胃癌高发地区慢性萎缩性胃炎...分型情况以及癌变风险的差异_石振旺.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）管病研究，2018，16（4）：319-323.5 陈诤，张新林，吴韩，等.GRACE与TIMI评分对ST段抬高型心肌梗死患者预后评估的价值 J.心脏杂志，2018，30（4）：434-438.6 王革，鲁成龙，尹弘霁，等.缺血修饰清蛋白、血清胱抑素C与GRACE评分联合检测对ACS患者的诊断及预后判断的影响J.岭南心血管病杂志，2019，25（5）：499-504.7 杨锦龙，刘欢，周学锋，等.中性粒细胞/淋巴细胞比值对ST段抬高型心肌梗死患者 PCI 术后心血管不良事件的预测价值J.中国循证心血管医学杂志，2016，8（10）：1216-1219.8 王彦春，张俊峰，周星璇.动态监测外周血NLR和PLR预测STEMI合并2型糖尿病患者PCI术后短期预后的价值 J.广东医学，2019，40（4）：592-596.9 SHIMADA BK，YANG Y，ZHU J，et al.Extracellular miR-146a-5p induces cardiac innate immune response and cardiomyocyte dysfunction J.ImmunoHorizons，2020，4（9）：561-572.10KAMISKA J，LISOWSKA A，KOPER-LENKIEWICZ OM，et al.Differences in monocyte subsets and monocyte-platelet aggregates in acute myocardial infarctionpreliminary results J.Am J Med Sci，2019，357（5）：421-434.11高亚松，丁超.急性ST段抬高型心肌梗死患者发生自发再灌注的预测因素及预后分析 J.中国循证心血管医学杂志，2018，10（1）：68-71，75.12胡昌灿，于海初，孙桂霞，等.血小板/淋巴细胞比值联合Grace评分对非ST段抬高型急性冠状动脉综合征院内心血管事件的预测价值J.中国动脉硬化杂志，2019，27（8）：700-707.13王素玲，贾永平，何丽娇.GRACE评分联合血清Lp-PLA2 NT-proBNP水平监测在急性心肌梗死患者PCI术后MACE事件预测中的应用 J.河北医学，2019，25（5）：737-742.14王夏芹，何非，王同，等.中性粒细胞/淋巴细胞比率对预测不稳定心绞痛患者冠脉病变严重程度和临床风险的意义 J.中国临床药理学与治疗学，2019，24（3）：296-300.（收稿日期：2021-10-28，修回日期：2021-12-08）引用本文：石振旺，方东，鲍德明，等.胃癌高发地区慢性萎缩性胃炎血清幽门螺杆菌抗体分型情况以及癌变风险的差异 J.安徽医药，2023，27（2）：332-336.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.02.027.胃癌高发地区慢性萎缩性胃炎血清幽门螺杆菌抗体分型情况以及癌变风险的差异石振旺a，方东a，鲍德明a，王黎明a，许勤a，赵敏b，陈正c作者单位：合肥市第二人民医院，a消化内科，b病理科，c检验科，安徽 合肥230011基金项目：合肥市卫生健康委员会应用医学研究重点项目（hwk2019ZD008）；蚌埠医学院自然科学类重点项目（2020byzd298）摘要：目的 分析胃癌高发地区慢性萎缩性胃炎（CAG）病人血清幽门螺杆菌（Hp）抗体分型情况以及癌变风险的差异。方法 纳入2019年12月至2021年1月合肥市第二人民医院就诊的168例CAG病人作为研究对象，采用蛋白质印迹法检测血清Hp抗体分型（CagA、VacV、Ure），分为型Hp组、型Hp组和阴性组；酶联免疫吸附测定（ELISA）检测胃黏膜功能 胃蛋白酶原（PG）、PG、胃蛋白酶原比值（PRG）、胃泌素17（G17），采用“改良ABC法”进行癌变风险分层，参考“木村-竹本”分类法对萎缩范围分级，根据萎缩部位和程度进行OLGA分期。结果 168例CAG病人中型Hp组83例，型Hp组39例，Hp阴性46例；单纯胃窦萎缩病人，I型Hp病人G17低于型和Hp阴性组 3.61（2.57，5.04）pmol/L比5.85（3.91，7.32）pmol/L，6.01（4.55，8.39）pmol/L，P0.05；胃窦+胃体萎缩病人，I型Hp病人PG 82.66（61.00，101.28）g/L比100.27（66.59，124.28）g/L，98.04（70.22，121.43）g/L、PRG 8.55（7.16，11.02）比10.13（8.94，12.31），10.71（9.08，13.16）低于型和Hp阴性组（P0.05）；三组“改良ABC”癌变风险分层差异有统计学意义（P0.05；三组OLGA分期差异有统计学意义（P0.017），I型Hp病人OLGA高危组占比高于Hp阴性病人（P0.017）。结论 胃癌高发地区CAG病人以型Hp感染多见，不同分型Hp感染的CAG病人PG、PGR、G17水平存在差异，型Hp感染的CAG病人癌变风险相对较高。关键词：胃炎，萎缩性；癌症早期检测；幽门螺杆菌；胃蛋白酶原；胃炎分期Differences in serum Hp antibody typing and cancer risk in chronic atrophic gastritis in areas with a high prevalence of gastric cancerSHI Zhenwanga,FANG Donga,BAO Deminga,WANG Liminga,XU Qina,ZHAO Mingb,CHEN ZhengcAuthor Affiliation:aDepartment of Gastroenterology,bDepartment of Pathology,cDepartment of Laboratory,The Second Peoples Hospital of Hefei,Hefei,Anhui 230011,China临床医学332安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）Abstract：Objective To analyze the differences in serum Helicobacter pylori(Hp)-antibody typing and cancer risk in patients with chronic atrophic gastritis(CAG)in areas with s high prevalence of gastric cancer.Methods A total of 168 patients with CAG who attended the Second Peoples Hospital of Hefei from December 2019 to January 2021 were enrolled in the study,and serum Hp antibody typing(CagA,VacV,Ure)was detected by Western blotting and divided into a type Hp group,a type Hp group and a negative group.Enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)was used to detect gastric mucosal function pepsinogen(PG),PG,pepsinogen ratio(PRG),gastrin 17(G17).The modified ABC method was used to stratify the risk of cancer,and the extent of atrophy was graded according to the Kimura-Takemoto classification,and OLGA staging was performed according to the site and extent of atrophy.Results Among 168 CAG patients,83 were in the type Hp group,39 in the type Hp group and 46 in the Hp-negative group.In patients with simple sinus atrophy,type Hp patients had lower G17 than the type and Hp-negative groups 3.61(2.57,5.04)pmol/L vs.5.85(3.91,7.32)pmol/L,6.01(4.55,8.39)pmol/L,P0.05.In patients with gastric sinus+gastric body atrophy,PG 82.66(61.00,101.28)g/L vs.100.27(66.59,124.28)g/L,98.04(70.22,121.43)g/L,PRG 8.55(7.16,11.02)vs.10.13(8.94,12.31),10.71(9.08,13.16)were lower than those in the type and Hp-negative groups(P0.05).The difference between the three groups of modified ABC method cancer risk stratification was statistically significant(P0.05.The difference in OLGA stage between the three groups was statistically significant(P0.017),and the percentage of OLGA high-risk patients was higher in type Hp patients than in Hp-negative patients(P0.017).Conclusion Patients with CAG in regions with high incidence of gastric cancer are more frequently infected with type Hp.The levels of PG,PGR and G17 in CAG patients with different subtypes of Hp infection differed,and the risk of cancer was relatively higher in CAG patients with type Hp infection.Key words：Gastritis,atrophic;Early detection of cancer;Helicobacter pylori;Pepsinogen;Gastritis staging合肥市地处江淮之间，居民喜食盐浸食物，调查显示，20152019年合肥市胃癌发病率69.02/10万，高于全国平均水平1，属于胃癌高发区域。慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是肠型胃癌演变过程中的重要转折点，也是胃癌监控、伺机性筛查的主要对象。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是最重要的致癌因子之一，根除Hp治疗对CAG病人的获益得到普遍认可。但是，我国Hp感染人口基数庞大，广泛的Hp根除治疗增加医疗资源消耗，也可能进一步加重Hp高耐药性的局面，近年来有学者提出Hp根除的“精准治疗”设想2，但这一设想尚缺乏大样本、长期随访研究进行证实。本研究旨在探讨不同分型Hp感染病人癌变风险的差异，报告如下。1资料与方法1.1一般资料选取2019年12月至2021年1月合肥市第二人民医院就诊的168例CAG病人作为研究对象，其中男性99例，女性69例，年龄范围为4275岁，年龄（62.478.44）岁。纳入标准：诊断CAG明确；Hp分型、C13呼气试验、胃黏膜功能、胃镜和病理等数据资料齐全；能够独立完成问卷调查资料填写；取得知情同意。排除标准：胃镜和病理诊断结果不一致；Hp分型检测和C13呼气试验结果不一致；既往有Hp根除治疗史、Hp再感染；手术后残胃萎缩；1月内口服 PPI制剂次数3次，连续服用时间3 d。本研究符合 世界医学协会赫尔辛基宣言 相关要求。1.2CAG问卷采用合肥市第二人民医院消化内科自行设计的“CAG病人问卷调查和随访登记表”，收集病人人口学资料（性别、年龄），生活（盐浸食物、饮酒史、吸烟史），消化道疾病史，肿瘤家族史，药物过敏史等资料。1.3Hp 分型采用深圳海德威有限公司生产的C13尿素呼气试验胶囊和试纸板，空腹8 h、口服胶囊后15 min完成呼气试验；使用深圳劳伯特有限公司生产的Hp分型抗体检测试剂盒，蛋白质印迹法检测血清样本，根据 Ure、CagA、VacA 结果进行分类：CagA和（或）VacA阳性为型Hp，单纯UreA和（或）UreB阳性为型Hp，Hp阴性者4项全阴。1.4内镜、病理和 OLGA 分期采用 Fujifilm7000型电子内镜检查，术前空腹8 h，口服达克罗宁胶浆（扬子江药业集团，批次20070311）+二甲硅油散（自贡鸿鹤制药有限责任公司，批次200504）作为祛泡剂；参考 中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）3中CAG内镜诊断意见以及病理取材标准，在胃黏膜皱襞充分膨展的情况下，依据萎缩范围使用“木村-竹本”分类法进行分级，C型（闭锁型，C1、C2、C3）、O型（开放型，O1、O2、O3）；由两位具有中级以上职称的病理医师对组织标本进行判读，采用新悉尼系统“可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估”（OLGA）进333安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）行胃炎分期，0期为低危病人，期为高危病人。1.5胃黏膜功能检测使用安徽安科生物有限公司生产胃黏膜功能试剂盒，酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测胃蛋白酶原（PG）、PG、胃蛋白酶原比值（PRG）、胃泌素17（G17）水平，计算PGR=PG/PG。根据 中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）提出的“改良 ABC”法4，将 PG70 g/L 且 PGR7.0 定义为 PG（+），G171 pmol/L 或G1715 pmol/L定义为G17（+），进行风险程度分组：A 组 G17（）PG（-），B 组 G17（+）PG（），C 组G17（）PG（+）和D组 G17（+）PG（+）。A、B组为低危病人，C、D组为高危病人。1.6统计学方法数据采用SPSS 20.0统计软件分析。PG、PGR、G17经Shapiro-Wilktest检验呈偏态分布，采用中位数（下、上四分位数）表示，即 M（P25，P75）表示，三组间差异采用Kruskal-Wallis H检验；计数资料采用2检验；检验统计量=0.05，三组之间的两两比较采用校正后为0.05/3=0.017。2结果2.1CAG 病人 Hp 分型情况168 例病人中型Hp 83 例（CagA、VacA 双阳 27 例；CagA 单阳 30 例；VacA 单阳 26例），占比 49.40%。型 Hp 39例，占比23.21%。Hp阴性46例，占比27.38%。单纯胃窦萎缩病人95例，胃窦+胃体萎缩病人73例。2.2Hp分型与 CAG病人胃黏膜功能的关系单纯胃窦萎缩病人，型Hp病人G17低于型和Hp阴性组（P0.05）；胃窦+胃体萎缩病人，型Hp病人PG、PRG 低于型和 Hp 阴性组（P0.05）；见表1，2。2.3Hp 分型与“改良 ABC 法”危险分层的关系三组“改良ABC”癌变风险分层比较，差异有统计学意义（P0.05），其中型Hp病人高危层占比最高，达 33.74%；型 Hp 和型 Hp、型 Hp 和 Hp 阴性以及型Hp和Hp阴性组之间的两两比较差异无统计学意义（2=6.02，P=0.049）。见表3。2.4Hp分型与“木村-竹本”分类法的关系三组“木村-竹本”分类法“C型”和“O型”的比例比较，差异无统计学意义（2=1.45，P=0.483）。见表4。2.5Hp分型与OLGA分期的关系型、型和阴性Hp三组病人间OLGA分期比较，差异有统计学意义（P0.05），型Hp病人期和期共19例，占比最高（22.89%），但三组间对比结果显示，型和型Hp病人间OLGA分组比较，差异无统计学意义（2=6.28，P=0.043），型Hp病人OLGA高危组占比高于Hp阴性组（P10 g/L 或者 PGR5.0 标准预测Hp感染的敏感性和特异性分别达96.3%和82.8%。另一项对萎缩性胃炎病人的研究显示，92.79%的CAG病人Hp感染阳性，Hp阳性和阴性病人之间PG水平差异无统计学意义，而Hp感染可能引起PG升高，从而引起PGR相对降低11；Cho等12指出，Hp感染CAG病人在根除Hp治疗后PGR水平可以升高，但目前具体机制尚未完全明确。上述研究主要集中在 CAG 病人 Hp感染与 PG水平的相关性，但是血清PG、G17水平受萎缩范围影响程度更高，分别探讨对胃窦萎缩、胃窦+胃体萎缩病人Hp分型对PG影响的研究结论则更加准确可靠。在本研究中，胃窦萎缩病人型Hp组G17高于型和Hp阴性组（P0.05），而三组间PG、PG、PGR差异无统计学意义，考虑与Hp定植部位主要位于胃窦部，型Hp携带的CagA和VacV因子引起黏膜损伤、萎缩的严重程度可能更高13，也有研究认为型Hp通过诱导产生TNF-、IL-6、IL-8等多种炎性因子影响G17高分泌14。胃窦+胃体萎缩病人型Hp病人PG、PRG低于型和Hp阴性组，这与Shiota等15的研究结果基本一致，型Hp携带的致病因子CagA引起胃体底黏膜炎症反应，也增加黏膜表面的渗透性、有利于分泌的PG再吸收，从而引起PG、PRG下降。我国提出的“改良ABC”法是建立在日本“ABC血清学活检”基础上，结合PGR和G17的无创胃癌风险分层方法，随着分层等级提升，癌变风险呈逐渐增高趋势16-17。倪栋琼等18一项纳入30 126例的大样本研究结果显示，“改良ABC”法对早期胃癌筛查能力优于传统“ABC”法和新型评分系统，高风险分层（C、D层）慢性胃炎病人中早期胃癌的检出率明显更高。袁林等19研究指出，不同基因分型的 Hp感染人群G17和PG水平存在一定差异，型Hp可以引起G17和PG异常分泌，是导致胃黏膜病变、早期胃癌的高风险菌株。在本研究进一步根据“改良ABC”法分别对不同Hp感染情况的病人进行风险分层，三组病人间“改良ABC”癌变风险分层差异有统计学意义，其中型 Hp 病人高危层占比最高，达33.74%，提示型 Hp可能具有更高致病风险的特点。同时，从内镜和病理学角度探讨，型、型和阴性Hp三组病人间OLGA分期也差异有统计学意义，OLGA分期将慢性胃炎的组织病理学与癌变危险性联系起来，与“改良 ABC”法具有协同参考价值，型Hp携带的致病基因造成黏膜炎症、萎缩损伤更强。研究认为，对型Hp感染病人积极根除治疗，在后期的随访过程中，6个月至1年内CAG病人的OLGA分期有所下降，有助于降低癌变的风险，表5不同分型Hp感染CAG病人OLGA分期/例Hp分型型型阴性例数833946低危组期411723期231720高危组期1432期521335安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）根除治疗的获益-风险比明显占优。值得一提的是，在本研究中，三组病人之间的“木村-竹本”分类法分级差异无统计学意义，与OLGA分期不同的是，“木村-竹本”分类法分级的主要依据是萎缩的部位和范围，并未考虑萎缩的严重程度、萎缩深度，而Hp主要定植部位位于胃窦，考虑不同分型Hp在胃内定植范围可能不存在差异。综上所述，本研究在胃癌高发的江淮地区针对CAG病人进行分型检测，根据携带致病基因的差异分为型和型Hp，发现不同分型Hp感染的CAG病人“改良ABC”法和OLGA分期存在差异，提示型Hp感染病人癌变风险更高，更加值得关注。基于部分学者提出的不同分型Hp感染病人的根除策略可能需要“区别对待”的设想，从降低耐药率的角度出发，后期期待更多的大样本研究来对Hp感染病人根除治疗的风险-获益比进行分析探讨。参考文献1 张小鹏，张俊青，李晓铷，等.2011-2015年合肥市区恶性肿瘤发病和死亡分析 J.中国肿瘤，2019，28（12）：907-912.2 贾克东，林小玉，王新华，等.Hp毒力因子抗体检测在幽门螺杆菌感染者精准治疗中的价值 J.中国病原生物学杂志，2019，14（10）：1190-1193.3 中华医学会消化病学分会.中国慢性胃炎共识意见（2017年，上海）J.胃肠病学，2017，22（11）：670-687.4 国家消化系统疾病临床医学研究中心，中华医学会消化内镜学分会，中华医学会健康管理学分会，等.中国早期胃癌筛查流程专家共识意见（草案）（2017 年，上海）J.胃肠病学，2018，23（2）：92-97.5 KHADIR MEL，BOUKHRIS ALAOUI S，BENAJAH DA，et al.VacA genotypes and cagA-EPIYA-C motifs of Helicobacter pylori and gastric histopathological lesionsJ.Int J Cancer，2020，147（11）：3206-3214.6 刘榕，高孝忠.幽门螺杆菌主要毒力因子及其与胃癌关系的研究进展 J/CD.中华胃肠内镜电子杂志，2019，6（3）：133-137.DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2019.03.009.7 TABASSUM H，AHMAD IZ.Molecular docking and dynamics simulation analysis of thymoquinone and thymol compounds from nigella sativa l.that inhibit cag a and vac a oncoprotein of helicobacter pylori：probable treatment of H.pylori infections J.Med Chem，2021，17（2）：146-157.8 高玮，赖跃兴，徐萍，等.两种评分方法在早期胃癌和癌前病变筛查中的比较研究 J.胃肠病学，2020，25（4）：204-207.9 甘建，纪翠锋，王韶峰，等.新型胃癌筛查评分系统对本地区早期胃癌患者的筛查价值 J.胃肠病学，2019，24（8）：475-479.10KIKUCHI S，KATO M，MABE K，et al.Optimal criteria and diagnostic ability of serum pepsinogen values for helicobacter pylori infection J.J Epidemiol，2019，29（4）：147-154.11KITAMURA Y，YOSHIHARA M，ITO M，et al.Diagnosis of helicobacter pylori-induced gastritis by serum pepsinogen levels J.J Gastroenterol Hepatol，2015，30（10）：1473-1477.12CHO JH，JEON SR，JIN SY，et al.Analysis of factors associated with recovery of the serum pepsinogen ratio after Helicobacter pylori eradication：a long-term follow-up study in Korea J.Scand J Gastroenterol，2019，54（11）：1306-1314.13AMIN M，SHAYESTEH AA，SERAJIAN A.Concurrent detection of cagA，vacA，sodB and hsp60 virulence genes and their relationship with clinical outcomes of disease in Helicobacter pylori isolated strains of southwest of Iran J.Iran J Microbiol，2019，11（3）：198-205.14ZHOU G，YANG J.Correlations of gastrointestinal hormones with inflammation and intestinal flora in patients with gastric cancerJ.J BUON，2019，24（4）：1595-1600.15SHIOTA S，MURAKAMI K，OKIMOTO T，et al.Serum helicobacter pylori CagA antibody titer as a useful marker for advanced inflammation in the stomach in Japan J.J Gastroenterol Hepatol，2014，29（1）：67-73.16陈蕾，顾云峰，詹爱霞，等.改良ABCD法在胃癌高危人群中的筛查价值 J.肿瘤，2017，37（11）：1209-1217.17王霄腾，冀子中，韩丰，等.新型胃癌筛查评分系统与血清学新ABC法在胃癌及癌前病变筛查中的比较研究 J.中华内科杂志，2021，60（3）：227-232.18倪栋琼，吕宾，包海标，等.不同血清学危险分层方法在人群早期胃癌筛查中的比较研究 J.中华内科杂志，2019，58（4）：294-300.19袁林，丁松泽，张延瑞，等.不同类型幽门螺杆菌在慢性胃病中感染情况及对胃泌素-17和胃蛋白酶原的影响 J.中华实用诊断与治疗杂志，2020，34（4）：382-385.（收稿日期：2021-07-24，修回日期：2021-09-15）编读往来安徽医药 杂志关于书写论文作者单位名称的要求单位名称书写不规范，将影响编辑部与作者、读者与作者之间的联系及文稿发表后文献计量学的统计等工作。为此，本刊就作者单位名称的书写要求如下：（1）作者在投稿时，应列出单位名称的全称，具体到所在科室，并且写明单位所在城市名及邮编。（2）单位的英文名称应根据所在单位统一的英文名称书写。（3）“论文投送介绍信及授权书”的公章内容，须与文稿中所书写的单位名称一致。（4）由不同单位共同撰写的文稿，各个单位的名称均须分别列出，由论文的资料提供单位（一般即为第一作者所在单位）开具“论文投送介绍信及授权书”。（5）如文稿作者为集体作者，英文摘要的作者项中，应列出本文稿第一整理者（即第一执笔者）的姓名及工作单位。（6）如文稿第一作者在投稿后工作单位有变动，英文摘要的作者项中，应同时列出第一作者的原单位及现在单位。（7）通信作者必须注明性别、学历/职称、研究方向、通信地址和电子信箱（Email）及联系电话。336