RAS阻断与心肾保护.pptx

RAS阻断与心肾保护阻断与心肾保护高血压与靶器官损害高血压与靶器官损害-结构重塑结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中糖尿病中RAS与心肾损害的关系与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系在糖尿病肾脏损害中的特殊关系RAS阻断与心肾保护阻断与心肾保护高血压与靶器官损害高血压与靶器官损害-结构重塑结构重塑RAS在心肾结构重塑重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系肾小球滤过率肾小球滤过率蛋白尿蛋白尿醛固酮生成醛固酮生成肾小球硬化肾小球硬化血管紧张素与高血压所致的靶器官损害有密切相关Adapted from Willenheimer R et al Eur Heart J 1999;20(14):9971008,Dahlf B J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S37S44,Daugherty A et al J Clin Invest 2000;105(11):16051612,Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995;9(suppl 5):S19S24,Booz GW,Baker KM Heart Fail Rev 1998;3:125130,Beers MH,Berkow R,eds.The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th ed.Whitehouse Station,NJ:Merck Research Laboratories 1999:16821704,Anderson S Exp Nephrol 1996;4(suppl 1):3440,Fogo AB Am J Kidney Dis 2000;35(2):179188血管紧张素血管紧张素II ATII AT1 1受体受体动脉硬化动脉硬化*血管收缩血管收缩血管增生肥大血管增生肥大内皮失代偿内皮失代偿左心室肥大左心室肥大心肌纤维化心肌纤维化心脏结构重塑心脏结构重塑心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡中风中风死亡死亡高血压高血压心衰心衰心肌梗塞心肌梗塞肾衰肾衰斑块脱落破裂缺血冠心病动脉硬化危险因子心衰结构重塑”收缩力下降心梗綷死acc:Dzau and Braunwald,1999蛋白尿加剧心脏病变微蛋白尿内皮异常危险因子ESRD肾小球硬化GFR 肾病综合症Physiological Rev 134:226.2004心肌结构重塑生物学机制心肌结构重塑生物学机制生物学机制生长因子纤维化 细胞死亡激素作用血管活性肽缺血老化失代偿肥大严重心律失常代偿性肥大良性心律失常心肌梗塞动脉高压心肌适应的 消极作用心肌适应过程组织RAS或内皮素机械压力外周适应新的营养效应或机械引起的表型改变节能众多细胞因子参与代偿过程终于导致心众多细胞因子参与代偿过程终于导致心脏结构的明显改变脏结构的明显改变急性慢性修复起始细胞因子机械压力氧化应激缺氧细胞因子坏死心肌细胞单核细胞巨噬细胞肥大细胞胶原纤维 新生血管中性粒细胞缺血心肌细胞细胞因子肥大心肌细胞凋亡的心肌细胞血管内皮生长因子血管生成素血管新生细胞外基质细胞外基质蛋白分子 高糖ROS小球参与因子(AngII,Aldo,ET,PDGF)PKCUSF1/2TbRII TGF-b己糖胺 小球压力Smad3/4,Ets1,CBF-A?ROS小管间质纤维化 EMT 肾小球硬化 NADPH Oxidase/ROSIP3RTsp1CTGFAGE-RAGEProgressive CKD蛋白尿众多细胞因子，化学趋化因子等通过TGF-、EMT等机制促成纤维化RAS阻断与心肾保护阻断与心肾保护高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系AngII作用对血流动力学以及其他作用蛋白尿诱导反应性氧种族诱导化学因子肾小球、小管细胞生长损伤样4受体上调肾小管转运体增加小管HDL和白蛋白摄入代谢作用抑制NO合成细胞凋亡肾小球血流动力学血管紧张素II刺激细胞外基质合成抑制细胞外基质转化血管紧张素原炎症纤维化促纤维化细胞因子NF-KB激活激活纤维母细胞增生分化MCP-1ICAM-1VCAM-1AIAIITNF-Zeeuw DD,et al.Kidney Int.2004;65:2309-2320蛋白尿不但和肾脏病变有关，还和心心血管病变有关90807060504030201003.0(g/g)各组蛋白尿患者的事件发生率(%)肾脏终点心血管终点单纯肾脏终点单纯心血管终点肾脏与心血管复合终点肾脏与终期前肾病心血管终点RAAS活性增强导致心血管危险增加与血压水平无关Events per 1000 patient years181614121086420低低高高正常正常01.87.85.58.217.5RAAS 活性无危险因素1 危险因素Alderman M et al.N Eng J Med 1991;324:10981104 即使患者的血压已经获得良好控制，随着即使患者的血压已经获得良好控制，随着RAASRAAS活性活性增强，高血增强，高血压患者发生心肌梗死的危险性仍显著增加压患者发生心肌梗死的危险性仍显著增加安博维安博维显著降低左室重量指数显著降低左室重量指数(LVMI)Gaudio C,et al.J Cardiovasc Pharmacol.2003 Nov;42(5):622-8.3个月6个月23.2%*24.7%*11.4%13.0%安博维组氨氯地平组*与氨氯地平比较，p0.0001LVMI下降幅度（）ARB比比CCB更有效降低更有效降低2型糖尿病患者心衰和肾脏终点事件型糖尿病患者心衰和肾脏终点事件厄贝沙坦厄贝沙坦 vs vs 氨氯地平氨氯地平厄贝沙坦厄贝沙坦 vs vs 氨氯地平氨氯地平P=0.006P=0.004心肾终点事件降低比例Tomas Berl,et al.Ann Intern Med.2003;138:542-549.心衰风险心衰风险肾脏终点事件肾脏终点事件安博维安博维提供更有效的肾脏保护提供更有效的肾脏保护Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-8.Viberti G,et al.Circulation.2002;106:672-8.Berl T,et al.Ann Intern Med.2003;138:542-9.Bernner B-M,et al.N engl J Med.2001;345:861-9.IRMA2安博维590明显蛋白尿肾病危险70%UAER38%UAE恢复正常34MARVAL缬沙坦322UAER的改变UAER44%UAE恢复正常29.9研究药物病人数主要终点结果早期糖尿病肾病晚期糖尿病肾病IDNT安博维1715血肌酐翻倍ESRD死亡联合终点危险20(和安慰剂比较)23(和氨氯地平比较)REANNEL氯沙坦1513血肌酐翻倍ESRD死亡联合终点危险16(和安慰剂比较)RAS阻断与心肾保护阻断与心肾保护高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中糖尿病中RAS与心肾损害的关系与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系：1 葡萄糖代谢异常后果很多和RAS直接相关糖尿病糖尿病血糖长期过高血糖长期过高直接后果直接后果间接后果间接后果渗透性渗透性代谢性代谢性蛋白高级糖蛋白高级糖基化基化血流动力学异血流动力学异常常ROS等等病变病变蛋白结构改变蛋白结构改变RAGERASRASRASDIABETES,VOL.55,FEBRUARY 2006JASN 2007 37:135胰岛细胞病变RAS胰岛素抵抗糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系：2 葡萄糖过高直接兴奋局部葡萄糖过高直接兴奋局部RAS血糖过高可使近端肾小管上血管紧张血糖过高可使近端肾小管上血管紧张素素II表达过多表达过多AGE 可以肾脏各成分表达增加可以肾脏各成分表达增加Kidney International,Vol.55(1999),pp.454464Diabetes 2007;376DIABETES,VOL.57,JUNE 2008糖尿病时糖尿病时ROS生成明显过多生成明显过多23ROS 是内皮损害、蛋白尿形成的关键ROSRAS阻断与心肾保护阻断与心肾保护高血压与靶器官损害-结构重塑RAS在心肾结构重塑中的重要地位糖尿病中RAS与心肾损害的关系ARB在糖尿病肾脏损害中的特殊关系安博维替换ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者比例基线治疗3个月治疗6个月下降49.6%下降28.3%6050204030100Lehnert H,et al.Clin Drug Investig.2004;24(4):217-225(P0.05)(P0.05)蛋白尿患者比例(%)N=16672Exp Biol Med 2008 233:10351043,系膜细胞上的血管紧张素II主要由糜蛋白酶所生成AJP-Renal Physiol VOL 294 APRIL 2008高糖所致的足突细胞血管紧张素主要高糖所致的足突细胞血管紧张素主要由非由非ACE通路生成通路生成纤维母细胞细胞内生成AngII Am.J.Physiol.273(Heart Circ.Physiol.42):H1769H1774,1997.在人心脏中AngII从糜酶产生糖尿病心肾病变与糖尿病心肾病变与RAS的特殊关系的特殊关系：糖尿病脂肪代谢异常导致醛固酮产生糖尿病脂肪代谢异常导致醛固酮产生醛固酮又可以促进醛固酮又可以促进AT1R血管血管紧张素原素原血管血管紧张素素1血管血管紧张素素II受体（受体（1，2 等）等）靶器官作用：靶器官作用：血管收血管收缩其他非血其他非血压依依赖作用作用肾素素ARBACEIACE糜糜酶等等结语心肾结构重塑是高血压的重要后果心肾结构重塑是高血压的重要后果RAS过度兴奋是导致心肾结构重塑的重要机过度兴奋是导致心肾结构重塑的重要机制制糖尿病中心、肾病变后果与糖尿病中心、肾病变后果与RAS特别有关特别有关ARB在心肾结构重塑的防治中有特殊作用在心肾结构重塑的防治中有特殊作用