ras阻断剂治疗高血压优势及存在的问题傅国胜.pptx

RASRAS阻断剂治疗高血压优势阻断剂治疗高血压优势强效降压强效降压全面保护全面保护 43项临床研究荟萃分析：项临床研究荟萃分析：ARB单药降压疗效类似单药降压疗效类似Conlin,PR et al.AJH 2000;13:418426血压与基线的变化血压与基线的变化(mm Hg)科素亚科素亚50 100 mg (n=2217)厄贝沙坦厄贝沙坦 150 300 mg(n=610)缬沙坦缬沙坦80 160 mg(n=855)坎地沙坦坎地沙坦8-32 mg(n=593)各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）-13.1-12.4-13.8-14.7-10-9.6-10.4-9.5-20-15-10-50SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP血压与基线的变化血压与基线的变化(mm Hg)科素亚方案科素亚方案(n=121)卡维地洛方案卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=114)Tedesco,et al.J Clin Hypertens 2006;8:634-641各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）ARB降压疗效与降压疗效与CCB、ACEI和和 阻滞剂相当阻滞剂相当SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP-23-24-22-22-13-12-13-12-30-25-20-15-10-50SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP最初处方氯沙坦的患者第最初处方氯沙坦的患者第1年和第年和第4年持续服用的比例最高年持续服用的比例最高46.5%40.7%34.7%16.4%氯沙坦氯沙坦ACEI钙拮抗剂钙拮抗剂 受体受体阻滞剂阻滞剂利尿剂利尿剂持续服用最初处方药物的患者比例持续服用最初处方药物的患者比例(%)P=nS50.9%P 0.01Conlin PR,et al.Clin Ther 2001;12(23):1999-2010ARB强效降压：依从性优于其它类药物强效降压：依从性优于其它类药物0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%第第1年年第第4年年肾小球滤过率（肾小球滤过率（GFR）蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999;20(14):9971008,Dahlf B J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S37S44,Daugherty A et al J Clin Invest 2000;105(11):16051612,Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S19S24,Booz GW,Baker KM Heart Fail Rev 1998;3:125130,Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories 1999:16821704,Anderson S Exp Nephrol 1996;4(suppl 1):3440,Fogo AB Am J Kidney Dis 2000;35(2):179188A II AT1 受体受体动脉粥样硬化动脉粥样硬化*血管收缩血管收缩血管肥大血管肥大内皮功能紊乱内皮功能紊乱左心室肥大（左心室肥大（LVH）纤维化纤维化重塑重塑凋亡凋亡卒中卒中死亡死亡*临床前期资料高血压高血压心衰心衰心梗（心梗（MI）肾衰肾衰血管紧张素血管紧张素II的病理生理作用的病理生理作用主要通过主要通过AT1 1受体介导受体介导 2007 ESH/ESC 高血压指南高血压指南-ARB的适用范围增加至的适用范围增加至8种种ARB适用范围增加至适用范围增加至8种种心衰心衰心梗后心梗后糖尿病肾病糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿/微量蛋白尿微量蛋白尿左室肥大左室肥大房颤房颤代谢综合征代谢综合征ACEI导致咳嗽导致咳嗽系统系统RASRAS作用作用 血流动力学，应付急性状态为主血流动力学，应付急性状态为主局部局部RASRAS作用作用 慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑慢性且持续，主要参与组织修复改造和结构重塑RAS作用由两部分组成作用由两部分组成心衰时心脏产生血管紧张素心衰时心脏产生血管紧张素IIII水平水平随心功能减退严重程度而上升随心功能减退严重程度而上升Circulation Research 11,964 2001血管紧张素原基因转染到心脏血管紧张素原基因转染到心脏可导致严重病变可导致严重病变Mazzolai et al Hypertension April 2000Hypertension.2005;46:426-432Europace(2004)5,S5eS19众多临床试验证实阻断众多临床试验证实阻断RAS(ACEI ARB)可减少房颤发生，而可减少房颤发生，而CCB无此作用无此作用AngII 可能导致可能导致AF发作或复发的机制发作或复发的机制Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N in the heart AngIIAngII作用远超过单纯对血流动力学的作用作用远超过单纯对血流动力学的作用作用远超过单纯对血流动力学的作用作用远超过单纯对血流动力学的作用蛋白尿诱导反应性氧种族诱导化学因子肾小球、小管细胞生长损伤样4受体上调肾小管转运体增加小管HDL和白蛋白摄入代谢作用抑制NO合成细胞凋亡肾小球血流动力学血管紧张素II刺激细胞外基质合成抑制细胞外基质转化-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI与基线的变化与基线的变化g/Mg/M2 2氯沙坦方案氯沙坦方案(n=121)卡维地洛方案卡维地洛方案(n=114)氨氯地平方案氨氯地平方案(n=114)依那普利方案依那普利方案(n=114)+*P0.001,+P0.01 与基线相比与基线相比*ARB降低降低LVMI优于氨氯地平和卡维地洛优于氨氯地平和卡维地洛Tedesco,et al.J Clin Hypertens 2006;8:634-641 P0.05 与氨氯地平和卡维地洛相比与氨氯地平和卡维地洛相比房颤复发比例房颤复发比例%随着药物剂量增加随着药物剂量增加ARB组组房颤复发比例显著降低房颤复发比例显著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650抑制抑制RASRAS系统可改善糖代谢！系统可改善糖代谢！作用机制？作用机制？改善胰岛素抵抗？改善胰岛素抵抗？促进胰岛素分泌？促进胰岛素分泌？RAS与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗RAS和胰岛素信号传导路径的交互作用和胰岛素信号传导路径的交互作用AngII抑制胰岛素抑制胰岛素PI3激酶途径的代谢作用激酶途径的代谢作用,促进促进 MAP激酶途径的增殖效应激酶途径的增殖效应胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、胰岛素抵抗时高血糖和胰岛素则会提高血管紧张素原、AngII、AT1受体表达从而激活受体表达从而激活RAS局部局部RAS过度兴奋过度兴奋胰腺：结构重塑、氧化应激胰腺：结构重塑、氧化应激脂肪：调控前脂肪细胞的分化脂肪：调控前脂肪细胞的分化胰岛素抵抗胰岛素抵抗RAS过度兴奋过度兴奋AngII引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗AngII抑制前脂肪细胞分化抑制前脂肪细胞分化引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗Sharma,et al.Hypertension.2002;40:609-611.ARB改善胰岛素抵抗可能机制改善胰岛素抵抗可能机制改善周围循环改善周围循环提高血钾水平有利胰腺素作用提高血钾水平有利胰腺素作用改善胰岛素受体结合后信号传递改善胰岛素受体结合后信号传递抑制脂肪组织中抑制脂肪组织中RASRAS有利於脂肪细胞正常代谢有利於脂肪细胞正常代谢保护胰岛保护胰岛细胞功能细胞功能ARBARB增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 vs vs 阿替洛尔阿替洛尔LIFELIFELIFELIFE亚组研究：高血压伴亚组研究：高血压伴亚组研究：高血压伴亚组研究：高血压伴LVHLVHLVHLVH患者患者患者患者 治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组最小前臂血管阻力 +4.3%+27%P0.05胰岛素敏感性（M/IG）+24%-14%P0.01氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性Michael,et al.J Hypertens,2005;23:891-898最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）ARBARB改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 vs vs 氨氯地平氨氯地平2 2型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者 治疗治疗3个月后变化个月后变化 氯沙坦氯沙坦 氨氯地平氨氯地平 P 100mg 10mg空腹血糖空腹血糖(mmol/L)-0.83 -0.13 0.01AUC 葡萄糖葡萄糖(mmol/L120min)-298 15.6 0.01AUC C肽肽(ng/ml 120min)49 1.8 0.01胰岛素敏感指数（胰岛素敏感指数（%）0.7 -0.01 0.02Jin,et al.Nephrol Dial Transplant,2007;2(17):1-7氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用氯沙坦具有独特的降低尿酸的作用Dang A,et al.J Hum Hyper 2006;20:45-50Dang A,et al.J Hum Hyper 2006;20:45-508 8氯沙坦氯沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦周周7006005004003002000基线基线4n=351,伴高尿酸血症的中国高血压患者伴高尿酸血症的中国高血压患者血清尿酸血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001LIFELIFE研究：研究：ARBARB更有效降低颈动脉肥厚更有效降低颈动脉肥厚内皮中层的变化内皮中层的变化(%)内膜中层厚度在第内膜中层厚度在第3年时自基线的变化年时自基线的变化7.9%1.7%p0.059876543210阿替洛尔阿替洛尔(n=22)氯沙坦氯沙坦(n=23)ARB预防动脉粥样硬化预防动脉粥样硬化对照组对照组对照组对照组氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦冠状动脉内膜冠状动脉内膜*p 0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075*mm2Strawn et al.Circulation,2000;101:1586-1593 LIFE研究证实研究证实ARB更有效降低高血压患者白蛋白尿更有效降低高血压患者白蛋白尿*Wilcoxon 队列均队列均 p0.001事件事件(年年)相比于基线的中位数变化相比于基线的中位数变化(mg/mmol)*Ibsen et al J.Hypertension 22:1805-1811,2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛尔阿替洛尔科素亚科素亚LIFELIFE研究：研究：ARBARB降压以外的益处降压以外的益处 氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下氯沙坦治疗组与阿替洛尔治疗组，在相似的降压疗效下进一步降低心血管复合事件危险达进一步降低心血管复合事件危险达13%13%进一步降低脑卒中危险达进一步降低脑卒中危险达25%25%进一步逆转左室肥厚进一步逆转左室肥厚进一步降低新发房颤达进一步降低新发房颤达33%33%进一步改善进一步改善 IMT IMT进一步降低白蛋白尿进一步降低白蛋白尿进一步降低新发糖尿病危险进一步降低新发糖尿病危险25%25%Dahlof B,et al.Lancet 2002;359:995-1003RASRAS阻断剂治疗高血压存在的问题阻断剂治疗高血压存在的问题单药治疗达标率低单药治疗达标率低单药只使40%甚至更少的病人血压达标单药只干预一种升压机制ARBsARBs降压疗效的荟萃分析降压疗效的荟萃分析4343项研究，项研究，1128111281例例 DBPDBP(mmHg)(mmHg)降压有效率降压有效率(%)(%)单药低剂量单药低剂量 8.2-8.9 508.2-8.9 50 单药高剂量单药高剂量 9.5-10.4 559.5-10.4 55 低剂量低剂量+HCTZ 9.9-13.6 70+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR,et al.Am J Hypertens.2000;13:4180-5-10-15-20-25-30MEAN SYSTOLIC CHANGE(SD)FROM BASELINE(mmHg)L50L50/HCTZ12.5L100/HCTZ25HCTZ25HCTZ12.5HCTZ6.251.2mm HgP=NS-1.9mm HgP=NS-5.8mm Hg-5.3mm HgARBARB与与HCTZHCTZ联合治疗明显增强降压作用联合治疗明显增强降压作用MacKay et al.Arch Int Med 1996;156:278ARBARB固定复方制剂比固定复方制剂比ARBARB单药能更有效地控制血压单药能更有效地控制血压缬沙坦80mg治疗4周后,以海捷亚替换治疗4周。-4.9-4.9-8.6-8.6-13.2-13.2-16.7-16.7-25-20-15-10-50SiDBPSiDBPSiSBPSiSBPSiDBPSiDBPSiSBPSiSBP血压降低（血压降低（mmHgmmHg）缬沙坦缬沙坦80mg（治疗（治疗4周）周）海捷亚海捷亚（替换治疗（替换治疗4周）周）*P 0.001Watanabe LA,et al.Curr Med Res Opin 2006,22:1995-64MERIT-HF,AHA nov 9831对于缬沙坦单药治疗对于缬沙坦单药治疗4周未达标者，换用海捷亚后血压控制率周未达标者，换用海捷亚后血压控制率（SiDBP 90 mmHg）高达）高达72！缬沙坦缬沙坦80mg （n=231）海捷亚海捷亚 氯沙坦氯沙坦50mg氢氯噻嗪氢氯噻嗪12.5mg（n=165）强效降压：强效降压：ARBARB固定复方制剂固定复方制剂在在ARB单药基础显著提高达标率单药基础显著提高达标率Watanabe LA,et al.Curr Med Res Opin 2006,22:1995-64MERIT-HF,AHA nov 9832Dusing R et al.Blood Pressure.1998;7:313-315.高血压治疗中改变方案原因高血压治疗中改变方案原因505040403030202010100 0血压血压控制不佳控制不佳不良事件不良事件患者患者不满意不满意依从性差依从性差费用高费用高505040403030202010100 0 （）（）n=1603例例 48.4%30.1%20.0%16.8%4.9%（德国）（德国）MERIT-HF,AHA nov 9833Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan+HCTZ(HEAALTH)MERIT-HF,AHA nov 9834HEAALTH studyPrimary objective:Measure the percentage of patients who reach BP goal*after 8 weeks of treatment(titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg)in those who were sub optimally treated with Mono therapies(ARB or ACE)*BP Goal:Trough sitting DBP 90 mmHg(non-diabetics)80 mmHg(diabetics)Data on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9835HEAALTHSecondary objectives:1.Measure mean changes from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP2.Responder rate(i.e.%of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP)3.Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks4.Estimate safety profile and tolerabilityData on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9836HEAALTHTertiary objectives:Estimate losartan/HCTZ efficacy in patient subgroupsDiabeticsECG-LVHObesity BP goalResponder rateMeasure mean change in microalbuminuriaMeasure mean change in Framingham stroke risk scoreData on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9837HEAALTHWeek-1Week 0Week 4Week 8Week 12Losartan 50 mg/HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg/HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg/HCTZ 25 mgData on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9838HEAALTH Results(primary variable)Adapted from Data on File,MSDFull set analysis populationMERIT-HF,AHA nov 9839HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IAdapted from Data on File,MSDFull set analysis populationMERIT-HF,AHA nov 9840HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IRefs:1.Data on File,MSD;2.Kim KS,et al.Paper presented at:6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension;November 2007;Beijing,China;APCH2007-01-015.Full set analysis populationMERIT-HF,AHA nov 9841HEAALTH Framingham Stroke RiskAdapted from Data on File,MSDFull set analysis populationMERIT-HF,AHA nov 9842HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal*after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who reached goal(%)95%CIDiabetes(N=48)23(47.9%)(37.2,66.7)LVH (N=38)28(73.7%)(56.9,86.6)Obesity(N=250)179(71.6%)(65.6,77.1)*BP Goal 90 mmHg(for non-diabetics),80 mmHg(for diabetics)Data on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9843HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who responded(%)95%CIDiabetes(N=48)31(64.6%)(49.5,77.8)LVH (N=38)29(76.3%)(59.8,88.6)Obesity(N=250)187(74.8%)(68.9,80.1)*BP Goal 90 mmHg(for non-diabetics),80 mmHg(for diabetics)Data on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9844HEAALTH Microalbuminuria BaselineTreatmentChange from baselineNMean(SD)Mean(SD)Mean(SE)95%CI for Change baseline3644.65(12.54)3.21(9.96)-1.43(0.70)(-2.82,-0.05)Data on File,MSDMERIT-HF,AHA nov 9845ConclusionsAsian patients who were not controlled on ACE-I or ARB monotherapy were better controlled on losartan/HCTZ combination73.5%reached BP target after 8 weeks of treatmentMean BP reduction from baseline:16.68/12.14mmHgHigh compliance rate(98.7%)Well-tolerated Losartan/HCTZ combination also associated with Framingham Stroke Risk MicroalbuminuriaEffective in patients with diabetes,LVH,obesityMERIT-HF,AHA nov 9846总结总结RAS阻断治疗高血压的优势在于确证的降压作阻断治疗高血压的优势在于确证的降压作用和全面的靶器官保护。用和全面的靶器官保护。推广推广ARB固定复方制剂能体现高血压治疗强化、固定复方制剂能体现高血压治疗强化、优化、简化的趋势，能更好地提高血压控制率，优化、简化的趋势，能更好地提高血压控制率，其优势体现在降压疗效、副反应小、依从性高其优势体现在降压疗效、副反应小、依从性高多个方面。其中以海捷亚为代表的多个方面。其中以海捷亚为代表的ARB小量小量HCTZ制剂尤其值得推荐。制剂尤其值得推荐。MERIT-HF,AHA nov 9847谢 谢！