 ］。当患者1周内体质量增加＞3 kg,需限制食盐摄入［16, 18］。必要时，应用利尿剂行支持治疗，若有 效则无需针对TKIs减量或停药［16 ］。当患者发生严重水钠潴留（肺水肿、 胸膜或心包积液、腹水）或短期内体质量迅速增加时，应立即应用利尿剂 或增加利尿剂用量（防止电解质紊乱），TKIs暂时停药。水肿得到控制后， 可减量恢复TKIs治疗，同时维持利尿剂治疗［19 ］。水钠潴留可加重或导 致心力衰竭，对合并有心脏病、心力衰竭风险或肾衰竭病史的患者，应密 切监测，及时评估并治疗有心力衰竭或肾衰竭体征或症状的患者。
临床推荐意见：除伊马替尼和阿伐替尼外，TKIs治疗GIST相关的水肿和 水钠潴留相对少见。推荐对于全身性或周围性水肿患者，应进行定期监测， 仔细评估体质量状况，必要时对症处理或停药。（证据等级：中级；推荐 级别：强推荐）。
（二）乏力
乏力为TKIs治疗GIST常见不良反应，发生率为20%~40% ，＞3级乏力 的发生率＜7% （以舒尼替尼和阿伐替尼为主）［20 25 ］。乏力通常伴随其 他症状出现，临床上容易被忽视，但严重影响患者生命质量［26 ］。乏力 的病因较复杂，机制尚不明确，考虑与药物引起的5羟色胺（5 hydroxy tryptamine， 5 HT ）神经递质失调、肌肉代谢产物异常堆积、神经肌肉 功能退化、相关细胞因子如炎性因子的产生等相关［27 28 ］。部分患者可 伴甲状腺功能减退、水电解质平衡失调或骨髓储备功能下降等。
对于1~2级乏力，无需调整TKIs剂量，但对于3~4级乏力需积极对症处 理。患者可进行适度锻炼，如瑜伽，并联合物理治疗，如推拿按摩、针灸
［29 31 ］。但对于合并肿瘤骨转移、PLT减少症、贫血、发热或活动性感 染的患者需谨慎对待，应同时予以心理干预、营养支持等处理。对于重度 乏力患者可适当予以精神兴奋类药物如哌醋甲酯、莫达非尼等治疗［32 ］。 在治疗过程中，医护人员对患者及家属进行健康教育至关重要，必要时可 联合中医辨证论治。乏力总体属“虚证”范畴，以补益为主，或稍助以活血 化瘀、解毒散结。乏力的筛查、评估和干预措施建议参考《中国癌症相关 性疲乏临床实践诊疗指南（2021年版）》［33 ］。
临床推荐意见：乏力通常伴随其他症状出现，多以1~2级为主，无需调整 TKIs剂量；对于3~4级乏力需积极对症处理，同时进行适当锻炼；对于 合并肿瘤骨转移、PLT减少症、贫血、发热或活动性感染的患者需谨慎对 待。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。
三、特定系统
（一）消化系统
1.恶心、呕吐、腹泻：恶心、呕吐是TKIs治疗GIST最常见早期不良反 应［16］。恶心和呕吐常伴随发生，多为1~2级，》3级的发生率＜2% , 目前未见因发生恶心、呕吐导致TKIs治疗GIST中断的报道［10 15］。发 生恶心、呕吐的可能原因为药物刺激胃肠道，导致嗜铬细胞释放神经递质， 引起迷走神经和交感神经兴奋，刺激呕吐中枢发生症状，有少部分患者为 预期性呕吐［34 ］。
对于发生1~2级恶心、呕吐的患者可不行特殊处理，可嘱患者清淡饮食， 食用易消化、偏酸的食物以及果汁等，避免进食甜、油腻食物。若发生3~4 级恶心、呕吐，需针对TKIs减量或停药，并予患者甲氧氯普胺、氯丙嗪、
5 HT受体阻滞剂联合地塞米松，待症状缓解至＜1级后恢复TKIs治疗。 规范恶心、呕吐的风险评估和预防处理，提高GIST患者TKIs治疗的依从 性和耐受性，是改善生命质量和延长生存时间的必要条件。
临床推荐意见：TKIs治疗GIST引起的恶心、呕吐多为1~2级，通常无需 特殊处理；若发生3~4级，需针对TKIs减量或停药，并予以对症治疗， 待症状缓解至＜1级后恢复TKIs治疗（证据等级：中级；推荐级别：强推 荐）。
腹泻也是TKIs治疗GIST的常见不良反应，症状呈剂量依赖性，发生机制 尚不明确［20 25 ］。有研究结果提示：发生腹泻可能与氯离子的过度分泌 有关［35 ］。GIST患者行TKIs治疗后腹泻发生率为30%~50%，多为1~2 级，》3级的发生率＜5%，患者临床表现为大便次数明显增加和大便性状 改变（稀便、水样便、黏脓便或脓血便），症状严重者会合并全身脱水症 状。
对于1~2级腹泻，无需调整TKIs剂量，可嘱患者清淡饮食，食用易消化、 富含维生素的食物，可酌情予以益生菌调节肠道菌群。对于3~4级腹泻， 建议停止TKIs治疗，给予患者益生菌调节肠道菌群，同时给予蒙脱石散、 洛哌丁胺对症治疗，并调整饮食，避免进食生冷、辛辣刺激以及油腻食物， 多进食低纤维、高蛋白食物。待症状缓解至Q级后恢复TKIs治疗，必要 时可酌情降低药物剂量。TKIs治疗相关腹泻属中医“泄泻”范畴，本质是以 虚为主的虚实夹杂证，可以联合中医中药，辨证论治［36 ］。
临床推荐意见：TKIs治疗GIST引起的腹泻多以1~2级为主，通常无需调 整药物剂量；若发生3~4级腹泻，需针对TKIs停药并予以对症治疗；在 明确TKIs治疗相关腹泻诊断的同时，应排除或鉴别其他原因导致的腹泻。
（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。
2. 腔炎：TKIs治疗GIST相关的腔炎表现为咽部疼痛、水肿、红斑、 溃疡、服用酸辣食物时出现烧灼感，严重时出现功能障碍，如言语或吞咽 困难及味觉丧失，发病机制可能与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor VEGFR ）信号通路阻断相关。 腔炎少见于伊马替尼治疗患者，常见于舒尼替尼或瑞戈非尼治疗患者。舒 尼替尼治疗相关腔炎发生率为5.0%~40.4%［ 37 38 ］。在GRID III期 临床研究中，瑞戈非尼治疗组患者腔炎发生率为38.0%，其中》3级 腔炎发生率为2.0% ［22L近年来偶有GIST行舒尼替尼治疗后发生颌骨 坏死的报道［39 40 ］。目前尚缺乏关于阿伐替尼及瑞派替尼治疗GIST相 关腔炎的临床数据。
腔炎通常症状较轻微，有时无明确症状或体征，患者出现腔炎症状通 常发生于治疗后1.9个月内，多数情况下无需调整TKIs剂量或停药［38 ］。 腔炎可导致患者治疗依从性下降，并且是发生脓毒血症的重要因素，需 引起重视并加强腔护理，改善腔卫生，避免摄入刺激性食物。建议患 者使用漱水对症治疗，必要时可采用局部或全身止痛药物（如利多卡因 凝胶、苯佐卡因或苄达明）。若怀疑腔真菌感染，建议使用制霉菌素漱 ，4次/d，周期为10 d。对于发生3~4级腔炎患者，漱频率增加 至8~12次/d或更高，1周后症状无改善需停用TKIs，待症状缓解至1 级后继续使用相同剂量的TKIs。
临床推荐意见：舒尼替尼和瑞戈非尼治疗引起的腔炎通常无需调整药物 剂量或停药，推荐加强腔护理，必要时对症处理。（证据等级：中级； 推荐级别：强推荐）。
（二）心血管系统
1.高血压：TKIs治疗相关的高血压症状包括头晕、头痛、疲劳、心悸等。 由于不同TKIs药物的靶点不同，治疗相关的高血压发生率差异较明显。 西方人群数据中，瑞戈非尼相关的各级高血压发生率为48.5%，3~4级高 血压发生率为23.5%。文献报道：接受舒尼替尼治疗GIST患者高血压发 生率为11.0%，3~4级高血压发生率为3.0%。我国的人群数据显示：TKIs 相关的各级高血压发生率为28.8%，而3~4级高血压发生率与西方人群 数据相似，其中瑞派替尼和阿伐替尼相关的各级高血压发生率均 ＜10.0%，＞3级高血压发生率＜5.0%。目前，接受伊马替尼治疗的患者较 少发生高血压。接受瑞戈非尼和舒尼替尼治疗患者在第1周可发生高血压， 发生机制包括激活内皮素轴抑制肾素，降低肾小球滤过率，增加水钠潴留， 从而促进高血压的发生。
GIST患者接受TKIs治疗，特别是接受舒尼替尼和瑞戈非尼治疗前，治疗 前应测量患者血压，并于治疗期间密切监测血压，特别是有高血压病史的 患者。抗高血压治疗的目标为控制血压在收缩压＜140 mmHg （ 1 mmHg=0.133 kPa），舒张压＜90 mmHg 。患者一旦发生＞2级高血压， 应予降压药物治疗。治疗GIST的TKIs主要在肝脏由细胞色素氧化酶 CYP3A4介导代谢，而钙离子通道拮抗剂（如地尔硫卓、维拉帕米、尼群 地平、硝苯地平）可抑制CYP3A4，导致TKIs血液浓度升高，会增加不 良反应发生率，因此，不推荐患者应用钙离子通道拮抗剂。建议患者应用 血管紧张素转化酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利 等）或血管紧张素II受体阻滞剂（如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米 沙坦等）。患者经治疗后，若高血压Q级或血压恢复至治疗前水平，可不 减少TKIs剂量，否则需下调TKIs剂量。患者若发生3级高血压，应暂时 中断TKIs治疗，待症状痊愈且血压可控后再恢复原剂量TKIs治疗。若患 者再次发生3级高血压，需下调TKIs剂量。患者若出现高血压危象（收
缩压＞2 mmHg或舒张压＞110 mmHg），需中止TKIs治疗。
临床推荐意见：瑞戈替尼和舒尼替尼治疗期间应监测患者血压，发生＞2 级高血压建议应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂， 控制高血压Q级或血压恢复至治疗前水平，必要时可降低TKIs剂量。（证 据等级：高级；推荐级别：强推荐）。
2.心脏毒性：TKIs治疗相关的心脏毒性包括无症状的Q T间期延长，左 室射血分数下降，充血性心力衰竭，急性冠脉综合征和心肌梗死。接受伊 马替尼治疗的患者较少发生心脏毒性不良反应，文献报道心力衰竭发生率 为0.5%~1.7% ，多数为合并心脏危险因素的老年患者（年龄＞65岁），其 机制可能与ABL蛋白受到抑制引起的心肌毒性有关。舒尼替尼治疗相关的 心脏毒性不良反应发生率高于伊马替尼，其中心力衰竭发生率为 2.7%~15% ，需引起重视，其可能的机制包括抑制心肌细胞AMPK 引起 的线粒体能量代谢异常，以及抑制心肌细胞PDGFR信号通路引起的心肌 对后负荷压力顺应性下降。关于瑞戈非尼治疗相关的心脏毒性不良反应数 据有限，GRID ffl期临床研究中瑞戈非尼治疗组5级心脏毒性不良反应（心 跳骤停）发生率为0.8%。目前缺乏阿伐替尼和瑞派替尼治疗相关心脏毒 性不良反应数据。
患者在接受TKIs治疗期间出现呼吸困难和疲劳症状时需评估心脏功能。
有冠状动脉疾病史的患者在接受舒尼替尼治疗前应进行超声心动图检查 测量左室射血分数，并于治疗期间密切监测血压和左室射血分数，对于合 并高血压的患者需积极采用包括血管紧张素转化酶抑制剂类药物在内的 降压治疗。对于发生慢性心力衰竭症状的患者应联用血管紧张素转化酶抑 制剂和利尿剂。对于明确诊断发生心力衰竭的患者，应中断舒尼替尼治疗， 待心功能恢复后应权衡治疗获益与风险，必要时恢复小剂量TKIs治疗。 针对接受舒尼替尼治疗期间左室射血分数下降＜50%，无心力衰竭症状的 患者可考虑：（1）中断舒尼替尼治疗数周。（2）舒尼替尼减量。（3）应用 心脏药物同时密切监测心脏功能［16 L
临床推荐意见：除舒尼替尼外，TKIs治疗GIST相关心脏毒性不良反应较 少见，推荐对于合并基础心血管疾病患者在接受舒尼替尼治疗前完善相应 基线检查（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。
（三）呼吸系统
间质性肺病是TKIs治疗GIST相对罕见的不良反应。一旦发生，需临床医 师给予足够重视和恰当及时的治疗。日本1项纳入5 0例慢性粒细胞白 血病和5例GIST接受伊马替尼治疗患者的研究结果显示：间质性肺病 发病率为0.5%，其中GIST患者发生率为0.8%。其他TKIs治疗相关的间 质性肺病目前缺乏临床数据。基于全世界范围文献报道，间质性肺病发病 率呈男性高于女性、亚洲人种高于其他人种的趋势。已有的研究结果显示: 治疗前合并间质性肺病是发生TKIs治疗相关间质性肺病的危险因素。目 前，TKIs治疗相关间质性肺病的病因仍存在争议，主要有药物过敏反应、 TKIs的药理学作用、PDGFR抑制引起肺纤维化以及炎性细胞浸润等学说。
TKIs治疗相关间质性肺病的临床表现无特异性，患者常在接受TKIs治疗 后的数个月内出现不明原因的发热、咳嗽、呼吸困难、低氧血症，或外周 血嗜酸性粒细胞增多症。间质性肺病的胸部CT检查表现为磨玻璃影、实 变影、小叶间隔增厚、网格状改变、支气管牵拉征等。CT检查显示为弥 漫性磨玻璃影或弥漫性实变伴支气管牵拉征和肺体积缩小，常提示为弥漫 性肺泡损伤(diffuse alveolar damage ，DAD)。已有的研究结果显示： CT检查影像学为DAD特征的患者病死率显著高于非DAD特征患者。
能否成功治疗TKIs治疗相关间质性肺病依赖于快速、正确的诊断。接受 TKIs治疗患者若发生间质性肺病临床表现，一旦排除感染、心力衰竭、肺 水肿、放射性肺损伤、基础疾病进展等其他原因，或高度怀疑为TKIs治 疗相关间质性肺病时，应给予包括立即停用TKIs、短暂的支持治疗、必要 时应用抗菌药物、及时应用糖皮质激素等治疗措施。见图1。糖皮质激素 的剂量及疗程目前缺乏循证医学依据，需由主诊医师决断。已有的病例报 道显示：接受TKIs治疗有效的患者，若无其他可替换治疗方案，在间质 性肺病缓解后，经充分沟通并签署知情同意后，可在糖皮质激素治疗基础 上再次给予TKIs治疗(原剂量或减量)，患者TKIs治疗有效且TKIs治疗
相关间质性肺病未再次发生。
临床推荐意见：（1）建议TKIs治疗前评估是否存在基础间质性肺病，对 存在的患者慎重考虑个体风险获益比，在给予TKIs治疗后定期随访患者 呼吸道症状及胸部CT检查，根据药物浓度酌情调整剂量以降低治疗相关 不良反应发生率。（2）TKIs治疗中发生间质性肺病，建议根据严重程度分 级，给予相应的处理（图1）。（3）对于3~4级间质性肺病，尤其是影像 学检查表现为DAD的患者，在症状改善后再应用TKIs治疗需持谨慎态度， 常规不首先推荐再次应用原TKIs药物；之前接受TKIs治疗有效的患者或 无其他可选治疗方案，在TKIs治疗相关间质性肺病改善后，可与呼吸内 科、药理科、胃肠外科共同多学科讨论，在充分评估患者状态、与患者充 分沟通并告知相关风险、慎重考虑患者个体风险获益比后，可在糖皮质激 素治疗基础上联合TKIs治疗，TKIs起始剂量可根据患者个人情况酌情调 整，并监测药物浓度及定期随访胸部CT检查，酌情调整TKIs剂量以降低 不良反应发生率。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）
（四）血液系统
1. 贫血：TKIs治疗相关贫血的临床症状包括呼吸心率加快、乏力和头晕 等。已有的研究结果显示：52.1%~93.0%的患者在接受伊马替尼、舒尼 替尼、阿伐替尼治疗后可发生不同程度的贫血，其中》3级的贫血主要发 生在接受阿伐替尼（31.5%患者），高剂量（ 8 mg/d ）伊马替尼（16.7% 患者）及高剂量（150 mg , 2次/d）瑞派替尼（23.0%患者）治疗期间［25, 41 , 70 73 ］。发生贫血的原因较多，既可能是肿瘤导致的消化道出血，也 可能是由于治疗本身引起的造血功能异常（如TKIs治疗所致的骨髓抑制）， 或因既往手术治疗引起的铁吸收障碍导致的缺铁性贫血或维生素B12或 叶酸缺乏而致的巨幼粒细胞性贫血。
GIST患者需监测血清铁离子、铁蛋白、转铁蛋白、总铁结合力、叶酸、维 生素B12及黄疸等指标。发生1级贫血的患者无需特殊处理，》2级贫血 的患者需根据病因治疗。对于缺铁性贫血，可嘱患者服硫酸亚铁或经静 脉注射铁剂；对于巨幼粒细胞贫血的患者可补充维生素B12和叶酸。促红 细胞生成素和促红细胞生成素蛋白的人工合成衍生物阿法达贝泊汀可潜 在增加血栓发生风险，一项Meta分析结果提示可增加患者病死率，因此， 只有当权衡利大于弊时，才考虑应用。输血只能暂时纠正贫血，但会增加 输血反应、病毒感染、铁过载等风险。因此，除重度贫血或急性失血患者 外，通常不推荐患者进行输血。急性失血患者通常是由肿瘤导致消化道或 盆腔出血，保守治疗无效时可给予患者急诊手术。＞3级的贫血需暂停TKIs 治疗，待患者恢复至1级贫血或治疗前水平，可恢复TKIs治疗，但需下 调TKIs剂量水平。恢复治疗后患者连续3个周期无3级贫血发生，TKIs 剂量可恢复至前次水平。
2. 中性粒细胞减少：接受TKIs治疗的GIST患者常伴有中性粒细胞减少，
多以1~2级为主，＞3级发生率较低，可见于接收舒尼替尼（发生率为
10.0% ）、伊马替尼（发生率为7.0% ）及阿伐替尼（发生率为6.0% ）治 疗期间，常发生在接收治疗后6周内。
对于发生1~2级中性粒细胞减少的患者，无需特别治疗，保持TKIs原剂 量治疗。对于发生3~4级中性粒细胞减少的患者，可给予粒细胞集落刺激 因子（granulocyte colony stimulating factor G-CSF），同时暂停 TKIs 治疗，待中性粒细胞＞1.5x10/l，随后给予原剂量TKIs治疗。对于反复 发生3~4级中性粒细胞减少或粒细胞缺乏性发热的患者，需下调TKIs剂 量。动物实验结果显示：G CSF会降低抗VEGF治疗疗效，因此，G CSF 及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在治疗具有抗VEGF作用的药物如舒尼替 尼或瑞戈非尼所致的中性粒细胞减少时，应慎用。
3. PLT减少：PLT减少在接受伊马替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼 治疗的GIST患者中发生率较低，3级PLT减少发生率仅为0.5%~1.5% , 但在接受舒尼替尼治疗的患者中，3~4级PLT减少发生率可达5.7%。
对于发生1~2级PLT减少的患者，无需特别治疗，保持TKIs原剂量治疗。 对于发生》3级PLT减少的患者，可给予重组人促血小板生成素或IL11, 同时暂停TKIs治疗，待PLT减少恢复至1级水平。对于反复发生3~4级 PLT减少的患者，需下调TKIs剂量。
临床推荐意见：TKIs治疗期间应监测血常规，尤其在治疗早期十分重要。 发生1~2级骨髓抑制的患者，无需特殊治疗，保持TKIs原剂量治疗，严 密随访血常规。发生》3级骨髓抑制的患者，需对症治疗，同时暂停TKIs 治疗，待骨髓抑制恢复至1级。对于反复发生》3级骨髓抑制的患者，需 下调TKIs剂量。（证据等级：中级；推荐级别：强推荐）。
（五）神经系统
TKIs治疗相关的神经系统不良反应包括头痛、感觉异常、认知障碍、眩晕、 睡眠障碍、情绪异常以及颅内出血等。
伊马替尼治疗相关的神经系统不良反应常见为头疼，发生率为11.0%，其 他包括头晕、味觉障碍、感觉异常等，发生率均＜1.0%。舒尼替尼治疗相 关的神经系统不良反应常见为味觉改变、头痛、头晕等，发生率分别为 47.0%、23.0%、11.0%，症状严重患者的比例均＜1.0%。瑞戈非尼治疗 相关的神经系统不良反应常见为头痛和震颤，最严重的神经系统不良反应 为可逆性后部白质脑病，包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍 或皮质盲，伴随或不伴随高血压，其发生情况罕见，患者比例＜0.1%。瑞 派替尼治疗相关的神经系统不良反应常见为头痛，发生率为19.0%，目前 无》3级神经系统不良反应的病例报道。阿伐替尼治疗相关的神经系统不 良反应发生率高达58.0%，其中》3级患者的比例为6.0%，常见不良反应 包括认知影响、眩晕、睡眠障碍和情绪异常等，发生机制目前尚不清楚。
1. 认知障碍：认知影响是阿伐替尼特有的不良反应，包括记忆障碍、认知 障碍、意识模糊和脑病及嗜睡、言语障碍、注意力障碍、精神障碍、精神 状态改变、痴呆、思维异常和逆行性遗忘等，部分患者可能经历多种影响 认知事件。导致认知影响的发生机制目前尚不明确。GIST患者接受TKIs 治疗相关的认知影响发生率为46.0%，其中》3级的认知影响占比为5.0% , 携带PDGFRA 外显子18 D842V人群中，认知影响发生率为57.0% ,＞3 级的认知影响占比为2.0%。记忆障碍是最常见的认知障碍表现，发生率 为32.0%，＞3级的记忆障碍占比＜1.0%，而认知障碍、意识模糊和脑病 的发生率分别为11.0%、7.0%和2.0%，＞3级的占比分别为1.0%、2.0% 和2.0%。上述不良反应在携带PDGFR a外显子18 D842V人群中发生率 也更高。其他神经系统不良反应，如眩晕发生率为22.0%，＞3级的占比 为0.5% ;睡眠障碍（包括失眠、嗜睡和睡眠障碍）的发生率为16.0%， 无＞3级睡眠障碍发生；情绪异常（包括激动、焦虑、抑郁情绪、烦躁、 易怒、情绪改变、紧张、人格变化和自杀意念）的发生率为13.0%，＞3 级的占比为1.0%。
对于上述包括认知障碍在内的神经系统不良反应（不包括颅内出血），总 体治疗原则应根据症状严重程度，先暂停TKIs治疗，然后降低TKIs剂量 重新治疗。不良反应若为1级，应继续应用同等剂量，或降低剂量，或先 暂停TKIs治疗，待患者症状改善或恢复至治疗前水平后，以同等剂量， 或降低TKIs剂量继续治疗。对于2~3级不良反应，先暂停TKIs治疗，待 患者症状改善至＜1级或恢复至治疗前水平后，以同等剂量，或降低TKIs 剂量继续治疗。对于4级不良反应，需永久性停止治疗。目前认为，即使 是低级别的认知影响也可能对患者产生影响。患者接受阿伐替尼治疗前， 应评估认知功能，并在治疗期间监测认知不良事件的发生。阿伐替尼的半 衰期较长（约25 h），发生不良反应后，应首先暂停治疗1~2周，而不是 降低剂量。建议在发生认知影响不良反应后立即暂停治疗，待症状改善或 患者恢复之后可继续治疗，但阿伐替尼剂量需降低至2 mg，必要时可 降低至1 mg。有研究结果显示：对于发生》2级认知影响不良反应的 患者，与未调整阿伐替尼剂量组比较，调整剂量组患者认知影响可更快改 善。需要注意的是，在剂量调整后仅约1/4的1级认知影响不良反应可得 到缓解，无论是否暂停治疗和（或）降低剂量治疗，大多数认知影响不良 反应仍然存在。对于发生》2级认知影响不良反应的患者，33%的患者在 降低剂量治疗和（或）暂停治疗后，认知影响仍无法改善。
2. 颅内出血：接受阿伐替尼治疗的患者可能发生严重颅内出血，包括颅腔 内出血、硬膜下血肿和脑出血，总体发生率为3.0%，》3级的占比为2.0%， 在携带PDGFRA 外显子18 D842V人群中发生率为5.0%，＞3级的占比 为5.0%。发生颅内出血的机制尚不清楚，多发生于阿伐替尼治疗1.7~19.3 个月。
对于发生颅内出血的患者，应永久停药。建议对于接受阿伐替尼治疗的患 者，应在开始治疗前评估患者自身危险因素，包括重度PLT减少症、高血 压、肿瘤脑转移和增加颅内出血风险的相关因素，包括血管瘤或过去1年 内有颅内出血或脑血管意外病史，以判断患者是否适合接受阿伐替尼治疗。
在治疗过程中应密切监测与颅内出血相关的神经系统体征和（或）症状， 若患者突发重度头痛并伴随呕吐，意识障碍、肢体偏瘫或言语障碍，应根 据症状表现并结合影像学检查结果以排除颅内出血。
临床推荐意见：除阿伐替尼外，TKIs治疗GIST相关的严重神经系统不良 反应相对少见。推荐在接受阿伐替尼治疗前，评估患者认知功能，同时对 合并基础脑血管疾病或携带高危因素患者完善治疗前神经系统检查，在阿 伐替尼治疗过程中密切监测神经系统体征及症状（证据等级：低级；推荐 级别：强推荐）。
（六）内分泌及代谢系统
1.肝脏毒性：TKIs治疗期间，患者可发生胆红素升高和肝功能异常，可 能与药物诱导的超敏反应或HBV病毒再激活有关，严重的肝脏毒性可导 致肝衰竭或患者死亡。接受伊马替尼治疗的患者，肝功能异常发生率为 5.4%，其中3~4级占比为2.7%。接受舒尼替尼治疗的患者，胆红素升高 发生率为16.0%，3~4级占比为2.0%，患者AST/ALT比值异常发生率为 39.0%，3~4级占比为3.0%。接受瑞戈非尼治疗的患者，胆红素升高发 生率为13.16%，AST升高发生率为12.64%，ALT升高发生率为12.11%。 接受瑞派替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为17.65%，无3~4级不良 反应发生，AST升高发生率为7.06%，ALT升高发生率为5.88%。接受阿
伐替尼治疗的患者，胆红素升高发生率为69.0%，
3~4级占比为9.0%，

AST升高发生率为51.0% ,3~4级占比为1.5%,ALT升高发生率为19.0% , 3~4级占比为0.5%。
患者接受TKIs治疗前、每个治疗周期以及临床需要时，应监测肝功能。
对肝功能受损患者应密切监测肝功能，轻度肝功能异常通常可耐受，无需 减药或停药；对于转氨酶持续升高至正常值2.5~5. 0倍的患者，应完善相 关检查明确病因；若转氨酶持续升高，须仔细评估，予以减药或停药。若 发生严重肝脏毒性不良反应，胆红素升高至＞3倍正常值或转氨酶升高》5 倍正常值，应停止TKIs治疗，待胆红素和转氨酶分别下降至正常值上限 1.5倍和2.5倍后，可继续降低TKIs剂量治疗。伊马替尼每日剂量从4 mg降低至3 mg ;舒尼替尼在原剂量基础上减少12.5 mg重新开始治 疗；瑞戈非尼在原剂量基础上减少40 mg重新开始治疗，并至少持续4 周，每周监测肝功能。接受瑞派替尼治疗患者多数为轻度肝功能伤害，通 常无需调整药物剂量，对于发生中、重度肝功能伤害的患者，尚无推荐的 药物剂量。
临床推荐意见：接受TKIs治疗前、每个治疗周期以及临床需要时应监测 患者肝功能，包括胆红素、AST、ALT。（证据等级：中级；推荐级别：强 推荐）。
2.肾脏毒性：TKIs治疗相关的肾脏毒性主要为轻度至中度的蛋白尿，通 常伴有高血压。蛋白尿通常无症状，需通过实验室检查发现，导致蛋白尿 的机制目前尚不清楚。TKIs治疗相关肾脏毒性患者行肾脏活组织病理学检 查的报道很少，有研究者提出假说：肾脏血栓性微血管病导致肾小球毛细 血管内皮损伤，从而引起蛋白尿，但尚未得到证实。TKIs治疗相关蛋白尿 的发生率在不同类型肿瘤患者中存在差异。根据24 h尿蛋白定量，可将 蛋白尿分为3级，1级定义为24 h尿蛋白定量＜1.0 g，2级定义为1.0~3.4 g，3级定义为＞3.5 g，其中肾癌患者发生重度蛋白尿的风险最高，结肠 癌患者发生蛋白尿风险最低。TKIs治疗相关蛋白尿的发生率目前缺乏确切 临床试验数据。既往的研究结果显示：接受TKIs治疗的肾细胞癌患者中， 轻度和无症状蛋白尿的发生率为21.0%~63.0% ，发生重度蛋白尿肾细胞 癌患者的占比为6.5%。一项Meta分析结果显示：TKIs治疗相关所有级 别蛋白尿和高级别蛋白尿的发生率分别为18.7%和2.4%。接受瑞戈非尼 治疗相关的蛋白尿发生率可能较低，研究结果显示：所有级别蛋白尿发生 率为7.0%，3~4级蛋白尿发生率为1.0%。
目前缺乏接受VEGF靶向药物治疗患者发生蛋白尿处理方法的循证医学指 南，建议在包括VEGF靶向药物在内的TKIs治疗前，患者应进行完整病 史、体格检查、尿液分析和尿沉淀等检查，评估患者治疗前蛋白尿水平并 定期随访蛋白尿，建议每8周检查1次，若发生明显蛋白尿需提高检查频 率。目前多数研究者推荐应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体 抑制剂治疗发生蛋白尿的患者，可能对轻度蛋白尿有效，患者若合并高血 压需进行降压治疗，但目前尚无对照研究评估上述药物对于VEGF靶向药 物治疗相关蛋白尿的疗效。
临床推荐意见：建议在TKIs治疗前评估患者蛋白尿水平，对于具有抗血 管生成抑制作用的药物，建议评估患者治疗前蛋白尿水平并定期随访蛋白 尿，发生中度至重度蛋白尿（24 h尿蛋白＞2~3 g ）时应中断或停止治疗， 对于持续性发生蛋白尿的患者可应用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧 张素受体抑制剂治疗。（证据等级：高级；推荐级别：强推荐）。
3. 甲状腺功能减退：舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能异常多发生于治疗早 期，患者多数为一过性甲状腺功能异常临床表现，如乏力加重、心悸等。 随着治疗周期延长，患者会发生甲状腺功能减退相关表现，如畏寒、嗜睡、 水肿、便秘、记忆力减退等，严重时可发生黏液性水肿并昏迷。发生甲状 腺功能减退的平均时长为50周，发生风险随舒尼替尼治疗时间延长而增 加。舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能减退通常有两种情况，一种是治疗前 甲状腺功能正常的患者发生甲状腺功能减退，另一种是既往有甲状腺功能 减退史的患者因用药剂量增加导致甲状腺功能减退。舒尼替尼治疗相关甲 状腺功能减退的发生率较高，国外研究报道有53.0%~85.0%的患者会发 生临床或亚临床甲状腺功能减退症。舒尼替尼治疗相关甲状腺功能减退的 机制尚不明确，目前认为可能与以下几方面有关。有研究结果显示：舒尼 替尼治疗期间，患者I的甲状腺摄取率减少，但在治疗结束后，大部分患 者恢复正常，提示甲状腺功能减退的可能机制是甲状腺组织对碘摄取的障 碍。另有研究结果显示：舒尼替尼破坏甲状腺腺体是导致患者发生甲状腺 功能减退的主要发病机制。此外，有研究结果显示：舒尼替尼对甲状腺过 氧化物酶活性有抑制作用，从而减少甲状腺激素的合成。有研究者认为： 舒尼替尼的抗血管生成作用可能是造成甲状腺毛细血管密度降低的原因， 并因此导致甲状腺功能异常。体外实验结果显示：舒尼替尼可抑制细胞增 殖信号通路中的转染重排/乳头状腺癌激酶，因该酶在维持甲状腺正常生理 功能中发挥重要作用，因此，会导致甲状腺功能减退。已有多项研究结果 显示：接受舒尼替尼治疗发生甲状腺功能减退患者的中位无进展生存时间 长于甲状腺功能正常者。因此，有研究者提出以甲状腺功能作为评估舒尼 替尼治疗疗效的指标之一。
患者在接受舒尼替尼治疗前应检查甲状腺功能，若患者有甲状腺病史，应 先予以治疗。在接受舒尼替尼治疗期间应检测促甲状腺激素水平。目前尚 无促甲状腺激素最佳监测频率和时间。法国内分泌协会指南建议在TKIs 治疗之前需常规检查促甲状腺激素、游离甲状腺素水平，治疗开始半年内 每个月检测1次甲状腺功能，因甲状腺功能减退可能是一过性临床表现， 之后的治疗周期中每3个月检测1次甲状腺功能。舒尼替尼治疗相关甲状 腺功能异常患者多数不伴有临床症状并具有自限性，通常无需调整舒尼替 尼剂量或中断治疗。若患者发生较严重的甲状腺功能异常或甲状腺危象相 关症状，需停用舒尼替尼并给予干预治疗。左甲状腺素钠是甲状腺功能减 退患者常用治疗药物，根据中华医学会内分泌学分会2017年《成人甲状 腺功能减退症诊治指南》可判断患者是否发生甲状腺功能减退，若促甲状 腺激素＞10 mIU/L需服左甲状腺素钠补充治疗，药物起始剂量和达到完 全替代剂量及所需时间需根据病情、年龄、体质量及心脏功能确定，进行 个体化治疗。治疗目标为患者甲状腺功能减退症状和体征消失，血清促甲 状腺激素、总甲状腺素、游离甲状腺素维持在正常范围。对于促甲状腺激 素＜10 mIU/L的轻度亚临床甲状腺功能减退患者，若伴发临床症状、甲状 腺过氧化物酶抗体阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，可予以左甲状 腺素钠治疗，治疗目的和方法与处理临床甲状腺功能减退一致。单纯由于 舒尼替尼治疗引起的甲状腺功能减退有可能恢复正常，但目前尚不可预测， 当舒尼替尼治疗周期结束时，应结合甲状腺功能监测结果，针对左甲状腺 素钠逐渐减量直至停药。
临床推荐意见：舒尼替尼治疗相关的甲状腺功能减退发生率较高，推荐治 疗前及治疗中监测甲状腺功能，并及时给予左甲状