香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展_彭莘媚.pdf

第 卷第 期化学试剂 香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展彭莘媚，王江河，贺银菊，李云萍，陈汉生，慈成刚（黔南民族师范学院 化学化工学院，贵州 都匀）摘要：香豆素母核反应活性高，结构修饰性强，易引入多种官能团实现结构多样化，在医药、农药、香料、材料等多种领域具有较高的应用价值。杂环修饰的香豆素类化合物具有广泛的生物活性、多靶点的作用机制、更强的选择性及更低的毒性等特点，在医药领域的研究一直是研究者们关注的热点。随着微生物耐药性的加剧，寻找有效且不易引起菌株产生耐药性的抗感染药物迫在眉睫。综述了近 年来香豆素类杂环化合物在抗细菌、抗结核及抗真菌 个方面的生物活性研究概况，以期为相关研究提供参考。关键词：香豆素；杂环化合物；抗细菌；抗结核；抗真菌中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，）：，：；收稿日期：；网络首发日期：基金项目：贵州省教育厅青年科技人才成长项目（黔教合 字）；黔南民族师范学院校级项目（，）；国家自然科学基金资助项目（）；贵州省自然科学基金项目（）；大学生创新创业训练计划资助项目（）。作者简介：彭莘媚（），女，四川广安人，博士，副教授，主要研究方向为天然产物导向的新药研发，：。引用本文：彭莘媚，王江河，贺银菊，等香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展化学试剂，（）：。香豆素存在于植物、动物及微生物中，具有较高的生物活性，在制药工业和农业中占据着重要地位。尽管香豆素类抗菌剂如新生霉素、氯新生霉素等对革兰氏阴性菌活性较弱、水溶性较差或副作用较大，临床上未见大量应用，但香豆素骨架是苯环与内酯环稠合的平面芳香环，具有广泛的结构修饰性，包括对香豆素母核进行羟基化、烷氧基化、烷基化、膦酰化、硝化、卤化、芳甲酰化、磺酰化、亚磺酰化和芳基化等修饰及开环和闭环等模式的变化，使其在合成药物化学领域仍然为一种独特的结构，相关研究甚多。在药物设计中，两种或多种功能性结构杂合而成的分子可能具有更好的生物活性、更强的选择性、不同或多靶点的作用机制和 或更少的副作用等优势。因此，在研发具有潜在治疗价值的新药方面，杂合是一种令人鼓舞的策略。杂环化合物如咪唑、三唑、吡唑、噻唑等易通过氢键、堆积和配位键等化学键与生物活性位点相结合，从而改善药物分子的理化性质和药代动力学特性，提高生物活性和生物利用度及靶点选择性，在抗微生物领域得到广泛应用。当不同的杂环与香豆素杂合时，在靶体系中得到两种环的协同作用，产生具有突出生物活性的新型杂化分子，如香豆素杂合的噻唑、吡唑、咪唑、三唑等具有较好的生物活性。本文阐述香豆素类杂环化合物在化学试剂 第 卷第 期抗细菌、抗结核和抗真菌方面的研究进展，期望为后续的相关研究提供参考。香豆素杂环化合物的抗细菌活性致病性细菌严重影响人类健康，加之耐药性问题加剧，细菌感染仍是威胁人类健康的重要因素之一。自 年以来，市场上出现了 种新型抗菌药物：利奈唑胺（）、达托霉素（）、瑞他帕林（）、非达霉素（）和贝达喹啉（），但这 种药物都只针对革兰氏阳性菌的感染，对革兰氏阴性菌感染的治疗非常有限，而 种主要耐药细菌中，有 种是革兰氏阴性菌。因此，寻找有效治疗细菌感染的新药仍是当务之急。.香豆素噻唑化合物的抗细菌活性噻唑是一种同时具有供电子（）和吸电子（=）性的五元含氮含硫芳香杂环，在先导物的鉴定和优化中发挥了多种作用，包括作为药物载体和生物等排体以及作为连接基团等，对多种细菌都具有较好的抑制活性，成为抗菌新药研发的热点之一。香豆素氨基噻唑（、）对大肠杆菌、产气肠杆菌、伤寒沙门菌及肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌具有显著的抑制作用（见表），最小抑菌浓度（）分别均为、。结构中溴的存在对抗菌活性的发挥具有重要作用，氨基氮单取代的抗菌效果强于双取代，香豆素核被供电子基团（）取代后活性略有提高。基于香豆素环上取代基的疏水性增强，抗菌性能增强的事实，对化合物 作进一步结构修饰得到强抗菌活性的双香豆素噻唑（），尤其是含羟基的化合物，其抗肺炎链球菌和抗金黄色葡萄球菌活性与链霉素和万古霉素相当且优于卡那霉素。图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素氨基噻唑（和）的抗细菌活性 （）化合物编号（）大肠杆菌产气肠杆菌伤寒沙门菌肺炎链球菌金黄色葡萄球菌 香豆素噻唑酯（）对金黄色葡萄球菌、单核增生李斯特菌、大肠杆菌和沙门氏菌表现出较好的抑菌活性，为.，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（）的抑制效果（）优于环丙沙星、新生霉素、氟哌酸和左氧氟沙星（）。该化合物可与 回旋酶结合，体外酶半抑制浓度（）为.，可作为有效的 回旋酶抑制剂进行深入研究。图 化合物 和 的化学结构式 查尔酮具有突出的药用价值，如甘草查尔酮 对金黄色葡萄球菌和黄体微球菌表现出显著的抗菌能力。将查尔酮噻唑与香豆素杂合所得的香豆素噻唑（，.）对 具有较强的选择性和显著的抑制活性（.），比诺氟沙星（.）强 倍，且未产生明显的细胞毒性和耐药性。化合物 可通过形成稳定的氢键与 回旋酶结合，可破坏 细胞膜，也可插入 中抑制其复制和生长，值得作为潜在的抗 药物而被深入开发。噻唑烷酮由于氧、氮、硫的存在使其衍生物通常具有广泛的生物活性，噻唑烷酮修饰的香豆素（）显示出中等至较好的抑制大肠杆菌、产气肠杆菌、伤寒沙门菌和肺炎链球菌生长活性，为 。香豆素环上的溴取代使该化合物第 卷第 期彭莘媚等：香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展的生物活性增加了 倍，进一步证明了香豆素噻唑中香豆素环上取代基的疏水性越强，抗菌性能越好的结论。图 化合物 和 的化学结构式 吲哚修饰的香豆素噻唑烷酮（）具有良好的药代动力学特性和低细胞毒性，在浓度为.时有较强的抑菌活性。该分子能破坏细菌细胞膜，导致细胞内物质泄漏和代谢抑制，有利于避免细菌产生耐药性；能介导过量活性氧积累，抑制谷胱甘肽活性，诱导脂质过氧化，从而阻碍细菌生长；能与 回旋酶 相结合，插入 碱基对，影响细菌 复制。此外，化合物 的 能隙较低，与靶点的作用更稳定，有利于更好地发挥抗菌活性。噻唑烷二酮也是设计和开发新型生物活性药物的重要杂环片段，香豆素丙炔噻唑烷二酮（）抗 的 为.，明显优于诺氟沙星（.）。该化合物可与 回旋酶通过氢键结合，可与 形成稳定的超分子复合物阻碍 复制，且其杀菌速度快，对 肝细胞毒性低，对 无明显耐药性。含甲氧基的香豆素噻唑烷二酮（）对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌的 为.，对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的 为 ，均强于环丙沙星（）。该化合物能与金黄色葡萄球菌二氢蝶酸合成酶的氨基酸残基 形成氢键，可作为高效抗菌药物的先导化合物。图 化合物 和 的化学结构式 .香豆素吡唑化合物的抗细菌活性吡唑环含有两个不饱和键和两个氮原子，结构既显碱性又显酸性，易形成氢键产生超分子，在医药领域发挥着重要作用，吡唑类化合物在抗菌方面的研究时有报道。香豆素 位含甲氧基的吡唑（）对革兰氏阳性菌和阴性菌都有很强的抑制作用，为.。该化合物能与金黄色葡萄球菌二氢喋酸合成酶形成 个氢键。含缩氨基硫脲结构的香豆素吡唑（，.）具有强于环丙沙星的抗金黄色葡萄球菌活性（）、抗大肠杆菌活性（）及与其相当的抗铜绿假单胞菌活性（.）。图 化合物 和 的化学结构式 香豆素吡唑啉（、）是有效的 丙氨酸丙氨酸连接酶（）抑制剂（见表），分别为、。与 环丝氨酸相比，化合物、与 具有更好的结合力，尤其是化合物，值为.。二者对大肠杆菌、大 肠 杆 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 分 别 为、，与 环丝氨酸相当（）。结构中香豆素环对 的抑制活性至关重要，吡唑啉环上的 未被取代时抗菌活性图 化合物 的化学结构式 表 香豆素吡唑啉（和）的抗细菌活性 （）化合物编号（）（）大肠杆菌大肠杆菌金黄色葡萄球菌环丝氨酸化学试剂 第 卷第 期更 高，苯 环 上 位 和 位 的、和可增强酶的抑制作用，这为进一步优化和修饰基于此结构的 抑制剂提供了一个重要的起点。.香豆素咪唑化合物的抗细菌活性咪唑，结构上与吡唑相似，是由 个碳原子和 个相间的氮原子组成的五元芳香杂环，具有极性和电离性，其衍生物在药物化学领域具有广阔的应用前景。在抗微生物方面，对大多数病原菌均有较强的抑制作用和良好的药代动力学特征。烷氧基桥连的香豆素咪唑（）是新型抗菌药物开发的重要靶点烯酰酰基载体蛋白还原酶 和 抑制剂（见表），其抗 的 为 ，抗 的 为.。该类化合物不仅能有效抑制柱状黄杆菌、无乳链球菌和金黄色葡萄球菌的生长，为 ，与恩诺沙星相当（为 ），优于诺氟沙星（为 ），还具有杀柱状黄杆菌、无乳链球菌和金黄色葡萄球菌活性，最小杀菌浓度（）在 之间。化合物 结构中 个碳原子的脂肪链最适宜，咪唑环对药效的提高必不可少，位甲基取代物 的活性最高。该类抗菌香豆素咪唑可作为 和 抑制剂骨架，为开发更有效的 和 抗菌剂提供参考。咪图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素咪唑（）的抗细菌活性 （）化合物编号（）或 （）柱状黄杆菌无乳链球菌金黄色葡萄球菌.恩诺沙星诺氟沙星唑直连的香豆素（）被报道具有较强的抗菌活性，其中咪唑 磺化的化合物 能显著抑制弯曲芽孢杆菌和假单胞菌属的生长，为.，略高于咪唑氮未被修饰的化合物（.）。.香豆素三唑化合物的抗细菌活性，三唑具有适度的偶极子性质、氢键能力以及在体内条件下的刚性和稳定性，使其衍生物生物活性增强。一些含，三唑的抗生素及合成抗菌药如头孢曲嗪和他唑巴坦已用于临床，显示了，三唑类在抗菌方面的潜能，尤其是 位上具有取代基的，三唑，其平面性得到了消除，可促进化合物与受体结合，通过诱导配合改善药效，相关研究颇多。尿嘧啶双，三唑香豆素（和）对金黄色葡萄球菌显示出较强的生长抑制活性（见表），抑菌圈直径分别为、，分别为.、.。构效关系表明，当 为电负性原子时，抗菌活性增强，且电负性与抗菌能力成正比，其中 取代和 取代时抗菌活性相当。当三唑环和香豆素环之间的链长（）为 时，抗菌效力最强。化合物 能与二氢叶酸还原酶有效结合，可作为开发强效抗菌剂的重点研究分子。图 化合物 的化学结构式 表 双，三唑香豆素（和）的抗金黄色葡萄球菌活性 ，（）化合物编号抗菌活性抑菌圈直径 （）.左氧氟沙星.香豆素，三唑（）是良好的 淀粉酶抑制剂，为.。其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有良好的抑制第 卷第 期彭莘媚等：香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展作用，分别为.、.、.。这一研究结果为开发新型抗菌药物分子提供了可结构优化的模型骨架。图 化合物 和 的化学结构式 吲哚醌分布于多种天然产物中，具有广泛药理活性，三唑连接的吲哚醌香豆素 和 具有良好的抗菌性能，化合物 对金黄色葡萄球菌和肠球菌的抑菌圈直径分别为.、.。它可与金黄色葡萄球菌二氢叶酸还原酶活性位点通过静电、范德华力、叠加和氢键等发生相互作用。构效关系表明，吲哚醌环上 位取代基的电负性越大，抗菌活性越强。但连接，三唑和吲哚醌的碳链长度越长，活性越低，两个碳的长度最合适。.稠杂环香豆素化合物的抗细菌活性稠杂环香豆素主要分为呋喃香豆素、吡喃香豆素及其衍生物。呋喃香豆素是一些高等植物的次生代谢产物，具有光敏性，在紫外线照射下可与细菌、真菌的 发生反应破坏其复制，从而抑制微生物生长。从伞形科植物 中提取的二氢呋喃香豆素（）就具有一定的抗 活性，证明从植物中提取天然呋喃类香豆素来对抗 感染是抗菌新药研发途径之一。基于天然呋喃香豆素的抗菌潜能，呋喃香豆素衍生物的合成和抗菌研究得到了激发。多组分一锅法合成的呋喃香豆素（）既具有抑菌活性又具有杀菌活性，杀菌浓度为.。化合物 主要对藤黄微球菌和克雷伯杆菌敏感，化合物 主要对枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌和金黄色葡萄球菌敏感。吡喃香豆素如花椒内酯、邪蒿内酯等已被证实有包括抗菌在内的多种生物活性。二氢吡喃香豆素季铵盐（）具有显著的抑菌活性（见表）。化合物 活性最强，对金黄色葡萄球菌、蜡样芽 图 化合物 的化学结构式 表 三唑基吡喃香豆素（）的抗细菌活性 （）化合物编号抗菌活性抑菌圈直径 （）金黄色葡萄球菌蜡样芽孢杆菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌蜡样芽孢杆菌铜绿假单胞菌 孢杆菌和铜绿假单胞菌的抑菌圈直径为 ，为 。羟基衍生物 的毒性最低，但抗菌活性相对较弱，对上述 种细菌的 为 。甲氧基衍生物 显示中等抗金黄色葡萄球菌、抗蜡样芽孢杆菌和抗铜绿假单胞菌活性，为 。由此可知，二氢吡喃香豆素 位取代基的亲脂性大有利于抗菌活性发挥。.香豆素杂环金属配合物的抗细菌活性金属配合物在医学方面的应用早已被研究，在抗菌方面，其具有易通过细菌膜的脂质层，并阻断微生物酶中的金属结合位点等特性，尤其是含杂环配体（如含 或 的杂环体系）的银（）配合物，具有相对较低的毒性和微动力学效应，近年来受到越来越多的关注。氯香豆素银（）杂环卡宾（）（）对大肠杆菌的抑菌圈直径为 ，比氨苄西林的抑菌活性（）有所提高。甲基香豆素银（）（）在 时对铜绿假单胞菌的活性比氨苄西林高。将复合物 的咪唑环替换为苯并咪唑环所得的香豆素银（）化学试剂 第 卷第 期（，）的抗铜绿假单胞菌活性优于氨苄西林（）（见表），对大肠杆菌也有较强的抑制活性（）。配合物 能有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的生长，为 ，其抗大肠杆菌活性（）是氨苄西林（）的 倍。图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素银（）（）的抗细菌活性 （）（）化合物编号（）金黄色葡萄球菌大肠杆菌铜绿假单胞菌氨苄西林.当以两性霉素 为标准时，香豆素，三唑（）对枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和粪链球菌的活性较高，抑菌圈直径均为 ，优于其配体的抗菌活性。除银配合物外，香豆素吲哚（）也被报道具有抑菌活性，吲哚环上图 化合物 和 的化学结构式 吸电性的氯取代比同系列甲基取代的化合物表现出更好的抑菌能力。当浓度为.时，配合物 的抗枯草芽孢杆菌、抗大肠杆菌和抗金黄色葡萄球菌活性与庆大霉素相当。该化合物可通过裂解超螺旋质粒 实现抑制病原微生物的生长。.其他香豆素杂环化合物的抗细菌活性对醚类化合物的研究已得到具有抗微生物活性的分子，由醚键连接的香豆素喹啉（、）脂水分配系数适宜，对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌具有高度活性（见表），低至.，是环丙沙星（）的 倍。化合物 具有完全的 裂解能力，化合物 具有部分的 裂解能力，二者的极性表面值均为.，在可行候选药物的极性表面范围（）以内。此类化合物可进行深入抗菌活性研究。醚键连接的香豆素哌啶（、）也具有适宜的脂水分配系数，当浓度为.时，对肺炎克雷伯氏菌的活性高于新生霉素（），且无细胞毒性。香豆素 衍生物 在.浓度下还能抑制金黄色葡萄球菌的生长，比香豆素 衍生物 抗菌性能更好，前者结构中的哌啶图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素喹啉（和）的抗细菌活性 （）化合物编号（）金黄色葡萄球菌粪肠球菌大肠杆菌铜绿假单胞菌.，.环丙沙星.第 卷第 期彭莘媚等：香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展氮与 回旋酶的 残基可形成氢键。硫醚键存在于许多天然活性产物和医药产品中，用硫原子取代氧原子可以大大提高某些化合物的生物活性。硫醚键连接的香豆素三嗪并，吲哚（）具有较强的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的 为.，明显优于环丙沙星的 。硫醚键连接的香豆素尿嘧啶（、）对金黄色葡萄球菌的 分别为、.（见表），均优于环丙沙星（），二者的（分别为.、.）也均高于环丙沙星（均为.）。化合物、可分别与二氢喋酸合成酶的活性位点形成、个氢键。图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素嘧啶（和）的抗金黄色葡萄球菌活性 （）化合物编号（），.，.环丙沙星.香豆素吗啉（.）和（.）具有适宜亲脂性，化合物 对金黄色葡萄球菌的抑制效果较好（见表），为.。化合物 抗铜绿假单胞菌的 为.，与 环 丙 沙 星 相 当（）。构效关系表明，供 电 子 取 代 基（如）和弱吸电子取代基（如）有利于提高抑菌活性。化合物、的 能级差较低，分别为.、.，且化合物 可与 回旋酶的 残基形成氢键，这可能是其抗菌活性较好的原因。香豆素吡喃，嘧啶（和）分别能显著抑制肺炎链球菌和表皮葡萄球菌的生长（见表），抑菌圈直径为、。化合物 图 化合物 和 的化学结构式 表 香豆素吗啉（和）的抗细菌活性 （）化合物编号（）金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌.环丙沙星.表 香豆素吡喃嘧啶（和）的抗细菌活性 （）化合物编号（）回旋酶 抗菌活性抑菌圈直径 （）肺炎链球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌表皮葡萄球菌.阿莫西林.新生霉素.对肺炎链球菌的 为.，与阿莫西林相当，化合物 对表皮葡萄球菌的 为.，远 强 于 阿 莫 西 林。与 新 生 霉 素 相 比（.），化合物、具有与之等效的 回旋酶 抑制活性，分别为.、.。分子对接显示，嘧啶环上 位的氨基可与 残基形成氢键，可提高其对 回旋酶 的抑制活性。香豆素杂环化合物的抗结核分枝杆菌活性结核病是一种主要由结核分枝杆菌（）感染而引起的严重传染病，其一线治疗药物主要为异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，但需化学试剂 第 卷第 期要至少 个月的治疗来防止复发。随着耐药结核分枝杆菌尤其是多药耐药（）和广泛耐药（）结核分枝杆菌的产生，寻找和开发新型、快速、有效的抗结核药物迫切突出。天然香豆素（）对结核分枝杆菌 和 结核菌非常有效，含，三唑的化合物 被视为具有新结构的抗结核活性先导分子，将香豆素与，三唑杂合可能是新型抗结核药物的理想起点。，三唑桥连的糖基香豆素（）既可抗菌，也可在无毒浓度下杀菌，对 和 临床分离株 的 为.、.，为.、.，优于乙胺丁醇，尤其是抗 临床分离株 的活性，为异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素活性的 倍。该化合物的高活性与，三唑环和香豆素环之间的桥增加了分子的柔韧性有关。杂合体 为结核分枝杆菌 蛋白直接抑制剂和 回旋酶 直接抑制剂，可通过干扰细菌细胞壁的结构达到抗菌活性。将其结构中的糖基替换为含两个碳链的靛红基团所得的靛红香豆素（）对 菌株的 为 ，是利福平（）的 倍，异烟肼（）的 倍以上。图 化合物 的化学结构式 双香豆素，三唑（）对休眠的结核分枝 杆 菌 抗 菌 活 性 良 好，为.，对活跃的 菌株抗菌活性也较好，为.。其结构中溴原子的存在对抗结核活性不可或缺。该化合物与结核分枝杆菌 酶有较高的对接分数，为.，能通过空间和静电作用与其活性位点紧密结合。二唑连接的香豆素苯并三唑（和）在无 细 胞 毒 性 的 浓 度 下 表 现 出 与 吡 嗪 酰 胺（.）相近的抗结核活性，为.。构效关系表明，香豆素的 位引入羟基可增强抑菌活性，但 位引入卤素及位引入甲基均会降低抗菌活性。图 化合物 和 的化学结构式 嘌呤是自然界中含量丰富的多活性含氮杂环，嘌呤修饰的香豆素（）具有良好的抗结核分枝杆菌活性，为.，香豆素环 位的甲基取代增强了抗菌活性。该化合物能通过香豆素环上的 位氧原子和羰基氧原子与结核分枝杆菌靶蛋白氨基酸残基、和 形成 个氢键。香豆素杂环化合物的抗真菌活性真菌感染急剧增加，对人类健康构成严重威胁，唑类药物在一线抗真菌治疗中应用最为广泛，如咪康唑，其核心结构成为许多研究者的研究对象，并进行了多种药效团优化。在香豆素类似物中，含三唑取代基的香豆素，三唑（）在 时对酵母菌有明显的抑制作用，对白色念珠菌的 低至 ，与咪康唑（）活性相当。该化合物能与羊毛甾醇去甲基化酶（）结合，结合亲和力为.。图 化合物 和 的化学结构式 氨基噻唑膦酸酯桥连的香豆素喹啉（），在浓度为.时能有效抑制白色念珠菌与啤酒酵母菌的生长，其中对白色念珠菌的 为.，明显优于氟康唑（）。其结构中的香豆素环和噻唑环能增加抗真菌活性，可为寻找新的有效抗真菌药物提供参考。双香豆素，三唑（、）可与 有效结合。氯代化合物 和甲氧基化合物 第 卷第 期彭莘媚等：香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展对白色念 珠 菌 和 克 鲁 斯 氏 念 珠 菌 的 为 ，与伊曲康唑（）活性相似。双香豆素苯并咪唑（、）对实用假性酵母菌、白色念珠菌和克鲁斯假丝酵母菌有较强的生长抑制活性。这主要归因于氯取代基、香豆素母核和苯并咪唑环的存在。其中，化合物 与甲 羟 戊 酸焦 磷 酸 脱 羧 酶 具 有 高 亲 和 力（.），表现为香豆素的内酯氧是氨基酸残基 和 的氢键供体，而 也能与一个香豆素核形成显著的静电相互作用，以及各种氨基酸残基与蛋白质配体复合物产生的范德华力作用。图 化合物 和 的化学结构式 总结与展望香豆素类抗微生物药物，除新生霉素、香豆霉素等少数几个抗生素外，几乎没有在抗菌方面的合成香豆素类药物上市。但香豆素母体通过结构修饰可实现多种功能化，如提高抗菌活性、拓宽抗菌谱、减少耐药性、降低毒副作用、改善水溶性等，因此，对香豆素的结构修饰，尤其是杂环化合物对其修饰的研究长期以来都受到极度重视。近年来，对具有抗菌活性的香豆素杂环化合物的结构修饰主要集中在以下几个方面：）杂环对香豆素核的结构修饰主要在、和 位；）对香豆素核进行结构修饰的杂环多为含 杂环，尤其是唑类，如噻唑、吡唑、咪唑及，三唑；）香豆素环上引入供电子基团（如、）及弱吸电子基团（如、）对抗菌活性有利。香豆素杂环化合物由于多杂环的协同作用，如香豆素环的 原子及引入杂环的、原子增强了化合物与靶点的结合力，因而大多显示出优良的抗细菌、抗结核及抗真菌活性，具有潜在药学应用价值。尽管香豆素杂环化合物的抗菌活性取得了积极进展，但也面临着一些问题，如：）溶解性仍待提高，一定程度上影响了其生物利用度；）杂环修饰后的香豆素衍生物的抗菌靶点多样，但具体作用机制尚不完全明确，且抗耐药性能力有待深入研究；）部分已报道活性分子具有手性，但其具体构型并未得到明确证明；）对抗菌活性分子的探索仍处于体外研究阶段，体内研究甚少，更未见处于临床研究阶段的香豆素杂环化合物报道。基于以上问题，结合目前香豆素杂环化合物的抗菌构效关系，可为今后设计更具成药性的香豆素杂环抗菌活性分子提供参考。随着香豆素杂环化合物抗菌活性研究的深入，聚焦香豆素杂环化合物的明确作用机制、抗耐药能力及构型、体内活性及代谢过程，甚至临床研究等是未来的重点研究方向，对于突破合成香豆素在抗菌方面的临床应用具有重要意义。参考文献：，：彭莘媚，潘旭玲，闻轩，等浅述香豆素类化合物的抗菌活性化学试剂，（）：，：，：，：，（）：，：，：，化学试剂 第 卷第 期，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，（）：，：，：，：，：，：，：，：，（）：，（）：，（）（）：，（）：，（），：，第 卷第 期彭莘媚等：香豆素类杂环化合物的抗微生物活性研究进展，（），：，（）：，：，（）（）：，：，（），：，：，（）：，：，：，（）（），：，：，：，：，（）：，（），：，（）：，：，（）：，：，：，：，（）：，（）：