中药微针的研究进展_朱贵琴.pdf

山东化工收稿日期:20220715基金项目:贵州省大学生创新创业训练计划项目(国家级)(202110662025);贵州中医药大学大学生创新创业训练计划项目(贵中医大创合字(2021)25 号)作者简介:朱贵琴，女，本科生，研究方向为中药新剂型、新制剂和新技术。通信作者:汪祖华，博士，副教授，研究方向为中药新剂型、新制剂和新技术。中药微针的研究进展朱贵琴1，2，陈滕1，2，俸婷婷1，3，朱月1，2，岳重群1，2，罗坤顺1，2，杨胜磊1，2，汪祖华1，2*(1贵州中医药大学 药学院，贵州 贵阳550025;2贵州中医药大学 纳米药物技术研究中心，贵州 贵阳550025;3贵州中医药大学 药食两用资源应用与开发研究中心，贵州 贵阳550025)摘要:微针是一种新型的经皮给药系统，具有给药方式便捷、给药效率高、无痛、微创、可有效避开首过效应等优势。随着微纳技术的蓬勃发展，越来越多的中药及其活性成分开始与微针相结合用于各类疾病的治疗，如糖尿病、增生性瘢痕和类风湿关节炎等，并取得了十分显著的疗效。本文就中药微针近几年的发展现状、分类、制备和应用进行综述，以期为中药微针的深入研究和临床应用提供思路。关键词:微针;中医药;首过效应;微纳技术;经皮给药中图分类号:TQ461文献标识码:A文章编号:1008021X(2023)03010004esearch Progress of Traditional Chinese Medicine MicroneedleZhu Guiqin1，2，Chen Teng1，2，Feng Tingting1，3，Zhu Yue1，2，Yue Chongqun1，2，Luo Kunshun1，2，Yang Shenglei1，2，Wang Zuhua1，2*(1School of Pharmacy，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang550025，China;2Nanodrug Technology esearch Center，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang550025，China;3esearch Center for Application and Development of Medicinal and Food esources，Guizhou University ofTraditional Chinese Medicine，Guiyang550025，China)Abstract:Microneedle is a novel transdermal drug delivery system，which has the advantages of convenient delivery method，highdelivery efficiency，painless，minimally invasive，and can effectively avoid the firstpass effectWith the vigorous development ofmicronano technology，more and more traditional Chinese medicines and their active ingredients have begun to be combined withmicroneedles for the treatment of various diseases，such as diabetes，hypertrophic scars and rheumatoid arthritis，and achievedgreatly significant curative effectThis paper reviews the development status，classification，preparation and application of TCMmicroneedling in recent years，to provide ideas for the indepth research and clinical application of TCM microneedlingKey words:microneedles;traditional chinese medicine;the firstpass effect;micronano technology;transdermal drug delivery1中药微针的研究概况传统的中药给药方式主要为口服和皮肤给药，但在口服给药的过程中由于大部分中药味苦，会降低患者的顺应性，同时很多中药成分会因为首过效应等使得进入体循环到达作用部位的中药活性成分大量减少，降低其生物利用度。为避开口服产生的首过效应，皮肤给药成为不二之选。传统的皮肤给药主要有膏剂、贴剂、皮下注射等，但是膏剂和贴剂的皮肤给药方式皮肤透过率都较低，治疗效果不佳。皮下注射虽然可以将药物直接递送到皮下，但是会产生强烈的痛觉，并且会对皮肤造成严重的创伤。因此，寻找一种高效安全的透皮给药方式可以为中药的开发利用提供新的思路。近年来，为了突破传统中药给药形式存在的缺陷，常将中药与可以有效促进渗透吸收的制剂相结合，发挥制剂透皮优势，有效提高中药的生物利用度。其中微针具有安全、无痛、微创、高效的特点，并且与其他促渗方式相比，微针形成的微小通道不仅可以促进小分子药物的吸收，还可以促进蛋白质、多糖等大分子的吸收，而从中药中提取的有效成分大多为大分子物质，因此中药微针成为众多中药制剂研究的选择。微针的概念早在 20 世纪 70 年代已被提出1，但由于当时的科技落后，并没有深入微针的研究。随着药剂学的发展和微针明显的递药优势，以及中药的开发与利用，中药微针的研究范围和种类也不断扩大。微针作为一种现代给药新剂型，有着制作工艺简单、给药方便、无痛、微创、可以有效地避开首过效应等特点，被用作各类药物的给药形式，很大程度上提高药物的生物利用度。角质层是由死角质细胞形成的最外层厚度约为 1015 m 的皮肤层，是经皮给药过程中阻碍药物透皮吸收的主要屏障2。微针的针尖长度范围一般是 251 000 m，其常见针尖形态有棱锥形、圆锥形等3，主要被设计应用于透皮给药4、提取细胞外液体5、化妆品6、“原位”诊断的透皮传感710 等领域。微针针尖能够插入的表皮中没有毛细血管和神经末梢，使其可以在不影响传感器精度的情况下，将入侵程度降至最低，有效提高患者的治疗依从性1112。中药微针就是将具有一定治疗功效的单个有效成分或多个成分制成微针或与微针联用，通过微针穿刺皮肤形成的微小通道13，将中药有效成分递送到皮下的制剂。由此，不但可以将中药有效成分直接递送到皮下，使药物受角质层屏障的影响降低，还可以有效避开传统中药口服给药所产生的首过效应，大大提高了中药活性成分的生物利用度，同时依附微针无痛、微创的特点可以改善患者治疗过程中的顺应性。通过将中药与微针有机地结合，可以有效解决传统中药制剂给药过程中产生的问题，有望为中药治疗疾病的深入研究和临床应用提供思路。001SHANDONG CHEMICAL INDUSTY2023 年第 52 卷DOI:10.19319/ki.issn.1008-021x.2023.03.037第 3 期2中药微针的分类微针可根据不同分类条件进行不同的分类，根据制备微针的材料具不具备生物降解性可分为可溶性微针和不可溶性微针;根据其微针针体内是否有微型通道，可分为实心微针和空心微针;根据给药形式的不同又可分为固体微针、涂层微针、可溶性微针、中空微针等3;除此之外，还可以根据制备微针的材料不同将其分为金属微针、硅微针以及高分子微针。21中药固体微针固体微针是微针出现的最初形式，主要包含金属微针和硅微针，其给药方式即先将微针刺入皮肤，然后在皮肤表面应用透皮贴片(或一些原型药物剂型)，利用微针穿刺破坏角质层形成微小孔径，促进药物的吸收利用，见图 1。在对固体微针的一项国外临床研究中14，对 60 名中度至重度黄褐斑患者使用氨甲环酸微量注射与微针注射后局部应用氨甲环酸进行了比较。在 3 次治疗后，单独使用氨甲环酸治疗的患者的黄褐斑面积严重性指数评分平均改善 38%，而使用氨甲环酸和微针治疗的患者的黄褐斑面积严重性指数评分平均改善 44%。杨冰等15 通过对比固体微针与阿魏酸结合组和阿魏酸单独使用组大鼠皮肤阿魏酸的含量，结果表明微针作用后阿魏酸含量明显多于单独使用阿魏酸，说明微针可以有效提高皮肤对中药有效成分的吸收。除此以外，在中药微针的研究中，还有将熊果苷纳米粒与固体微针结合用以治疗黑色素沉着16。图 1固体微针的作用机制22中药涂层微针涂层微针是固体微针的一种，其主要区别就是涂层微针不是单纯地与其他液体剂型联用，而是将其涂布于微针表面，使其在微针穿刺的同时，将药物递送至皮下，见图 2。其中涂层微针的制备主要包括浸涂法11 和喷涂法17，由于涂层微针载药量较小，在递送过程中也容易损耗药品，故在药物递送方面应用不多。疫苗具有给药量极少的特点，因此可用涂层微针作为疫苗的递送载体18。图 2涂层微针制备23中药可溶性微针由于可溶性微针的相对其他微针使用较为安全、方便等特点，被广泛应用于中药微针。中药可溶性微针在林宇建等人19 通过将中药丹参中具有治疗瘢痕生物活性的丹参酮 IIA 制备成丹参酮 IIA 可溶性微针，通过研究表明丹参酮 IIA 可溶性微针具有良好的缓释效果。24中空微针中空微针即为在固体微针的基础上使其在内部形成微小通道，可以将药物通过此微小通道注入皮肤。中空微针的特点是可以定量将药物递送至皮下，可以有效控制给药量，但其所需制备工艺较高，制作较为复杂。McAllister 等18 利用中空玻璃微针实现在无痛的情况下将胰岛素注入患者体内，达到有效的降低血糖的效果。3中药微针的制备方法目前中药微针的应用主要涉及固体微针和可溶性微针。31固体微针固体微针主要以金属微针与硅微针为主，通过固体微针与其他剂型联用实现固体微针的应用。固体微针的制备主要包括切割不锈钢丝制备19、金属电度法20、刻蚀工艺2122 等。切割不锈钢丝制备和金属电镀法常用于金属微针的制备，而硅微针的制备主要为刻蚀工艺。32中药可溶性微针目前研究的中药可溶性微针的制备主要以模具法为主，而可溶性微针模具法又可以分为两步离心法、真空法等。321两步离心法将单个或多个中药有效成分载入可溶性针尖基质中，将载药基质注入模具中，进行离心，利用离心力将基质填充进模具针孔，离心后将多余基质吸出，待针尖干燥后加入背衬材料，并在相同条件下进行离心，待背衬干燥即可得到载有中药有效成分的中药微针。陈欢欢等21 利用两步离心法制备出雷公藤甲素双室可溶性微针，其所制得的可溶性微针不仅具有良好的缓释作用，同时可以装载较多的药物量。两步离心法操作便捷，制备工艺简单，是制备可溶性微针常用的制备方法。322真空法真空法制备可溶性微针即为将微针基质倒入模具中，置于真空条件下一定时间，使针尖材料充分进入微针模具针孔内，再吸出多余微针基质，待针尖部分干燥后，加入背衬材料干燥即可。陈志伟23 将虎杖苷纳米复合溶液利用离心法制成中药可溶性微针，用以治疗急性痛风性关节炎。4中药微针的药物动力学研究将中药有效成分制成中药微针后，由于微针会破坏皮肤角质层，形成孔径通路，将中药有效成分直接递送到皮下，提高其皮肤渗透率，避开首过效应。在林建宇等人19 的丹参酮微针研究过程中，其通过以吉非罗齐为内标物，测定不同时间丹参酮血液浓度，绘制药物时间曲线，实验结果表明其药物浓度可以在体内保持时间可以达到 5 h 左右，具有一定的缓释作用。5中药微针的应用51降血糖胰岛素为多肽类大分子，通过口服等方式不能吸收进入体循环发挥作用，而常见的注射给药方式会产生较大的痛感，降低患者的顺应性。而微针形成的微小孔径不仅可以将胰岛素递送至皮下，进入体循环发挥作用，还可以在无痛的情况下使胰岛素发挥作用，是胰岛素较为高效、安全的递药方式。韩珍等人24 将胰岛素包载于以白芨多糖和聚乙烯醇为基质的可溶性微针中，通过实验研究表明，载胰岛素可溶性微针贴片具有良好的降血糖效果。52镇痛抗炎中药中有许多用于镇痛抗炎的有效成分，如乌头碱、高乌头生物碱、龙胆苦苷、草乌甲素等。Zhang Y T 等25 通过将固体微针与乌头具有镇痛抗炎生物活性的乌头碱相结合，使其快速101朱贵琴，等:中药微针的研究进展山东化工发挥缓解癌痛、麻醉以及镇痛消炎的作用。53美白修复在美白中药微针研究之前，已有研究表明微针在护肤品方面具有良好成效。利马及其同事对巴西东北部患者进行的一项小型研究中，观察到顽固性黄褐斑患者在使用微针进行 20次治疗后，主观上改善了皮肤光滑度和更高的亮度。MASI 下降 70%，光泽度增加 13%，黄褐斑生活质量量表下降 55%26。中药中亦具有美白淡斑、修复等功效的成分，应晓英等27 将红景天中红景苷制成脂质体可溶性微针，结合脂质体与微针快速的药物递送，使其更快发挥药效，达到更高效的美白效果。54其他中药微针除以上应用外，还被应用到疫苗的递送，张学柏28 以黄芪、淫羊藿和聚乙烯吡咯烷酮为可溶性微针基质，以蔗糖作为辅料，用以制备有免疫活性的疫苗装载微针，通过实验发现在大鼠体内产生了免疫应答，说明此中药可溶性微针在递送疫苗方面具有一定的开发潜力。可溶性微针还与铁皮石斛多糖、雷公藤甲素等中药活性成分被应用于类风湿性关节炎的治疗2930。6总结与展望微针是一种高效、安全、无痛且可以有效避开首过效应的药物递送系统，可以通过微针穿刺，破坏角质层屏障形成微小孔径，将药物直接递送到皮下，在新型经皮给药途径研究领域有巨大的潜力。目前微针的经皮药物递送系统主要利用其穿刺形成微型孔径递送药物，其孔径不仅可以递送小分子药物，还可以将大分子药物也直接递送至皮下，实现低剂量且高效的治疗效果。在对中药活性成分的研究中，大多数活性成分为大分子物质，口服难吸收，并且小分子有效成分在口服过程中也会因为首过效应而使进入体循环发挥药效的有效成分含量严重减少，无法达到高效的治疗效果。因此，在使用中药治疗疾病的过程中，阻碍大部分中药有效成分发挥作用的主要难题就是大分子有效成分口服难吸收以及口服后产生的首过效应。而微针就恰好针对这两个问题进行破解，可以有效地将中药有效成分递送至皮下，实现更高效的治疗效果。目前中药微针的主要应用为固体微针与可溶性微针。固体微针主要使皮肤先形成微小孔径，再将药物涂布于固体微针作用部位，通过孔径实现药物递送。固体微针主要用于与局部贴剂、液体或半固体等联用3132，使药物更高效快速进入体循环系统。陈贵等33 通过单晶硅微针与脂质体水凝胶贴片联用，达到将雷公藤甲素递送至皮下的作用，实现对类风湿性关节炎的治疗。可溶性微针是相对较为安全有效的微针递药剂型，其具有生物相容性的特点使可溶性微针在使用过程中不会出现皮肤感染、发炎、过敏等现象，同时可以包载的药物量较高，可以达到较高的递送效率。魏元刚等34 制备了一种中药紫草素可溶性微针贴片，该微针具有生物相容性好、载药量高和制备条件温和等特点，可发挥多种有效成分协同治疗增生性瘢痕的作用。根据中药温和的治疗特性，结合微针技术高效的药物递送技术，可以将其设计构建出多种响应机制及靶向能力的药物递送系统，增强其靶向递送能力，有效避开药物首过效应，实现低剂量下安全治疗的目的。除此以外，还可以将微针与其他微纳制剂结合，如纳米粒、脂质体、胶束等实现一些难溶性中药成分的开发与利用。相信不久的将来，中药微针高效、安全的药物递送系统构建将得到更广泛的研究、发展与应用，并且有望成为人类克服疾病的重要手段。参考文献 1GESTEL M S，PLACE V A Drug delivery device:US 3964482A P 19760622 2 WIECHES J WThe barrier function of the skin in relationto percutaneous absorption of drugsJ PharmaceutischWeekblad Scientific Edition，1989，11:185198 3 VENTELLI L，MASILIO STAMBINI L，BAILLAO GMicroneedles for transdermal biosensing:current picture andfuture direction J Advanced Healthcare Materials，2015，4:26062640 4 HENY S，MCALLISTE D V，ALLEN M GMicrofabricatedmicroneedles:a novel approach to transdermal drug delivery J Journal of Pharmaceutical Sciences，1998，87:922925 5 BOWN S，ZAMBANA P N，GE X，et alMinimally invasivetechniqueformeasuringtransdermalglucosewithafluorescentbiosensor J AnalyticalandBioanalyticalChemistry，2018，410:72497260 6BHATNAGA S，DAVE K，VENUGANTI V V KMicroneedles in the clinic J Journal of Controlled elease，2017，260:164182 7EL LABOUDI A，OLIVE N S，CASS A，et al Use ofmicroneedlearraydevicesforcontinuousglucosemonitoring:areview J DiabetesTechnologyTherapeutics，2013，15:101115 8MILLE P，NAAYAN J，POLSKY Microneedlebased sensors for medical diagnosisJ Journal of MaterialsChemistry B，2016，4:13791383 9 STAMBINI L，LONGO A，SCAANO S，et alSelfpoweredmicroneedlebased biosensors for pain free high accuracymeasurement of glycaemia in interstitial fluidJ Biosensorsand Bioelectronics，2015，66:162168 10 GILL H S，PAUSNITZ M Coated microneedles for transdermal deliveryJ Journal of Controlled elease，2007，117(2):227237 11MCGATH M G，VDOLJAK A，OMAHONY C，et alDetermination of parameters for successful spray coating ofsilicon microneedle arraysJ International Journal ofPharmaceutics，2011，415(1/2):140149 12 WANG M，HU L，XU C Jecent advances in the design ofpolymeric microneedles for transdermal drug delivery andbiosensing J Lab on a Chip，2017，17:13731387 13ZHEVSKIY A S，SINGH T ，DONNELLY F，et alMicroneedles as the technique of drug delivery enhancementin diverse organs and tissuesJ Journal of Controlledelease，2018，270:184202 14 BUDAMAKUNTLA L，LOGANATHAN E，SUESH D H，etal Arandomized，open label，comparativestudyoftranexamic acid microinjections and tranexamic acid withmicroneedling in patients with melasmaJ Journal ofCutaneous and Aesthetic Surgery，2013，6(3):139143 15 杨冰，杜守颖，白洁，等阿魏酸的微针透皮给药研究 J 中国中药杂志，2014，39(24):47734777 16 张玮基于微针给药的靶向黑素细胞抗色素沉着纳米粒的研究 D 上海:第二军医大学，2011 17 ANDIANOV A K，DECOLLIBUS D P，GILLIS H A，et alPolydi(carboxylatophenoxy)phosphazene is a potentadjuvant for intradermal immunizationJ Proceedings ofthe National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，2009，106(45):1893618941 18 MCALLISTE D V，WANG P M，DAVIS S P，et alMicrofabricatedneedlesfortransdermaldeliveryof201SHANDONG CHEMICAL INDUSTY2023 年第 52 卷第 3 期macromolecules and nanoparticles:fabrication methods andtransport studiesJ Proceedings of the National Academyof Sciences of the United States of America，2003，100(24):1375513760 19 林宇建，赖建辉，韩兵，等基于微透析技术的丹参酮A微针皮肤局部药动学研究 J 中草药，2022，53(1):126133 20FOMANI A A，MANSOU Fabrication and characterization of the flexible neural microprobes with improvedstructural designJ Sensors and Actuators A:Physical，2011，168(2):233241 21 陈欢欢，宋信莉，汪云霞，等雷公藤甲素双室可溶性微针的工艺研究及评价J 中草药，2022，53(9):26682677 22WILKE N，MULCAHY A，YE S，et alProcess optimizationandcharacterizationofsiliconmicroneedlesfabricated by wet etch technologyJ MicroelectronicsJournal，2005，36(7):650656 23 陈志伟虎杖苷可溶微针经皮给药系统的研究D 广州:广东药科大学，2020 24 韩珍，曾锐，周平，等载胰岛素白及多糖可溶性微针柔性贴片的制备和初步评价J 中草药，2021，52(7):19061913 25ZHANG Y T，HU H M，JING Q，et alImproved biosafetyand transdermal delivery of aconitine via diethylene glycolmonoethyl ether mediated microemulsion assisted withmicroneedles J Pharmaceutics，2020，12(2):163 26 BUDAMAKUNTLA L，LOGANATHAN E，SUESH D H，etal Arandomized，open label，comparativestudyoftranexamic acid microinjections and tranexamic acid withmicroneedling in patients with melasmaJ Journal ofCutaneous and Aesthetic Surgery，2013，6(3):139143 27 应晓英，冯幸福，高建青，等一种基于囊泡载体的红景天苷经皮美白制剂及其制备方法和应用:111297806A P 20200619 28 张学柏黄芪/淫羊藿多糖微针制备及免疫效果分析 J 中国食品工业，2021(7):98101 29 王淑玲，高建华，李欣岳，等铁皮石斛多糖透明质酸可溶性微针及其制备方法:112274447A P 20210129 30 王丽娟，车坷科，刘艳一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法:111568854A P 20200825 31 WEMELING D P，BANKS S L，HUDSON D A，et alMicroneedles permit transdermal delivery of a skinimpermeantmedication to humansJ Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，2008，105:20582063 32HOANG M T，ITA K B，BAI D ASolid microneedles fortransdermaldeliveryofamantadinehydrochlorideandpramipexole dihydrochlorideJ Pharmaceutics，2015，7:379396 33 陈贵，徐坤，豆婧婧，等微针条件下雷公藤甲素不同剂型对类风湿性关节炎大鼠皮肤损伤的研究J 中国药学杂志，2012，47(6):435438 34 魏元刚，杨永安，钟慧，等一种可溶性紫草素微针贴片及其制备方法:108721204A P 20180604(本文文献格式:朱贵琴，陈滕，俸婷婷，等中药微针的研究进展 J 山东化工，2023，52(3):100103)(上接第 99 页)参考文献 1 史高峰，李刚刚，李娜，等万寿菊中叶黄素酯的提取工艺研究 J 食品科技，2010，35(9):254257 2 陈志文丘北县万寿菊产业发展探讨 J 云南农业，2017(8):7071 3 张慧，李涛，徐公世一种前景广阔的天然食品着色剂:叶黄素 J 中国食品添加剂，2004(5):4548 4 孟祥河，毛忠贵，潘秋月叶黄素的保健功能 J 中国食品添加剂，2003(1):1720 5 郭志有，高翠玲，宋儒，等叶黄素的功能及应用J 河北农业科学，2010，14(2):5253 6 陈城，程曦，黄丛林叶黄素的提取方法和功能研究进展 J 河北林业科技，2016(3):7175 7 林登贵，曾丽，王鹏，等万寿菊研究现状及发展趋势J 上海农业学报，2014，30(6):145149 8 郭薇万寿菊叶黄素提取工艺优化及分离纯化D 哈尔滨:哈尔滨工程大学，2006 9 杨云裳，张海霞，李春雷，等万寿菊叶黄素的超声提取工艺研究 J 食品研究与开发，2007(1):9799 10 金丽梅，杨朋飞，魏春红，等超临界 CO2萃取万寿菊籽油的工艺研究 J 化学工程师，2005(10):4145 11 宋大巍，贾建，张丽萍超临界萃取万寿菊黄色素工艺参数的优化 J 农产品加工，2010(8):3638 12 杨忠林万寿菊中叶黄素的提取及抗氧化研究D 武汉:湖北工业大学，2009 13 孔阳，马养民，李彦军，等超声波法提取万寿菊中叶黄素的工艺优化 J 中国酿造，2009，28(10):7274 14 陈彬，金大雄超声波辅助提取万寿菊中叶黄素的工艺研究 J 广东化工，2012，39(8):6668 15 王霞，朱金锦，曹雁平烘焙类食品中叶黄素酯提取及检测方法建立 J 食品工业科技，2022，43(1):304310 16 叶兆伟，李洵，刘柱明，等万寿菊中叶黄素的三种提取方法比较 J 湖北农业科学，2014，53(4):874876 17 丁燕，刘宏程，马伟，等超声波辅助皂化提取万寿菊叶黄素的条件研究J 西南农业学报，2013，26(5):20572061 18 李大婧，刘春泉万寿菊叶黄素的提取及分析方法研究进展 J 食品科学，2005，26(9):582586 19 成功，黄文书，苏亚洲，等微波辅助提取万寿菊色素工艺条件研究 J 中国食物与营养，2008(12):4346 20 范建凤，郝宇飞微波表面活性剂协同提取万寿菊叶黄素工艺研究J 现代化工，2008，28(增刊 2):398400+402 21 张玲玲，石焱芳，郭幼红药用万寿菊叶黄素酯提取工艺研究 J 海峡药学，2018，30(7):3336 22 张卫红，李朋成，徐素梅，等响应面优化超声波混合溶剂法提取万寿菊中类胡萝卜素工艺条件 J 食品科技，2014，39(3):164168+172 23 张瑞，邢军，张娟，等响应面法优化万寿菊中类胡萝卜素的提取工艺 J 食品工业科技，2012，33(22):319322 24 汪殿蓓，张胜红，李建华响应曲面法优化万寿菊叶黄素的提取工艺 J 北方园艺，2012(22):111114(本文文献格式:李峰，蒋高华，芮晓庆万寿菊中叶黄素的提取工艺研究进展 J 山东化工，2023，52(3):9899)301朱贵琴，等:中药微针的研究进展