血清肿瘤标志物CKAP4在肺癌辅助诊断中的应用_赵珺涛.pdf

血清肿瘤标志物C K A P 4在肺癌辅助诊断中的应用赵珺涛1,2,陆 炜1,刘锦燕1,陈柯志1,2,王鲁灵1,2,项明洁1,2(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院放免检验科,上海2 0 0 0 2 0;2.上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科,上海2 0 0 0 2 5)D O I:1 0.1 1 7 4 8/b j m y.i s s n.1 0 0 6-1 7 0 3.2 0 2 2.1 1.0 0 7收稿日期:2 0 2 2-0 2-2 5;修回日期:2 0 2 2-0 5-0 3基金项目:国家自然科学基金(编号:8 1 8 7 1 7 0 6);上海市医学重点专科建设项目(编号:Z K 2 0 1 2 A 2 1);上海市卫生和计划生育委员会课题(编号:2 0 1 8 4 0 2 2 7,2 0 1 7 4 0 0 6 9);上海市黄浦区卫生和计划生育委员会课题(编号:HKM 2 0 1 7 0 2)。作者简介:赵珺涛、陆炜为共同第一作者。赵珺涛,男,硕士研究生在读。E-m a i l:z h a o 1 9 9 6 0 9 3 0 z j t q q.c o m陆炜,男,学士,主管技师。E-m a i l:4 6 9 7 0 0 3 3 5q q.c o m通讯作者:项明洁,女,博士,主任技师。E-m a i l:m j x i a n g 1 2 3 4 5 61 2 6.c o m摘要:目的 研究细胞骨架关联蛋白4(c y t o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dp r o t e i n4,C KA P 4)检测在肺癌诊断中的价值。方法 收集2 0 1 9年1月至2 0 1 9年1 1月医院收治并经病理确诊的治疗前肺癌患者2 3 2例及健康人群1 6 0例作为对照,采用酶联免疫吸附法检测血清C K A P 4水平、化学发光免疫分析法检测血清癌胚抗原(C E A)、细胞角蛋白1 9可溶性片段(C Y F R A 2 1-1)。结果 通过健康人群样本数据拟合正态曲线取第9 5百分位数建立C KA P 4参考区间,为01 7.4 0 n g/L,此时C KA P 4肺癌诊断灵敏度为2 9.8%,特异性为9 5.0%,R O C曲线下面积(AU C)为0.6 8;其灵敏度显著优于C E A、C Y F R A 2 1-1对相同样本所显示的灵敏度;联合C E A、C Y F R A 2 1-1对中、晚期肺癌诊断的AU C可达0.8 5、0.9 3。血清C KA P 4水平随肺癌T NM分期进展而升高,在不同肿瘤分化程度、肺癌类型、肿瘤大小、区域淋巴结转移程度、远处转移情况中差异也有统计学意义(P0.0 5)。结论 血清C KA P 4检测在肺癌诊断的灵敏度上优于C E A、C Y F R A 2 1-1,与肺癌进展和病理关系密切,且特异性较高,可用于排除肺肿瘤方面的筛查和分期评估。关键词:细胞骨架关联蛋白4;肺癌;诊断;联合检测;肿瘤标志物中图分类号:R 7 3 4.2 文献标识码:AT h eA p p l i c a t i o no fC y t o s k e l e t o n-A s s o c i a t e dP r o t e i n4i nt h eA u x i l i a r yD i a g n o s i so fL u n gC a n c e rZHAOJ u n t a o1,2,L U W e i1,L I UJ i nya n1,CH E NK e z h i1,2,WANGL u l i ng1,2,X I ANG M i ng ji e1,2(1.R a d i o i mm u n o l og ya n dC l i n i c a lL a b o r a t o ry,R u iji nH o spi t a lL u w a nB r a n c h,S h a ngh a i J i a oT o ngU n i v e r s i tyS c h o o l o fM e d i c i n e,S h a ngh a i 2 0 0 0 2 0,C h i n a;2.D epa r t m e n to fC l i n i c a lL a b o r a t o ry,R u iji nH o spi t a l,S h a ngh a i J i a oT o ngU n i v e r s i tyS c h o o l o fM e d i c i n e,S h a ngh a i 2 0 0 0 2 5,C h i n a)A b s t r a c t:O b j e c t i v eT oi n v e s t iga t et h ec l i n i c a lv a l u eo fcyt o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dpr o t e i n4(C KA P 4)i nt h ed i agn o s i so fl u ngc a n c e r.M e t h o d s2 3 2c a s e so fpr e-t r e a t m e n tga s t r i cc a n c e rpa t i e n t sa d m i t t e dt ot h eh o spi t a l f r o mJ a n u a ry,2 0 1 9 t oN o v e m b e r,2 0 1 9w e r ec o l l e c t e df o r t h e s t u dy.1 6 0c a s e s o fh e a l t hype opl ew e r e i n c l u d e da st h ec o n t r o lgr o up.S e r u m C AK P 4l e v e lw a sd e t e c t e dbyt h ee n zym e-l i n k e di mm u n o s o r b e n ta s s aya n ds e r u m c a r c i n o e m b ryo n i ca n t ige n(C E A)a n dcyt o k e r a t i n1 9f r agm e n t s(C Y F RA 2 1-1)w e r ed e t e c t e dbyc h e m i l u m i n e s c e n c e i mm u n o a s s ay.R e s u l t sByf i t t i ngt h en o r m a l c u r v ew i t ht h es a mpl ed a t ao fh e a l t hypopu l a t i o n,t h e9 5 t hpe r c e n t i l ew a su s e dt oe s t a b l i s ht h er e f e r e n c ei n t e r v a lo fC KA P 4,w h i c hw a s0-1 7.4 0ng/L.T h es e n s i t i v i tyo fl u ngc a n c e rd i agn o s i sw a s2 9.8%,w h i l et h espe c i f i c i tyw a s 9 5.0%,a n dt h ea r e au n d e r t h eRO Cc u r v e(AUC)w a s 0.6 8.T h e s e n s i t i v i tyo fC KA P 4w a sb e t t e r t h a nt h a to fC E Aa n dC Y F RA 2 1-1f o r t h es a m es a mpl e s.C o m b i n e dw i t hC E A2381L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,N o v.2 0 2 2,V o l.2 9,N o.1 1a n dC Y F RA 2 1-1,AUCi nt h ed i agn o s i so fm e d i u m-t e r ma n da d v a n c e dl u ngc a n c e rc o u l dr e a c h0.8 5a n d0.9 3,r e spe c t i v e ly.S e r u mC KA P 4l e v e l sa l s oi n c r e a s e dw i t ht h epr ogr e s s i o no f l u ngc a n c e rT NMs t agi ng,a n dt h ed i f f e r e n c e sw e r ea l s os t a t i s t i c a l lys ign i f i c a n ta c r o s sd i f f e r e n tt u m o rd i f f e r e n t i a t i o nl e v e l s,l u ngc a n c e rty pe s,t u m o rs i z e,r egi o n a l lymphn o d em e t a s t a s i s,a n dd i s t a n tm e t a s t a s i s(P0.0 5).C o n c l u s i o nS e r u mC AK P 4t e s t i s s upe r i o r t oC E Aa n dC Y F RA 2 1-1i nt h ed i agn o s t i cs e n s i t i v i tyo fpr e-t r e a t m e n t l u ngc a n c e r,a l s oc l o s e lyr e l a t e dt ol u ngc a n c e rpr ogr e s s i o na n dpa t h o l og ya n dw i t hh ighspe c i f i c i ty,w h i c hi sv a l u a b l e i ns c r e e n i nga n ds t agi nge v a l u a t i o no f l u ngc a n c e r.K e y w o r d s:Cyt o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dpr o t e i n 4;L u ngc a n c e r;D i agn o s i s;C o m b i n e d d e t e c t i o n;T u m o rm a r k e r s 肺癌,即原发性支气管肺癌(p r i m a r yb r o n c h i a ll u n gc a n c e r),是全球第一常见的恶性肿瘤,并且在部分地区其发病率和死亡率仍存在上升趋势1,2;中国2 0 1 5年发病率和死亡率分别为7 3 3/1 0万人和6 1 0/1 0万人,是引起癌症患者死亡最为重要的病种之一3。处于肺癌早期阶段的患者缺乏特异性的症状或体征,多数肺癌患者当确诊时已进入晚期,错过了最佳治疗时机,他们的主要治疗手段为姑息性手术,预后差,5年生存率不到2 0%,因此肺癌的人群筛查尤为关键4。目前,肺癌的筛查以X线胸片与C T扫描等影像学检测为主,在我国接受度较低且需要建立在医师判断水平之上;而接受度更高的肺癌筛查标志物检测,如癌胚抗原(c a r c i n o-e m b r y o n i ca n t i g e n,C E A)、细胞角蛋白1 9可溶性片段(C Y F R A 2 1-1)、糖类抗原C A 1 2 5等,其诊断灵敏度及特异性不足以满足临床的需求5。细胞骨架关联蛋白4(c y t o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dp r o t e i n4,C K A P 4),即p 6 3,是一种非糖基化的型膜蛋白,由于其在几种恶性肿瘤的细胞或血清中存在高表达,近年来已有一些研究者对其在乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌等肿瘤作为标志物的能力进行了探索和研究,在乳腺癌中,对穿刺细胞的C K A P 4免疫染色改进的巴氏染色的灵敏度达8 8.3%,特异性达8 9.1%6;在胰腺导管腺癌患者的血清C KA P 4水平显著高于健康对照个体7;在肝癌中,血清C KA P 4灵敏度为7 6.1%,特异性7 3.7%8;在肺癌中,C K A P 4免疫染色可区分肺鳞状细胞癌与腺癌9。本研究拟用受试者工作特征(r e c e i v e ro p e r a t i n gc h a r a c t e r i s t i c,R O C)曲线分析,结合临床病理参数,探讨检测血清C KA P 4水平在肺癌辅助诊断中的价值,并同时联合检测C E A和C Y F R A 2 1-1,探 讨3项 联 合 检 测 的 临 床意义。材料和方法 1 研究对象 选取上海交通大学医学院附属瑞金医院2 0 1 9年1月至2 0 2 0年1 1月就诊入院并病理学确诊为肺癌患者,共计2 3 2例,且均在治疗前获得其血清样本。并收集同期正常健康人群组1 6 0例作为对照。根据病史资料,两组间年龄、性别差异不具有统计学意义,具有可比性。2 入排标准 纳入标准:经过穿刺活检或术后病理等病理学手段确诊为原发性支气管肺癌的成年初诊患者。排除标准:经历过任何手术治疗、放射治疗、化学治疗、转化治疗或新辅助治疗;伴有肾脏、心脏、肝脏、消化道等重大脏器疾病或肿瘤(由肺癌远处转移的肿瘤除外);伴有严重或活动性感染性疾病;伴有冠心病和脑梗等心脑血管疾病;伴有淀粉样变性或类风湿性关节炎等免疫性疾病;一个月内经历过创伤性手术或者严重创伤;伴有血液性疾病或经历过骨髓移植术。3 方法 3.1 标本釆集 所有研究对象均于禁食后采集外周静脉血约3 4 m L,静置3 0 m i n后,20 0 0 r/m i n离心5 m i n,分离血清后立即检测;部分未检测者冷冻保存(-8 0),于2周内进行检测。3.2 实验室检测 采用联合生物素-亲和素的E L I S A法检测C KA P 4,试剂盒为美国C U S A B I O公司 的H u m a n C y t o s k e l e t o n-A s s o c i a t e d P r o t e i n 4(C KA P 4)E L I S AK i t。采用化学发光免疫分析法检测C E A、C Y F R A 2 1-1两种肿瘤标志物,仪器设备选用雅培全自动化学发光免疫分析仪I 2 0 0 0 S R,试剂盒为美国雅培公司提供的相配套试剂。所有操作均严格按照试剂盒说明书及瑞金医院检验科标准作业程序进行操作。4 统计学处理 使用S P S S2 2.0统计分析软件对实验数据进行统计学的处理与分析。置信水平为9 5%,即显著性水平=0.0 5,P0.0 5,数据满足正态分布,如图1所示;其均值为9.5 0 n g/L,标准差为4.7 5 n g/L,第9 5百分位数(9 5t h-p e r c e n t i l e)为1 7.4 0 n g/L,即C K A P 4的参考区间为0 1 7.4 0 n g/L。再按性别(男性、女性)与年龄(6 0岁、5 n g/m L、C Y F R A 2 1-13.3 n g/m L为阳性。联合检测使用L o g i s t i c回归分析得出C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1的B值分别为0.0 9 1、0.2 3 4、0.3 1 9,即联合检测值为各项指标乘以B值系数之和,临界值为3.8 1。C K A P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1单独及联合检测诊断肺癌灵敏度、特异性、阳性预期值、阴性预期值、约登指数与R O C曲线下面积(A U C)见图2及表1。图2 C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1肺癌诊断的R O C曲线表1 血清C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1单项及联合检测的灵敏度、特异性、约登指数与R O C曲线下面积项目灵敏度(%)特异性(%)阳性预期值(%)阴性预期值(%)约登指数AU CC KA P 42 9.89 5.08 7.15 4.50.2 9 70.6 8 3C E A1 9.39 6.98 7.55 1.50.3 0 60.6 6 6C Y F R A 2 1-11 9.39 5.68 3.35 1.20.2 7 00.6 5 9联合检测3 7.59 6.39 1.95 7.70.3 7 50.7 4 7 3 C K A P 4及联合检测在健康人群和肺癌各期血清水平的分布与差异分析 肺癌组患者按照2 0 1 7年版肺癌T NM分期方式进行分期,将C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1 1及联合检测在健康人群和肺癌各期患者的血清水平数据分布进行统计,以中位数(四分位数)M(P2 5,P7 5)形式来展现其分布特征,见表2;从表中可见4个项目的血 清 水 平 随 健 康 人 群、肺 癌 早 期(I期)、中 期(I I期)、晚期(I I I&I V期)逐级升高,其中C KA P 4水平在肺癌早期至中期、以及中期至晚期的变化量尤为明显(分别为9.9 0至1 2.6 0、1 2.6 0至1 8.2 3)。采用M a n n-Wh i t n e y或K r u s k a l-W a l l i s非参数检验法对3项肿瘤指标物及联合检测在各组的表达量进行差异分析,得到它们在各个比较中的P值,见4381L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,N o v.2 0 2 2,V o l.2 9,N o.1 1表3,4个项目在健康人群组与肺癌组的比较中的P值均小于0.0 0 1,皆为区分肺癌的有效指标;另外,可以发现C KA P 4及联合检测在健康、肺癌早期、中期、晚期组的逐级比较中差异都有统计学意义(P0.0 5),而C E A检测不能显示肺癌早期组与中期组、中期组与晚期组之间的差异,C Y F R A 2 1-1检测则不能显示肺癌中期组与晚期组之间的差异(P值均大于0.0 5)。分 别 以 肺 癌 早 期(I期)、中 期(I I期)、晚 期(I I I&I V期)为对象,以健康正常人群组1 6 0例作为对照,建立R O C曲线,得出4项指标分别诊断肺癌各期的R O C曲线下面积,如表4所示,C KA P 4在诊断I I I&I V期肺癌时的AU C值明显大于C E A和C Y F R A 2 1-1,达到了0.8 7 0的优效值;而联合检测则在诊断I I期和I I I&I V期肺癌时进入优效指标之列,AU C值分别为0.8 4 8、0.9 3 0。表2 C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1及联合检测在健康组和肺癌各期血清水平M(P2 5,P7 5)组别nC KA P 4(n g/L)C E A(n g/m L)C Y F RA 2 1-1(n g/m L)联合检测健康人群1 6 08.2 0(6.0 9,1 2.4 1)1.6 5(1.1 8,2.2 4)1.5 2(1.0 4,1.9 9)1.7 5(1.3 7,2.2 8)肺癌2 3 21 2.1 9(8.4 7,1 9.0 9)2.4 2(1.4 8,3.8 1)2.0 1(1.3 4,2.8 3)2.6 4(1.8 2,4.2 8)早期1 7 69.9 0(6.7 9,1 4.7 1)2.0 8(1.2 9,3.3 0)1.7 4(1.2 1,2.4 2)2.0 7(1.5 8,2.9 2)中期2 61 2.6 0(9.5 4,2 0.5 4)2.7 3(1.7 6,4.4 9)2.5 2(1.7 1,5.5 6)2.6 1(2.2 3,4.7 5)晚期3 01 8.2 3(1 4.4 5,3 2.0 0)3.7 9(1.9 0,1 1.4 8)2.6 1(1.5 7,4.6 6)4.1 3(3.0 9,1 2.8 2)表3 C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1及联合检测在健康人群和肺癌各期血清水平的差异分析(P值)项目C KA P 4C E AC Y F R A 2 1-1联合检测健康人群v s肺癌0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*健康人群v s肺癌早期0.0 3 8*0.0 0 1*0.0 0 4*0.0 0 1*肺癌早期v s中期0.0 3 2*0.0 8 70.0 0 1*0.0 0 1*肺癌中期v s晚期0.0 2 0*0.0 7 90.9 2 10.0 2 6*健康人群v s肺癌早期v s中期v s晚期0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*注:*P0.0 5表4 C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1及联合检测在诊断肺癌各期时的曲线下面积(AU C)肺癌分期C KA P 4C E AC Y F R A 2 1-1联合检测早期0.5 7 50.6 1 70.5 8 60.6 4 0中期0.7 1 30.7 2 60.7 3 00.8 4 8晚期0.8 7 00.7 9 50.7 5 50.9 3 0 4 C K A P 4与肺癌患者临床病理特征的关系 以肺癌组为对象,将C K A P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1在各肺癌患者临床病理参数中不同情况类别之间的水平做差异分析,其中肿瘤分化程度、肺癌类型、肿瘤位置、肿瘤发生类型、是否侵润胸膜、远处转移情况方面设置为名义分类变量,使用独立样本t检验或M a n n-Wh i t n e y非参数检验法来分析;T NM分级、肿瘤大小、区域淋巴结转移程度方面设置为有序分类变量,使用单因素方差分析或K r u s k a l-W a l l i s秩和检验法进行比较。如表5所示,C KA P 4在肿瘤位置、发生类型、是否侵润胸膜方面差异无统计学意义(P值均大于0.0 5);而在肿瘤分化程度、肺癌类型、T NM分级、肿瘤大小、区域淋巴结转移程度、远处转移情况这些病理特征方面的差异都有统计学意义(P分别为0.0 2 7、0.0 0 9、0.0 0 1、0.0 0 1、0.0 0 1、0.0 0 2);其中,C K A P 4随T NM分级、肿瘤大小、区域淋巴结转移程度、远端转移情况等病理特征的严重程度的上升而逐级增加,提示C K A P 4可用于辅助评估肺肿瘤的发展程度。5381标记免疫分析与临床 2 0 2 2年1 1月第2 9卷第1 1期表5 C KA P 4、C E A、C Y F R A 2 1-1与肺癌患者临床病理特征的关系临床病理特征例数C KA P 4(n g/L)C E A(n g/m L)C Y F R A 2 1-1(n g/m L)均值P值均值P值均值P值肿瘤分化程度0.0 2 7*0.2 1 90.0 3 3*中、高分化1 0 91 2.8 77.7 72.1 5 低分化6 02 0.7 91 7.1 33.4 8 肺癌类型0.0 0 9*0.3 7 00.0 1 2*肺腺癌1 9 61 4.3 77.6 22.1 7 肺鳞状细胞癌2 92 4.9 71 4.4 14.6 4T NM分级0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*I期1 7 71 3.1 03.1 31.7 5 I I期2 62 2.2 81 0.9 23.9 0 I I I期、I V期3 02 7.9 53 6.9 64.1 4肿瘤大小(T)0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 0 1*5 c m(T 3+T 4)1 74 3.0 81 7.2 85.1 8肿瘤区域淋巴结转移程度(N)0.0 0 1*0.0 0 1*0.0 1 0*无区域淋巴结转移(N 0)1 8 91 4.1 54.4 02.1 2 同侧周围淋巴结转移(N 1)2 51 7.7 61 1.0 33.3 5 纵膈或对侧淋巴转移(N 2+N 3)1 83 2.0 24 5.2 54.2 9肿瘤是否有远端转移(M)0.0 0 2*0.0 4 7*0.0 2 7*无(M 0)2 2 11 5.1 96.0 02.3 3 有(M 1)1 13 0.6 95 4.2 44.3 1肿瘤位置0.1 6 20.5 8 50.0 2 0*周围型1 9 21 4.6 79.1 12.3 9 中央型2 12 2.4 92.9 73.9 8肿瘤发生类型0.9 2 00.1 8 20.0 1 2*单发型1 7 21 4.7 96.8 42.3 2 多发型2 91 5.1 42 0.7 73.4 6肿瘤是否侵润胸膜0.9 8 80.4 1 10.3 1 9 无2 0 71 5.4 67.7 02.3 7 有2 31 5.5 11 3.8 72.8 4 注:*P0.0 5讨 论 原发性支气管肺癌,是起源于肺支气管腺体或黏膜的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中排名第一,而发病机制与病因尚未完全明确,目前已知年龄增长和长期吸烟是肺癌重要的致病因素1 0。肺癌的生存率相对较低,并且随病情发展程度明显下降,I期肺癌的5年生存率约为6 0%8 0%,而I V期不到5%,因而“早发现、早治疗”的三级预防方案及筛查手段尤为重要1 1。我国超过5 0%的肺癌患者确诊时已进入晚期阶段1 2-1 3;造成这种现象的原因可能与肺癌主流检查手段X线胸片和C T具有一定伤害性以导致的群众接受度低有关,而与之相对,血清学检查则更易接受,因此,探索新的有效的肺癌血清学肿瘤标志物肩负着重要的临床价值。6381L a b e l e dI mm u n o a s s a y s&C l i nM e d,N o v.2 0 2 2,V o l.2 9,N o.1 1 C E A、C Y F R A 2 1-1、鳞状细胞癌抗原(s q u a m o u sc e l l c a r c i n o m aa n t i g e n,S C C)是目前肺癌的具有高普及度的肿瘤标志物检查项目,在肺癌诊疗中有着广泛的应用,然而它们诊断灵敏度和特异性仍然难以令人满意1 4-1 5。本研究将C E A和C Y F R A 2 1-1纳入C KA P 4实验结果的对照对象和联合检测的组成成分;而S C C可能由于本研究的样本病例中肺鳞状细胞癌占比较少的原因而在肺癌组与健康组的区别不大,在L o g i s t i c回归分析中被系统所剔除,故不纳入研究目标之中。细胞骨架相关蛋白4(C K A P 4),最初作为一种可被棕榈酰化、定位在内质网和高尔基体之间的稳定结构蛋白p 6 3于1 9 9 2年被MU N D Y等发现,被纳入p 5 3家族1 6-1 7。由于C K A P 4在部分肿瘤组织、细胞以及血清中的高表达,近年来已有几位学者对其在肺癌组织中的表达进行了研究,B I R等1 8对2 5例肺鳞状细胞癌组织标本进行了C K A P 4免疫组织化学染色,结果显示其中2 4个样本呈强阳性;Y A N A G I T A等1 9研究了健康肺组织及7 0例经手术切除的肺癌组织,结果发现C K A P 4蛋白在肺腺癌、肺鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺小细胞癌,这4种肿瘤细胞的细胞质及肿瘤间质中的成纤维细胞中均有明显表达,而健康肺支气管上皮细胞或肺泡细胞中都未见表达;L I L O等2 0对1 4 4例肺癌细针穿刺细胞进行了研究,结果显示在肺鳞状细胞癌、肺腺癌、肺小细胞癌中C K A P 4的阳性率分别为8 9.5%、6 2.8%、5 0%;目前,C K A P 4已经被应用为肺鳞状细胞癌的病理学诊断的特异性标志物2 1。基于以上研究结果,本课题组决定对血清C K A P 4与肺癌之间的关系进行细致研究。结果显示,肺癌患者血清C K A P 4水平显着高于健康对照组(P 0.0 0 1),这与Y A N A G I T A等1 9的研究结论相一致;以建立的C K A P 4参考区间最大值1 7.4 0n g/L为界对本研究的样本数据进行计算,此时C K A P 4诊断肺癌的灵敏度为2 9.8%,特异性为9 5.0%,在诊断灵敏度上显著大于C E A、C Y F R A 2 1-1对同批样本计算所得出的1 9.3%和1 9.3%,而在诊断特异性上差异无统计学意义,这使C K A P 4可以作为肺癌辅助诊断的有效血清肿瘤标志物。若将C K A P 4与C E A、C Y F R A 2 1-1用仪器进行联合检测,更是将诊断灵敏度进一步提升,达3 7.5%;并且会随肺癌病情发展显著上升,对中期(I I期)和晚期(I I I期、I V期)诊断的R O C曲线下面积值更是高达0.8 4 8和0.9 3 0,这将为临床诊断或病情观察提供重要的帮助。在血清C K A P 4与肺癌病理学特征关系的研究中发现,C K A P 4会随肿瘤分化程度、T NM分期、肿瘤大小、区域淋巴结转移情况、远端转移情况的进展均有显著上升,与病情发展高度相关,在病情监测判断上有一定价值;在肺癌类型上也同样存在明显的差异,鳞状细胞癌中的水平显著高于腺癌。值得注意的是,本研究收集的病例对象以早期(I期)和腺癌居多,与我国肺癌初次诊断的以中晚期、肺鳞状细胞癌居多的流行病学现状有着巨大的差异,这可能造成C K A P 4及其联合检测的灵敏度和A U C值相较于一般情况下所显示的数值偏低,即意味着C K A P 4及其联合检测或许在对肺癌的辅助诊断中有比本研究所述的更具明显的作用与价值。参考文献1李兰曼,魏玮.肺癌流行病学和危险因素研究进展J.肿瘤研究与临床,2 0 1 8,3 0(1 2):8 7 5-8 7 9.2马书梅,刘瑞娟,张影影.肺癌的流行病学J.世界最新医学信息文摘,2 0 1 9,1 9(2 6):7 7-7 8,8 0.3C HE N W,Z HE N GR,B AA D EPD,e t a l.C a n c e r s t a t i s t i c s i nC h i n a,2 0 1 5J.C AC a n c e r JC l i n,2 0 1 6,6 6(2):1 1 5-1 3 2.4Z E N G H,CHE N W,Z HE N G R,e t a l.C h a n g i n g c a n c e rs u r v i v a li n C h i n a d u r i n g 2 0 0 3-1 5:a p o o l e d a n a l y s i s o f1 7p o p u l a t i o n-b a s e dc a n c e rr e g i s t r i e sJ.L a n c e t G l o b H e a l t h,2 0 1 8,6(5):e 5 5 5-e 5 6 7.5段素华,王素梅.血清C Y F R A 2 1-1、C E A、C A 1 2 5联合检测在非小细胞肺癌中的诊断价值J.实用临床医药杂志,2 0 2 0,2 4(8):5 5-5 7,6 2.6MA S UM IO,KO S E IK,A T S UR OS,e t a l.E x p r e s s i o no f p 6 3i mm u n o s t a i n i n g i nl i q u i db a s e dc y t o l o g y(B DS u r e P a t h)o fb r e a s t f i n en e e d l ea s p i r a t i o nJ.D i a g nC y t o p a t h o l,2 0 1 8,4 6(1 0):8 4 5-8 5 2.7K I MUR A H,YAMAMO T O H,HA RA D AT,e t a l.C KA P 4,aD KK 1r e c e p t o r,i sab i o m a r k e ri ne x o s o m e sd e r i v e df r o mp a n c r e a t i cc a n c e ra n dam o l e c u l a rt a r g e tf o rt h e r a p yJ.C l i nC a n c e rR e s,2 0 1 9,2 5(6):1 9 3 6-1 9 4 7.8朱锦舟,张慧娴,奚黎婷,等.血清细胞骨架蛋白4检测对肝细胞癌的诊断价值J.中国现代医学杂志,2 0 1 9,2 9(1 7):8 4-8 7.9C HE NZY,WANGT,GANX,e t a l.C y t o s k e l e t o n-a s s o c i a t e dm e m b r a n ep r o t e i n4i su p r e g u l a t e di nt u m o rt i s s u e sa n di sa s s o c i a t e dw i t hc l i n i c 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