微粒体甘油三酯转运蛋白基因...性脂肪性肝病发生风险的关系_赵锦涵.pdf

脂肪性肝病DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 011微粒体甘油三酯转运蛋白基因 rs1800591 变异与老年人群非酒精性脂肪性肝病发生风险的关系赵锦涵1，张晶1，张洋2，徐潇艺1，勾钰淞1，徐航飞1，万妍3，吴剑31 首都医科大学附属北京佑安医院 肝病中心三科，北京 100069;2 北京肝病研究所，北京 100069;3 首都体育学院，北京 100191通信作者:吴剑，wujiancupes126 com(OCID:0000 0001 6690 4561)摘要:目的探讨老年人群微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)基因 rs1800591 多态性与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病风险的关系。方法本研究的临床队列建立在北京京煤集团总医院门矿医院，2020 年 1 月 11 日2021 年 9 月30 日在北京门头沟社区共招募参加健康体检 1098 例老年志愿者，其中 NAFLD 患者614 例，非 NAFLD 患者484 例，采用基因芯片法检测 MTTP rs1800591 基因型，收集人口学资料并检测受试者的血液生化指标。符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本 t 检验;对非正态分布的计量资料两组间比较采用 Mann Whitney U 检验;计数资料两组间比较采用 2检验。应用 2检验分析基因型频率的分布是否符合 Hardy Weinberg(H W)平衡检验以确认样本的群体代表性。以非条件 Logistic 回归模型计算比值比(O)及其 95%CI 以评估基因多态性与 NAFLD 发生风险及其他合并症的关系。结果两组间性别、年龄差异均有统计学意义(P 值均 0 05)。相比于非 NAFLD 组，NAFLD 组的BMI、腰臀比、TG、ALT、AST、CAP、LSM 水平均显著提高，而 HDL 明显降低(P 值均 0 05)。NAFLD 组中高血压、糖尿病、肥胖及代谢综合征患者的比例也均高于非 NAFLD 组(P 值均 0 05)。MTTP rs1800591 多态性在对照组基因型频率分布符合 Hardy Weinberg 平衡(2=1 097，P=0 29)。MTTP rs1800591 不同基因型及等位基因分布在 NAFLD患者与对照组中均有显著性差异(P 值均 0 001)。总人群中 T 等位基因(GT+TT，n=351)携带率在男性中比例偏低，而 BMI 和 CAP 值显著高于非携带者(GG，n=747)(P 值均 0 001)。相比于非携带者，T 等位基因携带者(GT+TT，n=232)中肥胖患者比例明显提高，但 NFS 评分却显著降低(P 值均 0 05)。在 NAFLD 受试者中，T 等位基因携带者男性比例和腰臀比显著降低，T 等位基因携带者 HDL 高于非携带者(GG，n=382)，T 等位基因携带者 NFS 评分仍明显低于非携带者(P 值均 0 05)。非条件 Logistic 回归分析表明，在校正性别、年龄、BMI 混杂因素后，MTTPrs1800591 GT+TT 型仍显著增加了 NAFLD 的发生风险(O=1 643，95%CI:1 226 2 203，P=0 001)，而 T 等位基因携带则增加了总人群中肥胖的发生风险(O=1 371，95%CI:1 051 1 788，P=0 02)。结论老年人群中 MTTPrs1800591 多态性与 NAFLD 的发生有关，T 等位基因携带者可能促进了 NAFLD 肝脏脂肪变性，增加肥胖症发生风险，但可能抑制了肝纤维化进展。关键词:非酒精性脂肪性肝病;基因;老年人基金项目:北京市百千万人才工程资助项目(2019A15);北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目(京医研2021 10)Association between the rs1800591 variation of the microsomal triglyceride transfer protein gene and the risk ofnonalcoholic fatty liver disease in the elderly populationZHAO Jinhan1，ZHANG Jing1，ZHANG Yang2，XU Xiaoyi1，GOU Yusong1，XU Hangfei1，WAN Yan3，WU Jian3(1 Third Department of Liver Disease Center，Beijing YouAn Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，Chi-255临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023na;2 Beijing Institute of Hepatology，Beijing 100069，China;3 Capital University of Physical Education and Sports，Beijing 100191，China)Corresponding author:WU Jian，wujiancupes126 com(OCID:0000 0001 6690 4561)Abstract:ObjectiveTo investigate the association between the polymorphism of the microsomal triglyceride transport pro-tein(MTTP)gene at rs1800591 locus and the risk of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)in the elderly populationMethodsThe clinical cohort of this study was established in Menkuang Hospital，Beijing Jingmei Group General Hospital Atotal of 1098 healthy elderly volunteers were recruited for physical examination in communities in Mentougou District of Bei-jing，China，from January 11，2020 to September 30，2021，among whom there were 614 patients with NAFLD and 484 indi-viduals without NAFLD Gene microarray was used to determine the genotypes of MTTP rs1800591;demographic data werecollected，and blood biochemical parameters were measured The independent samples t test was used for comparison of nor-mally distributed continuous data between groups，and the Mann Whitney U test was used for comparison of non normallydistributed continuous data between groups;the chi square test was used for comparison of categorical data between groupsThe chi square test was used to investigate whether the distribution of genotype frequency was in accordance with Hardy Weinberg equilibrium The unconditional logistic regression model was used to calculate odds ratio(O)and its 95%confi-dence interval(CI)to investigate the association of gene polymorphism with the risk of NAFLD and other comorbiditiesesultsThere were significant differences in sex and age between the two groups(P 0 05)Compared with the non NAFLD group，the NAFLD group had significantly higher levels of body mass index(BMI)，waist hip ratio，triglyceride，al-anine aminotransferase，aspartate aminotransferase，controlled attenuation parameter(CAP)，and liver stiffness measurementand a significantly lower level of high density lipoprotein(HDL)(all P 0 05)Compared with the non NAFLD group，the NAFLD group had a significantly higher proportion of patients with hypertension，diabetes，obesity，and metabolic syn-drome(all P 0 05)The distribution of genotype frequency at MTTP rs1800591 locus was in accordance with Hardy Wein-berg equilibrium in the control group(2=1 097，P=0 29)There were a significant differences in the genotype and thedistribution of alleles at MTTP rs1800591 locus between the patients with NAFLD and the control group(all P 0 001)Inthe total population，there was a significantly lower carrying rate of T allele(GT+TT，n=351)in male individuals，and theindividuals carrying T allele had significantly higher BMI and CAP than those carrying GG allele(n=747)(P 0 001)Compared with the individuals who did not carry T allele，the individuals carrying T allele(GT+TT，n=232)had a signifi-cantly higher proportion of patients with obesity and a significantly lower NFS score(P 0 05)As for the individuals withNAFLD，the individuals carrying T allele had a significantly lower proportion of male individuals，a significantly lower waist hip ratio，and a significantly higher level of HDL compared with those who did not carry T allele(GG，n=382)，and theGT+TT group had a significantly lower NFS score than the GG group(all P 0 05)The non conditional logistic regressionanalysis showed that after adjustment for the confounding factors of sex，age，and BMI，the GT+TT genotype at MTTPrs1800591 locus significantly increased the risk of NAFLD(O=1643，95%CI:1226 2203，P=0001)，and carrying Tallele also increased the risk of obesity in the total population(O=1371，95%CI:1051 1788，P=002)ConclusionMTTP rs1800591 polymorphism is associated with the development of NAFLD in the elderly population，and carrying T allele maypromote hepatic steatosis and increase the risk of obesity in NAFLD，while it may inhibit the progression of liver fibrosisKey words:Non alcoholic Fatty Liver Disease;Genes;Agedesearch funding:Beijing Hundred Thousand Talents Project(2019A15);Beijing Municipal Institute of Public Medical e-search Development and eform Pilot Project(2021 10)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种代谢应激性肝损伤，其全球患病率约为 25%，我国目前有超过2 4 亿的患者1。NAFLD 的病理进程可由单纯脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、355赵锦涵，等 微粒体甘油三酯转运蛋白基因 rs1800591 变异与老年人群非酒精性脂肪性肝病发生风险的关系肝硬化和肝细胞癌，目前尚无有效的治疗药物2。此外，我国也面临着迅速发展的老龄化问题，数据显示3 我国 60 岁及以上人口超 2 64 亿，占全人口总数的 18 7%，预计 2050 年将达到 4 8 亿。在老龄化人群中，NAFLD 将增加肝脏并发症和肝外疾病发生风险，严重影响老年人群的生活质量，老年 NAFLD 患者亟需得到早期关注4。NAFLD 是遗传因素和环境因素共同作用的结果，遗传背景在其发生发展中的作用约占 50%5。多个关键基因的单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism，SNP)已被证明与 NAFLD 的遗传易感性密切相关。近年来，基于微粒体甘油三酯转运蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTTP)多态性(rs1800591)与脂质代谢的密切关系，陆续开展了几项 MTTP 多态性与 NAFLD 关系的研究，但多集中于欧美及非洲人群，对亚洲队列的研究极少，目前尚无中国老年 NAFLD 人群与 MTTP 多态性的研究报道。MTTP 是一种异二聚体伴侣，主要在肝细胞和肠细胞中表达6。它是组装和分泌极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)及乳糜微粒的关键酶7，通过与载脂蛋白 B(apolipoprotein B，apoB)的特异性结合在脂蛋白生物合成中发挥重要作用8。研究表明，MTTP rs1800591 多态性(G T)可能与NAFLD 的易感性相关。非洲学者 Gouda 等9 在包括174 例平均年龄 40 岁的 NAFLD 队列中发现，MTTPrs1800591 TT 基因型相比 G 等位基因携带者血清 TG和 VLDL 明显降低，欧洲 Musso 等10 研究结果与此一致，表明其可引发肝脏脂代谢的异常，是 NAFLD 发病的重要致病因素。Namikawa 等11 对 63 例活检证实的 NASH 日本患者进行了 MTTP rs1800591 多态性研究发现，G 等位基因增加了 NASH 及肝脏脂肪变性的发生风险。与上述研究不同，在意大利12(114 例NASH)和巴西人群13(129 例 NASH)的病例对照研究则显示，rs1800591 多态性与 NAFLD、其临床或组织学特征无显著相关性。我国仅有一项相关研究14 在平均年龄 44 岁的 580 例 NAFLD 患者中进行，结果也显示 rs1800591 与 NAFLD 无显著相关性。尽管大量研究提示 MTTP rs1800591 与 NAFLD 的发生发展密切相关，但仍有少数研究发现二者并无关联，其原因可能是 MTTP 功能更易受到种族、地域、饮食、年龄、性别等因素的影响。为此，需要在不同种族不同年龄段的更多人群中进一步明确其易感性和风险等位基因，以及与 NAFLD 脂肪变性和纤维化进展的关系。基于上述研究背景和目前我国老龄化现状，我们以 65 岁以上人群为目标，建立了一个社区老年脂肪肝病的队列，并开展了 MTTP rs1800591 多态性的检测工作。探究 MTTP rs1800591 多态性与 NAFLD 之间的临床相关性，为老年人群 NAFLD 综合诊治提供研究基础。1资料与方法1 1研究对象本研究的临床队列建立在北京京煤集团总医院门矿医院，2020 年 1 月 11 日2021年 9 月 30 日在北京门头沟社区共招募参加健康体检 1098 例老年志愿者，分为 NAFLD 组(n=614)和非 NAFLD 组(n=484)。NAFLD 诊断标准符合中华医学会肝病学分会 NAFLD 标准2。纳入标准:年龄65 岁15;所有 NAFLD 患者均经 B 超诊断。排除标准:有过量饮酒史和其他可以导致脂肪肝的特定疾病;患有严重的肝、肾、心脏和脑部疾病以及恶性肿瘤者2。12临床及化验资料2 名训练有素的研究人员负责招募体检患者，从社区健康记录中提取人口统计学指标和病史。对受试者的身高、体质量、腰围、臀围进行标准测量，并计算 BMI 和腰臀比。使用 FibroScan(法国 Echosens 公司，502 型，M 探针)对患者进行肝脂肪的定量测定，结果以受控衰减参数 CAP 表示，并测量肝脏硬度值(LSM)。研究对象于 12 h 空腹后在上午取静脉血进行生化分析，检测受试者的肝功能、脂质谱、空腹血浆葡萄糖(FPG)、糖化血红蛋白等指标。1 3纤维化及合并症定义使用 NAFLD 纤维化评分(NAFLD fibrosis score，NFS)来评估肝纤维化的严重程度。NFS=1675+0037 年龄(岁)+0 094 BMI(kg/m2)+1 13 空腹血糖受损/糖尿病(是=1，否=0)+099 (AST/ALT)0 013 PLT(109/L)066 白蛋白(g/dL)16。合并症的诊断标准如下:收缩压130 mmHg 或舒张压85 mmHg 或服用降压药时，诊断为高血压17。型糖尿病诊断为:FPG7 0 mmol/L或口服葡萄糖耐量试验餐后2 h血糖11.1 mmol/L 或既往有确切糖尿病病史18。肥胖症455临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023被定义为 BMI25 kg/m2 19。代谢综合征(metabolicsyndrome，MS)的标准定义20，需至少存在以下 3 项或 3 项以上:(1)肥胖，即 BMI25 kg/m2和/或男性腰围 90 cm(女性腰围 80 cm);(2)高三酰甘油血症，即三酰甘油1 7 mmol/L，或患者因脂质异常而接受治疗;(3)低HDL C 血症，即男性HDL C 103 mmol/L，女性 HDL C 1 29 mmol/L;(4)高血压，即收缩压130 mmHg和/或舒张压85 mmHg，或患者被诊断出患有高血压并曾接受过药物治疗;(5)高血糖，即空腹血糖升高(5 6 mmol/L)，或患者被诊断出患有型糖尿病并曾接受过药物治疗。1 4基因组 DNA 提取和基因分型从患者全血标本中提取基因组 DNA。DNA 通过分光光度法(Nano-drop 2000，Thermo Scientific，Wilmington，DE)测定DNA 的浓度和质量，并在基因分型前标准化至约50 ng/mL。MTTP rs1800591 的 G 和 T 等位基因探针由美国富鲁达公司设计和合成(Fluidigm，South SanFrancisco，CA，USA)，使用 96 96 微液流动态芯片(IFC)和 JunoTM 系统(Fluidigm，South San Francisco，CA，USA)对队列样品进行 SNP 分型分析，采用 FluidigmSNP 基因分型分析软件(451 版)对 MTTP rs1800591 不同等位基因的分布进行分析。1 5统计学方法数据的统计分析采用 SPSS 26 0统计软件。符合正态分布的计量资料以 x s 表示，两组间比较采用独立样本 t 检验;对非正态分布的计量资料，以 M(P25 P75)表示，两组间比较采用Mann Whitney U 检验;计数资料两组间比较采用 2检验。应用 2检验分析基因型频率的分布是否符合 Hardy Weinberg(H W)平衡检验以确认样本的群体代表性。以非条件 Logistic 回归模型计算比值比(O)及其 95%CI 以评估基因多态性与 NAFLD发生风险及其他合并症的关系。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1一般资料NAFLD 组共收集 614 例，非 NAFLD组484 例。两组间性别、年龄差异均有统计学意义(P值均 005)。相比于非 NAFLD 组，NAFLD 组的 BMI、腰臀比、TG、ALT、AST、CAP、LSM 水平均显著提高(P 值均 005)，而 HDL 明显降低(P 005)。NAFLD 组中高血压、糖尿病、肥胖及 MS 患者的比例也均高于非NAFLD 组(P 值均 005)(表1)。表 1研究人群基线资料和代谢指标比较Table 1Comparison of baseline information and metabolic indicators in the study population项目非 NAFLD 组(n=484)NAFLD 组(n=614)统计值P 值年龄(岁)71 21 5 1770 15 4 99t=3 4180 001男 例(%)163(33 68)156(25 41)2=8 9820 003BMI(kg/m2)24 44 2 7926 89 3 05t=13 8570 001腰臀比0 89 0 050 91 0 05t=5 3460 001TG(mmol/L)1 16(0 85 1 61)2 03(1 52 2 78)Z=8 7890 001TC(mmol/L)4 81 1 164 83 1 28t=0 2360 814HDL(mmol/L)1 21 0 271 12 0 23t=5 7740 001LDL(mmol/L)3 34 1 063 36 1 16t=0 2650 791ALT(U/L)17 50 7 6021 56 10 15t=7 5670 001AST(U/L)17 36 5 6219 42 8 56t=4 7750 001CAP(dB/m)243 11 43 34294 92 41 06t=18 5210 001LSM(kPa)4 50 1 775 47 2 04t=7 7370 001NFS0 79(1 54 0 03)0 73(1 40 0 03)Z=0 3580 720高血压 例(%)355(73 35)480(78 18)2=5 3490 021糖尿病 例(%)173(35 74)283(46 09)2=11 5610 001肥胖症 例(%)198(40 91)441(71 82)2=106 3260 001MS 例(%)371(76 65)560(91 21)2=44 4440 001555赵锦涵，等 微粒体甘油三酯转运蛋白基因 rs1800591 变异与老年人群非酒精性脂肪性肝病发生风险的关系2 2MTTP rs1800591 基因型及等位基因的分布MTTP rs1800591 多态性在对照组基因型频率分布符合 Hardy Weinberg 平衡(2=1 097，P=0 29)。MTTP rs1800591 不 同 基 因 型 及 等 位 基 因 分 布 在NAFLD 患者与对照组中均有显著性差异(P 值均 0 001)(表 2)。23总人群中 MTTP rs1800591 T 等位基因携带者与非携带者临床资料比较为明确 T 等位基因对NAFLD 的影响，将研究对象分为 T 等位基因携带者(GT+TT，n=351)及非 T 等位基因携带者(GG，n=747)两组，并在两组间进行了临床资料比较。结果显示，总人群中 T 等位基因携带率在男性中比例偏低，而 BMI 和 CAP 值显著高于 GG 等位基因携带者(P 值均 0 001)。进一步分析表明相比于非携带者，T 等位基因携带者中肥胖患者比例明显提高，但NFS 评分却显著降低(P 值均 0 05)(表 3)。24NAFLD 患者中 MTTP rs1800591 基因多态性的临床资料比较在 NAFLD 受试者中，T 等位基因携带者男性比例和腰臀比显著降低(P 值均 0 05)，T 等位基因携带者 HDL 高于非携带者，T 等位基因携带者 NFS 评分仍明显低于非携带者(P 值均 0.05)(表 4)。2 5MTTP rs1800591 T 等位基因与 NAFLD 及相关疾病风险分析非条件 logistic 回归分析表明，在校正性别、年龄、BMI 混杂因素后，MTTP rs1800591 GT+TT型仍显著增加了 NAFLD 的发生风险(O=1 643，95%CI:1226 2203，P=0 001)(表5)。而 T 等位基因携带则增加了总人群中肥胖的发生风险(O=1.371，95%CI:1051 1 788，P=0 02)，但与高血压、糖尿病、MS 的发生风险无关(图1)。表 2基因型及等位基因在 NAFLD 组与对照组中的分布Table 2Distribution of genotypes and alleles in NAFLD group and control group组别例数基因型 例(%)GGGTTT等位基因(例(%)GTNAFLD 组614382(62 21)216(35 18)16(2 61)980(79 80)248(20 20)非 NAFLD 组484365(75 41)107(22 11)12(2 48)837(86 47)131(13 53)2值22 66816 826P 值0 0010 001表 3总人群中 MTTP rs1800591 T 等位基因携带者与非携带者临床资料比较Table 3Comparison of clinical data of MTTP rs1800591 T allele carriers and non carriers in the total population项目GG(n=747)GT+TT(n=351)统计值P 值年龄(岁)70 59 5 0970 68 5 12t=0 2870 774男 例(%)260(34 81)59(16 81)2=37 5220 001BMI(kg/m2)25 62 3 1226 20 3 29t=2 7980 005腰臀比0 90 0 050 90 0 04t=1 9280 075TG(mmol/L)1 29(0 92 1 79)1 40(1 02 1 89)Z=1 4070 160TC(mmol/L)4 79 1 164 90 1 35t=1 3820 167HDL(mmol/L)1 15 0 251 18 0 26t=2 0550 040LDL(mmol/L)3 33 1 053 39 1 24t=0 9450 345ALT(U/L)19 47 9 4620 40 9 03t=1 5470 122AST(U/L)18 33 7 7818 89 6 77t=1 1740 241NFS0 68(1 45 0 09)0 91(1 48 0 20)Z=2 1820 029CAP(dB/m)268 84 50 31281 16 45 87t=3 7010 001LSM(kPa)5 04 2 045 09 1 87t=0 3480 728高血压 例(%)563(75 37)272(77 49)2=0 5860 444糖尿病 例(%)300(40 16)156(44 44)2=1 7130 191肥胖 例(%)416(55 69)223(63 53)2=6 0380 014MS 例(%)626(83 80)305(86 89)2=1 7710 183655临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023表 4NAFLD 人群中 MTTP rs1800591 T 等位基因携带者与非携带者临床资料比较Table 4Comparison of clinical data of MTTP rs1800591 T allele carriers and non carriers in NAFLD population项目GG(n=382)GT+TT(n=232)统计值P 值年龄(岁)70 13 4 9970 19 5 00t=0 1520 880男 例(%)125(32 72)31(13 36)2=28 5470 001BMI(kg/m2)26 83 3 0626 99 3 05t=0 6220 534腰臀比0 91 0 050 90 0 04t=2 7180 007TG(mmol/L)1 52(1 08 2 06)1 50(1 12 1 99)Z=0 9850 324TC(mmol/L)4 78 1 194 92 1 41t=1 2960 195HDL(mmol/L)1 10 0 221 16 0 23t=3 2080 001LDL(mmol/L)3 32 1 063 42 1 31t=1 0810 280ALT(U/L)21 48 10 5421 70 9 49t=0 2620 793AST(U/L)19 40 9 2719 44 7 26t=0 0560 956NFS0 67(1 36 0 09)0 84(1 50 0 20)Z=2 0790 038CAP(dB/m)293 81 42 02296 71 39 50t=0 7900 430LSM(kPa)5 51 2 125 41 1 89t=0 5880 557高血压 例(%)293(76 70)187(80 60)2=0 3170 251糖尿病 例(%)172(45 03)111(47 84)2=0 4620 497肥胖 例(%)271(70 94)170(73 28)2=0 3880 533MS 例(%)348(91 10)212(91 38)2=0 0140 906表 5MTTP rs1800591 等位基因(GT+TT vs GG)与 NAFLD 发病风险分析Table 5Analysis of MTTP rs1800591 allele(GT+TT vs GG)and risk of NAFLD项目B 值标准误WaldP 值O95%CI性别0 3940 1506 9290 0081 4831 106 1 988年龄0 0500 01314 2590 0010 9510 927 0 976BMI0 3010 026135 5730 0011 3511 284 1 421MTTP rs1800591(GG 为参照)0 4970 15011 0330 0011 6431 226 2 203常量4 7371 11917 9290 0010 009图 1MTTP rs1800591 等位基因(GT+TT 和 GG)与NAFLD 相关疾病发病风险分析Figure 1Analysis of MTTP rs1800591 alleles(GT+TTand GG)and risk of NAFLD related disease3讨论NAFLD 以肝脏内脂肪累积和慢性炎症为主要表现，是一种高度异质性的疾病，其异质性来自于年龄、性别、种族、饮食、遗传因素等21。其中，不同种族群体中 NAFLD 的患病率、临床特征、组织学严重程度和预后存在显著差异，表明遗传因素发挥了重要作用22。SNP 是 NAFLD 异质性的主要机制之一，在脂肪肝的发生发展约占50%的驱动作用5。MTTP 是肝脏中脂质代谢的关键蛋白23，在肝细胞内 VLDL 的组装和分泌中发挥重要作用。MTTP 在脂蛋白组装的早期阶段可以催化 TG 转移到新生的 ApoB，形成原始的VLDL 颗粒，进而去除肝细胞内 TG 的聚集状态。研究24 26 表明，MTTP 活性降低或缺失会促进肝脏脂质聚集，导致肝脂肪变性的发生。MTTP rs1800591 是近年来被证明与 NAFLD 发生发展密切相关的新遗传基因 SNP27 28，其与肝脂肪变性的关系已在相关研究中得以证实。2004 年，Nami-kawa 等11 对 63 例 NASH 患者和 150 例健康对照组进行 MTTP rs1800591 多 态 性 研 究 发 现，GG 基 因 型755赵锦涵，等 微粒体甘油三酯转运蛋白基因 rs1800591 变异与老年人群非酒精性脂肪性肝病发生风险的关系NASH 患者肝脂肪变性程度明显高于 GT 基因型(无TT 基因型携带 NASH 患者)。肝活检也表明与 GT 基因型患者相比，GG 基因型肝小叶脂肪面积更大。Ber-nard 等29 对 217 例糖尿病患者的研究中也证明，MT-TP rs1800591 的 G 等位基因可以显著增加患者肝脂肪变性的遗传易感性，GG 基因型与 GT+TT 型肝脏脂肪变性比例分别为 36%和 17%。Gambino 等30 通过研 究 29 例 非 肥 胖 非 糖 尿 病 NASH 患 者 MTTPrs1800591 多态性后发现，NASH 人群中 GG 型携带者的 TG 和游离脂肪酸显著高于其他基因型。与之相反，一项涉及意大利人群的研究12 显示 rs1800591 多态性与 NAFLD、其临床或组织学特征之间无显著的相关性。Oliveira 等13 在巴西人群的研究也显示，GG 和GT 基因型携带者分别在 NAFLD 组与对照组，以及NAFL 组和 NASH 组比较中无明显临床病理差异。2014 年 Peng 等14 在包含580 例 NAFLD 患者 平均年龄(46 12 12 88)岁和 580 例