血管生成性T淋巴细胞与动脉...硬化危险因素相关性研究进展_孙建宇.pdf

交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6文章编号1006-2440（2022）06-0562-04引文格式孙建宇，郭华，张云云，等.血管生成性 T 淋巴细胞与动脉粥样硬化危险因素相关性研究进展 J.交通医学，2022，36（6）：562-565.血管生成性 T 淋巴细胞（angiogenic T cells，Tang）是 HUR 等1发现的 T 淋巴细胞亚群，其主要表面标志物包括 CD3、CD31 和 CRCX4。Tang 细胞通过分泌高水平成血管性细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、白介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和粒细胞刺激因子（GSF），促进血管新生和血管内皮修复2。目前已知年龄、血脂异常、糖尿病及体力活动减少等是动脉粥样硬化常见的危险因素。本文通过文献复习，拟从危险因素角度对 Tang细胞与动脉粥样硬化的关系进行综述。1血管生成性T淋巴细胞1.1血管生成性T淋巴细胞表型Tang 细胞表面标志物包括 CD3、CD31 和 CXCR4，通常标记为CD3+CD31+T 淋巴细胞。其中 CD3 是 T 淋巴细胞的共同标记，CD31 又称为血小板-内皮细胞粘附分子1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1/CD31）3，既是粘合剂也是信号蛋白。CXCR4 是稳态趋化因子基质细胞衍生因子-1a（stromalcell derived factor-1，SDF-1a）的特异性受体4，属于具有 7 次跨膜结构的 G 蛋白偶联受体家族，SDF-1包含 6 种选择性剪接亚型，其中 SDF-1a 表达量最多，稳态趋化因子控制各种细胞的稳态迁移和归巢。1.2血管生成性T淋巴细胞功能Tang 细胞主要通过诱导缺血组织新生血管形成和激活损伤血管再内皮化来维持血管平衡。HUR 等1将基质胶与 SDF-la 混合物注入正常 BALB/C 小鼠皮下组织，发现迁移至皮下组织的单核细胞随着新生血管样结构的增加而增多，免疫组化染色显示 Tang 细胞包绕新生血管，同时发现 Tang 细胞能促进后肢缺血裸鼠模型的新血管形成，血流灌注明显增加，毛细血管密度上升，后肢坏死率明显下降，证明 Tang 细胞参与新生血管形成。损伤血管内皮修复或新生血管形成需要依赖血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）5，在生理或病理因素刺激下 EPCs 从骨髓动员到外周血并分化为成熟内皮细胞。HUR 等1发现Tang 细胞在人外周血单个核细胞培养中构成 EPCs集落的中心，而去除 Tang 细胞后 EPCs 集落数极大减少，说明 Tang 细胞是早期 EPCs 集落形成和分化所必需的。HUR 等1及 KUSHNER 等2的研究均发现CD3+CD31+T 细胞较 CD3+CD31-T 细胞释放更多的促血管生成因子，如 VEGF、IL-8、MMP-9 和 GSF，而这些细胞因子在内源性内皮修复中起着重要作用。2血管生成性T淋巴细胞与动脉粥样硬化危险因素的相关性动脉粥样硬化传统危险因素包括年龄、性别、血脂异常、高血压、糖尿病和糖耐量异常、吸烟、遗传因*通信作者 崔小川，E-mail：血管生成性 T 淋巴细胞与动脉粥样硬化危险因素相关性研究进展孙建宇，郭华，张云云，崔小川*（南京医科大学附属无锡人民医院全科医学科，江苏214023）摘要血管生成性 T 淋巴细胞（Tang）是一类 T 细胞亚群，表面标志物包括 CD3、CD31、CXCR4，通过诱导缺血组织新生血管形成和激活损伤血管再内皮化维持血管平衡。血液中血管生成性 T 淋巴细胞的水平与年龄、血脂异常、糖尿病、体力活动减少及睡眠呼吸暂停低通气综合征等动脉粥样硬化的危险因素相关，可能参与动脉粥样硬化的发生发展。关键词血管生成性 T 淋巴细胞；动脉粥样硬化；危险因素中图分类号R543.5文献标志码BDOI10.19767/ki.32-1412.2022.06.004 综述 562交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6素及阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS），还包括体力活动减少、高热量饮食、A 型性格等非传统因素6。CALIGIURI 等7及 WEIL 等8发现腹主动脉瘤和冠心病患者循环中 Tang 细胞数量与动脉粥样硬化面积成反比。有研究显示，Tang 细胞与年龄、血脂异常、糖尿病及体力活动减少等动脉粥样硬化危险因素高度相关9-14。2.1年龄细胞衰老及细胞功能衰退对动脉粥样硬化发展的不同阶段有贡献15。KUSHNER 等9选取健康、久坐男性 36 例，其中青年（255 岁）、中年（466 岁）、老年（642 岁）各 12 例，用磁珠法从外周血分选出 Tang 细胞，老年组 Tang 细胞占 CD3+细胞24%，明显低于中年组 38%和青年组 40%（P0.01），中年和老年男性 Tang 细胞向 SDF-l 的迁移明显减弱；在培养基中加入促凋亡星形孢子素后，Tang 细胞中 Caspase-3 浓度明显升高，且中老年男性 Tang细胞中 Caspase-3 浓度较年轻男性高 35%（P0.05），端粒长度进行性下降（青年为 10 70606 bp，中年为 10 17979 bp，老年为 9 324192 bp）。SAJIB等16研究表明，端粒长度与 CXCR4/SDF-1 表达呈正相关，随着端粒长度逐渐缩短，CXCR4/SDF-1 表达逐渐下降。端粒长度缩短导致 Tang 细胞 CXCR4（SDF-1 渐受体）表达减少，限制 Tang 细胞对 SDF-1限的趋化反应，向血管损伤部位迁移减少，血管生成潜能降低，心血管风险增大。2.2血脂异常高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化的独立危险因素17。CALIGIURI等12敲除载脂蛋白 E 基因建立 apoE-KO 小鼠动脉粥样硬化模型，发现血栓组较无血栓组 CD31+T 淋巴细胞占淋巴细胞的比例显著减少 （72.31.5）%vs（84.11.2），P0.0001。他们还将 apoE-KO 小鼠和C57BL/6 小鼠的脾细胞悬液放入含有微修饰低密度脂蛋白脾细胞悬液的培养基中培养 5 天，发现来自apoE-KO 小鼠的 CD31-脾 T 淋巴细胞的增殖比例是C57BL/6 小鼠的两倍，CD31+脾 T 淋巴细胞数则明显较少。这些实验结果表明低密度脂蛋白可抑制 Tang细胞增殖，阻碍血管修复，促进动脉粥样硬化的发展，但具体分子机制尚不清楚。2.3糖尿病POZNYAK 等18报道 1 型和 2 型糖尿病均可诱导动脉粥样硬化的发生，加速其进展，伴随疾病发展的血糖水平升高、血脂异常和其他代谢变化与动脉粥样硬化的形成及发展密切相关。研究证实，糖尿病患者的二肽酰肽酶-4（DPP-4）水平明显升高，且 SDF-1 易被 DPP-4 分解19-20。Tang 细胞表面表达 CXCR4，后者是 SDF-1 的受体，SDF-1 控制Tang 细胞的迁移和归巢。以 2 型糖尿病患者为研究对象，经 DPP-4 抑制剂利纳格利丁治疗 26 周后，患者 SDF-1 水平明显升高，Tang 细胞有升高趋势13。推测糖尿病患者因升高的 DPP-4 过度分解 SDF-1，阻碍 Tang 细胞趋化，使其循环数量下降，延缓血管修复与新生，这可能是糖尿病易发生动脉粥样硬化的机制之一。2.4体力活动适当运动能有效降低动脉粥样硬化风险21，其中可能涉及多重机制。O CARROLL等14招募 12 名受试者，在 70%吸氧峰值和 620 秒的循环能量计上完成 45 分钟的冲刺间隔运动及持续运动测试，发现在运动 2 h 后 Tang 细胞升高，SDF-1 及 CXCR4 的表达也增加，24 h 后恢复正常。KUSHNER 等9及 ROSS 等10的研究也证实运动可增加 Tang 细胞表面 CXCR4 表达，对 SDF-1 的趋化作用更敏感，这可能是适当运动可降低动脉粥样硬化风险，对心血管系统具有保护作用的机制之一。3血管生成性T淋巴细胞与慢性间歇性缺氧的关系睡眠呼吸暂停低通气综合征是动脉粥样硬化的独立危险因素22，慢性间歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）促进患者血管内皮损伤，进而导致动脉粥样硬化的发生。3.1端粒由于 CIH 引起活性氧水平增加，DNA修复破坏，慢性炎症和生物钟紊乱导致 DNA 损伤增加，引起端粒缩短23。端粒缩短可导致 Tang 细胞表面 CXCR4 表达减少9，SDF-1 趋化反应受限。3.2半胱氨酸蛋白酶-3Caspase-3 是细胞凋亡过程最主要的终末剪切酶，CIH 导致细胞内 Caspase-3表达水平升高24-26，促进细胞凋亡。在 CIH 处理的大鼠肺泡上皮细胞24、主动脉内皮细胞25及心肌细胞26中，凋亡率和 Caspase-3 蛋白水平显著升高，而 Tang细胞具有凋亡易感性9。推测间歇性缺氧可促进Tang 细胞凋亡，循环数量减少。3.3血脂异常及糖尿病CIH 引起交感神经激活、全身炎症、氧化应激负荷和激素系统变化，导致脂肪563交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6堆积和肥胖，并降低机体对胰岛素的敏感性，增加血脂异常及糖尿病风险27。如前所述，糖尿病患者因升高的 DPP-4 过度分解 SDF-1，Tang 细胞趋化能力降低，同时高血脂亦可明显阻碍 Tang 细胞的增殖。推测 CIH 造成 Tang 细胞循环数量下降及趋化能力降低，可能是导致动脉粥样硬化的机制之一。4小结血管生成性T 淋巴细胞在维持血管平衡中起到重要作用，它在循环中数量的减少及趋化能力的减弱会直接影响血管损伤后的修复。目前研究表明，年龄、糖尿病及体力活动减少均能造成循环 Tang 细胞数量下降及趋化能力降低，从而促进动脉粥样硬化的发展，增加心脑血管疾病的风险，这些改变主要通过影响 SDF-1 及 CXCR4 的表达来实现。也有研究发现血脂异常导致的循环 Tang 细胞数量的下降主要是由于升高的低密度脂蛋白抑制 Tang 细胞的增殖，但其发生机制有待明确。睡眠呼吸暂停低通气综合征是动脉粥样硬化的独立危险因素，慢性间歇性缺氧引起的细胞端粒长度缩短、Caspase-3 水平升高以及机体血脂、血糖异常均可能使循环 Tang 细胞数量及趋化能力发生变化，值得进一步探索。参考文献1 HUR J，YANG H M，YOON C H，et al.Identification of anovel role of T cells in postnatal vasculogenesis:characterization of endothelial progenitor cell colonies J.Circulation，2007，116（15）：1671-1682.2 KUSHNER E J，MACENEANEY O J，MORGAN R G，et al.CD31+T cells represent a functionally distinct vascular T cellphenotype J.Blood Cells Mol Dis，2010，44（2）：74-78.3 CALIGIURI G.CD31 as a therapeutic 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