纤维蛋白原与急性脑梗死患者...白质疏松严重程度的相关研究_杨家伟.pdf

CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202317 2023年1月第13卷第2期论 著纤维蛋白原与急性脑梗死患者脑白质疏松严重程度的相关研究杨家伟汪晗陈蓝曹晴周永朱向阳南通大学第二附属医院江苏省南通市第一人民医院神经内科，江苏南通226001 摘要 目的 探讨急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原水平与脑白质疏松（LA）严重程度的关系。方法 收集2020 年 28 月在南通大学第二附属医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者 216 例。采用 Fazekas 量表对急性脑梗死患者 LA 的严重程度进行评估，根据 Fazekas 总分将其分为轻度 LA 组 114 例（Fazekas 总分0 2 分）、中度 LA 组 65 例（Fazekas 总分 3 4 分）、重度 LA 组 37 例（Fazekas 总分 5 6 分）。单因素分析及有序多元 logistic 回归分析纤维蛋白原、空腹血糖、高敏 C 反应蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油、糖化血红蛋白等指标与 LA 严重程度的关系。结果 单因素分析结果显示，三组患者的年龄、高敏 C 反应蛋白、纤维蛋白原水平比较，差异有统计学意义（P 0.05）。有序多元 logistic 回归分析显示，年龄（OR=1.052，95%CI：1.026 1.079，P=0.000）、纤维蛋白原（OR=1.631，95%CI：1.073 2.479，P=0.022）是急性脑梗死患者 LA 严重程度增加的独立危险因素。结论 年龄和血浆纤维蛋白原水平与急性脑梗死 LA严重程度呈正相关。关键词 纤维蛋白原；脑白质疏松；急性脑梗死；危险因素 中图分类号 R743.33 文献标识码 A 文章编号 2095-0616（2023）02-0017-05Study on the correlation between fibrinogen and severity of leukoaraiosis in patients with acute cerebral infarctionYANGJiaweiWANGHanCHENLanCAOQingZHOUYongZHUXiangyangDepartment of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Nantong University,Nantong First People s Hospital,Jiangsu,Nantong 226001,ChinaAbstract Objective To investigate the relationship between plasma fibrinogen level and the severity of leukoaraiosis(LA)in patients with acute cerebral infarction.Methods A total of 216 patients with acute cerebral infarction who were hospitalized in the Department of Neurology of the Second Affiliated Hospital of Nantong University from February to August 2020 were collected.The severity of LA in patients with acute cerebral infarction was evaluated with Fazekas scale.According to the total Fazekas score,these patients were divided into the mild LA group(114 cases,total Fazekas score of 0-2 points),the moderate LA group(65 cases,total Fazekas score of 3-4 points),and the severe LA group(37 cases,total Fazekas score of 5-6 points).Single factor analysis and ordered multiple logistic regression analysis were adopted to analyze the relationship between fibrinogen,fasting blood glucose,high-sensitivity C-reactive protein,low-density lipoprotein,high-density lipoprotein,triglyceride,glycosylated hemoglobin and the severity of LA.Results Single factor analysis showed that there were statistically significant differences in age,high-sensitivity C-reactive protein level and fibrinogen level among the three groups(P 0.05).Ordered multiple logistic regression analysis showed that age(OR=1.052,95%CI：1.026-1.079,P=0.000)and fibrinogen(OR=1.631,95%CI：1.073-2.479,P=0.022)were independent risk factors for the increase of LA severity in patients with acute cerebral infarction.Conclusion Age and plasma fibrinogen level are positively correlated with the severity of LA in patients with acute cerebral infarction.Key words Fibrinogen;Leukoaraiosis;Acute cerebral infarction;Risk factors通讯作者脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是指侧脑室周围及半卵圆中心区脑白质影像学异常信号的一组临床综合征，是脑小血管病的一种影像学标志，其在 MRI 的 T1WI 成像序列上呈等或稍低信号，T2WI及 T2-FLAIR 呈斑点或斑片状高信号，DWI 呈等信号。与其他脑小血管病如血管起源腔隙、血管周围间隙不同，LA 病灶中心无脑脊液样信号，其病灶内CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202318 2023年1月第13卷第2期论 著无空腔1。研究发现，LA 不仅是脑卒中早期复发、心源性脑栓塞出血转化、年龄相关性认知功能障碍下降的危险因素，也与脑卒中患者不良预后相关2-6。多种危险因素参与 LA 的发病过程，其发病机制包括血脑屏障破坏、微循环血管内皮细胞功能障碍、慢性脑水肿、白质脱髓鞘、慢性脑灌注不足、基因多态性学说等3，7。其具体发病机制仍未完全明确。有文献报道，纤维蛋白原是急性脑梗死患者LA 的危险因素5，8-9。但是关于纤维蛋白原与急性脑梗死 LA 严重程度间的关系罕见报道。故本研究按照脑白质视觉评测量表 Fazekas 法10对急性脑梗死患者不同程度的 LA 进行分级评估，并分析不同严重程度 LA 患者血浆纤维蛋白原、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高敏 C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、既往有无高血压及糖尿病等指标，从而探讨急性脑梗死患者纤维蛋白原水平与不同程度 LA 间的相关性。1资料与方法1.1研究对象选择 2020 年 28 月南通大学第二附属医院（我院）神经内科收治的 216 名急性脑梗死患者。纳入标准：符合 2018 年中国急性缺血性脑卒中诊治指南11的诊断标准；发病 72 h 内入院；有完善的头颅 MRI 检查及实验室检验资料；有详细的临床资料。排除标准：脑外伤、脑出血等非缺血性脑血管病；血管畸形、恶性肿瘤、烟雾病、血液系统疾病等其他原因引起的脑梗死；合并严重肝、肾、肺等疾病或痴呆；心房颤动、急性心肌梗死及伴有高热、感染等。本研究经我院医学伦理委员会批准。1.2研究方法收集入组患者的一般临床资料，包括性别、年龄、入院时基线血压（收缩压和舒张压）、既往有无高血压及糖尿病史；入院后次日晨抽取空腹静脉血，行生化指标的检测分析，包括纤维蛋白原、三酰甘油（triglyceride，TG）、LDL-C、hs-CRP、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）及糖化血红蛋白等。高血压指未用降压药物情况下，非同日三次测量收缩压 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压 90 mmHg12，或既往有高血压病史。糖尿病指入院后葡萄糖耐量试验后 2 h 静脉血糖 11.1 mmol/L，或空腹静脉血糖 7.0 mmol/L13，或既往有糖尿病史。采用 Fazekas 评分量表10对 LA 进行评分。所有评估均基于头颅 1.5T 或 3.0T MRI T2WI-FLAIR图像。侧脑室旁白质高信号评分：0 分，无病灶；帽状或薄层病灶、光滑的晕圈、不规则白质损害延伸到深部白质分别计13分；深部白质高信号评分：无病变、点状病变、开始融合、大片融合分别计03分。将以上两者相加得 Fazekas 总分（0 6 分）。依据Fazekas 总分将患者分为轻度 LA 组（0 2 分）、中度 LA 组（3 4 分）和重度 LA 组（5 6 分）。1.3统计学分析应用 SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以均数 标准差（xs）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布以M（P25，P75）表示，组间比较行 Kruskal-Wallis检验。计数资料以 n（%）表示，采用 2检验，有序多元 logistic 回归进一步分析影响急性脑梗死患者 LA 严重程度的独立危险因素，P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1三组患者一般资料比较共有 216 例急性脑梗死患者纳入本研究，其中轻度LA组114例，中度LA组65例，重度LA组37例。三组患者年龄比较，差异有统计学意义（P 0.05），见表 1。2.2三组患者生化指标比较三组患者的 hs-CRP 及纤维蛋白原水平比较，表1 三组患者一般资料比较变量轻度 LA 组（n=114）中度 LA 组（n=65）重度 LA 组（n=37）F/2值P 值年龄（岁，x s）63.1913.0369.379.9570.7810.668.8350.000男性 n（%）84（73.68）44（67.69）29（78.38）1.4780.478糖尿病 n（%）46（40.35）31（47.69）15（40.54）0.9890.610高血压 n（%）86（75.43）51（78.46）30（81.08）0.5770.749收缩压（mmHg，x s）150.6521.78157.5422.12151.7017.122.2640.106舒张压（mmHg，x s）85.8913.25 86.4813.93 84.5714.580.2310.794注1 mmHg=0.133 kPa CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202319 2023年1月第13卷第2期论 著差异均有统计学意义（P 0.05）。两两比较发现，在 hs-CRP 方面，重度 LA 组高于轻度 LA 组；在纤维蛋白原方面，中、重度 LA 组高于轻度 LA 组，差异均有统计学意义（P 0.05）。见表 2。2.3有序多元logistic回归分析将年龄、hs-CRP 及纤维蛋白原 3 个因素纳入有序多元 logistic 回归分析。结果显示年龄和血浆纤维蛋白原水平是影响急性脑梗死患者 LA 严重程度的独立危险因素。见表 3。表3 有序多元logistic回归分析因素标准误Wald 值OR 值95%CI 值P 值年龄0.01316.0801.0521.026 1.0790.000hs-CRP0.0130.0500.9970.971 1.0230.823纤维蛋白原0.2145.2331.6311.073 2.4790.022注hs-CRP：高敏 C 反应蛋白3讨论本研究发现，年龄和纤维蛋白原水平是急性脑梗死患者 LA 严重程度的独立危险因素，与既往研究基本一致5，14。而本研究未发现空腹血糖、糖化血红蛋白、TG、LDL-C、HDL-C、高血压比例、糖尿病比例与 LA 严重程度相关。提示年龄和纤维蛋白原可能参与急性脑梗死患者 LA 的病理生理过程。纤维蛋白原与新发腔隙性梗死后 LA 进展的风险显著相关14。合并房颤的急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原浓度与 LA 发生率呈显著正相关。与纤维蛋白原水平正常的患者相比，纤维蛋白原水平升高（3.5 g/L）的患者 LA 发生率是其 14 倍8。纤维蛋白原外渗对脑白质有潜在的毒性影响。在胶质细胞、神经元和间质池发现了纤维蛋白原渗漏的证据。纤维蛋白原外渗可能与低灌注和血脑屏障功能障碍有关。在脑室周围梗死的患者中也发现了脑室周围白质胶质内纤维蛋白原摄取显著增加的现象9。纤维蛋白原是炎症及全身高凝状态的指标，也是血浆黏度和影响血小板聚集的主要决定因素，参与血管内皮细胞增殖、血管内皮细胞损伤、血脑屏障受损及动脉粥样硬化等过程，进一步减少脑血流量，引起血液流变学改变，加重脑白质低灌注，导致 LA8-9，15。LA 会增加卒中初发和再发风险，与卒中患者转归不良和认知功能障碍相关，严重威胁患者的生命和健康16，积极控制 LA 的可干预危险因素显得尤为必要。然而采用药物干预降低血浆纤维蛋白原水平能否延缓 LA 发生及发展尚需要大样本研究证实。本研究发现，年龄是 LA 的独立危险因素，与LA 严重程度密切相关。与既往报道的多项研究结果相一致17-19。LA 的患病率及严重程度随着年龄的增长而逐渐增加20。其病理机制可能是：随着年龄的增长，脑白质有髓神经纤维逐渐减少，有髓鞘轴突长度逐步缩短；老年患者脑动脉硬化，脑微循环血管内皮功能障碍，脑深部白质血液循环障碍，慢性脑灌注不足导致血脑屏障受损，毒性物质外渗均参与了 LA 发生和发展过程9，17。既往多项研究提示糖尿病与 LA 存在相关性，血糖控制差、糖尿病患病时间长与 LA 严重程度相关21-23。高血压是 LA 的强致病因素，控制血压有利于预防 LA 的形成和进展24-25。而本研究未发现基线血压、空腹血糖、糖尿病及高血压病史与 LA 存在相关性。推测研究结论不同可能原因是：本研究仅分析了患者入院时的基线血压及单时间点空腹血糖，未对患者入院后血压、血糖的动态变化如血压昼夜节律、血压均值及血糖波动等进行评估；未对高血压和糖尿病的病程、既往治疗措施及控制情况进行分析；本研究系单中心研究，样本量较小，研究纳入标准及研究人群存在差异。综上所述，本研究发现年龄、血浆纤维蛋白原水平与急性脑梗死患者 LA 严重程度有关。但由于本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，此外，本表2 三组患者生化指标比较指标轻度 LA 组（n=114）中度 LA 组（n=65）重度 LA 组（n=37）H/F 值P 值空腹血糖 mmol/L，M（P25，P75）5.88（4.96，7.96）5.48（5.09，7.91）5.77（4.97，7.66）0.0740.964糖化血红蛋白%，M（P25，P75）6.00（5.60，7.30）6.20（5.80，8.20）5.95（5.70，8.13）1.5110.470TGmmol/L，M（P25，P75）1.27（0.90，1.94）1.32（0.96，2.19）1.20（0.82，2.21）1.0910.580HDL-C（mmol/L，x s）1.130.261.180.301.140.270.6300.534LDL-C（mmol/L，x s）2.750.922.990.842.810.921.3080.273hs-CRPmg/L，M（P25，P75）0.54（0.07，2.89）0.90（0.16，3.29）1.91（0.30，5.93）a6.7240.035纤维蛋白原 g/L，M（P25，P75）2.44（2.00，2.81）2.50（2.23，3.13）a2.73（2.02，3.59）a6.8960.032注与轻度 LA 组比较，aP 0.05；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP：高敏 C 反应蛋白CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.13 No.2 January 202320 2023年1月第13卷第2期论 著研究对象来源于单中心，各组样本量有限，也未对患者发病不同时间点血浆纤维蛋白原水平进行连续测定，因此需要更大规模多中心研究来进一步证实纤维蛋白原与急性脑梗死 LA 严重程度的相关性，以及前瞻性研究探索积极降纤治疗是否能延缓LA 进展。参考文献 1 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑小血管病诊治共识 J.中华神经科杂志，2015，48（10）：838-844.2 LIU X，SUN P，YANG J，et al.Biomarkers involved in the pathogenesis of cerebral small-vessel diseaseJ.Frontiers in Neurology，2022，13：969185.3 GAO Y，LI D，LIN J，et al.Cerebral small vessel disease:Pathological mechanisms and potential therapeutic targetsJ.Frontiers in Aging Neuroscience，2022，14：961661.4 HERVELLA P，PREZ-MATO M，RODR GUEZ-Y EZM，et al.sTWEAK as Predictor of Stroke Recurrence in Ischemic Stroke Patients 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