外泌体环状RNA在肿瘤微环境中的潜在应用研究进展_赵敏.pdf

癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*综述*外泌体环状外泌体环状RNARNA在肿瘤微环境中的潜在应用研究进展在肿瘤微环境中的潜在应用研究进展赵敏1，吕冠平2，王平义3#1丽江文化旅游学院医学院，云南 丽江 6741002洱源县人民医院内四科，云南 大理 6712003西藏民族大学医学部，陕西 咸阳 7120820摘要摘要：外泌体是细胞间通信的多功能调节剂，通过携带各种信息在肿瘤患者的生理和病理状态下起作用。越来越多的研究已经确定了环状 RNA（circRNA）在多种细胞中具有关键的调节作用，来自供体细胞的外泌体circRNA可以局部或远程调节受体细胞，以促进肿瘤的发展和传播，并在肿瘤微环境（TME）中发挥关键作用，从而显著增强肿瘤免疫、代谢、血管生成、耐药性、上皮-间充质转化（EMT）、侵袭和转移。本文主要综述了外泌体circRNA在TME中的潜在作用，强调了外泌体circRNA是肿瘤的生物标志物和潜在治疗靶点，为今后肿瘤的诊断和治疗提供帮助。关键词关键词：外泌体；肿瘤；环状RNA；肿瘤微环境中图分类号中图分类号：R R730730文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.03.02国家癌症中心发布的2022年全国癌症统计数据显示，中国恶性肿瘤发病例数、死亡例数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过 2200 亿元。肿瘤细胞间的细胞通信与外泌体密不可分1，这也是近几年来研究的一个新兴领域。外泌体环状 RNA（circular RNA，circRNA）主要来自已知的蛋白质编码基因，通过一种称为反向剪接的非规范剪接机制2，并且是共价闭合环，没有加帽或聚腺苷酸化poly（A）尾。这种构象赋予它们很强的稳定性和对核酸外切酶具有一定的抵抗力3。随着高通量RNA测序和RNA分析方法的发展，外泌体 circRNA 在肿瘤中作用的研究也在兴起4-7。circRNA 在外泌体中含量丰富且更加稳定，可以转移到邻近或远处的细胞并发挥作用。来源于肿瘤细胞的外泌体 circRNA 可以被运送到受体细胞，在肿瘤细胞的发生、发展、增殖、侵袭、转移以及耐药中发挥重要作用8。外泌体 circRNA 的相对稳定性和保守性使其成为包括肿瘤在内的多种疾病的潜在生物标志物9-10。近年来，人们对肿瘤治疗的关注已经从靶向恶性肿瘤细胞转向了介导肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），从而干扰其复杂的相互作用。因此，TME 被认为是一个很有前途的肿瘤治疗靶点11。TME通过各种信号网络协调细胞-细胞相互作用12。研究发现，外泌体由 TME 中常见的旁分泌细胞分泌13-14，并转移包括 circRNA 在内的多种生物分子，当它们被释放并递送到受体细胞中时，参与细胞间相互作用15。本文综述了外泌体 circRNA 在 TME中的潜在作用，为今后肿瘤的诊断和治疗提供帮助。1 1外泌体外泌体circRNAcircRNA调节肿瘤免疫调节肿瘤免疫免疫细胞作为 TME 中最丰富的细胞成分，被报道是抗肿瘤有希望的靶点16。研究发现，免疫细胞、肿瘤细胞和与胞外小体相关的细胞间通信之间的相互作用在肿瘤免疫调节中至关重要，可以创造免疫抑制环境，促进肿瘤的发生和进展17-18。有研究者在不同的肿瘤类型中观察到TME中许多外泌体 circRNA 的显著失调8。此外，一些外泌体circRNA调节免疫细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞和树突状细胞（dendritic cell，DC），从而为外泌体 circRNA 在免疫调节中的作用提供了证据。研究发现，T细胞作为适应性免疫的主要组成部分，当在 TME 中衰竭时，会诱导肿瘤细胞免疫逃逸19。研究表明，血浆外泌体 circRNA-002178通过在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）中充当微小 RNA（microRNA，miRNA）-34 海绵促进程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也 称PD-L1）表达，从而诱导T细胞衰竭20。巨噬细胞是 TME 中最普遍的免疫细胞，是阻碍肿瘤进展和影响抗肿瘤免疫反应的一个重要因子21。外泌体可以作为连接肿瘤细胞和巨噬细胞的通信器22。研究发现，外泌体hsa-circ-0048117在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中显著上调。外源性 hsa-circ-0048117可以被输送到巨噬细胞以诱导 M2 型巨噬细胞极化，从而重塑TME并调节ESCC进展23。NK 细胞是宿主免疫监测的第一道防线，因此在抗肿瘤免疫治疗中发挥着关键作用。当NK 细胞衰竭时，可以促进肿瘤免疫逃逸。肝细基金项目：西藏自治区自然科学基金（XZ202001ZR0053G）#通信作者（corresponding author），邮箱：238ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）衍生的外泌体circUHRF1 被转移到NK细胞，分泌miRNA-449c-5p上调一种跨膜蛋白 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM3）表达，进而诱导 NK细胞衰竭，从而有利于HCC的免疫抑制24。TME 中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltratinglymphocyte，TIL）和中性粒细胞的失调与总生存率相关25-26。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）细胞来源的外泌体 circ-PDE8A通过海绵化 miRNA-338 激活结肠癌转移（metastasis-associated in colon cancer，MACC）/间充质-上皮转化（mesenchymal-epithelial transition，MET）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）通路，进而促进淋巴结转移和肿瘤进展27。此外，circPACRGL 海绵化 miRNA-142-3p/miRNA-506-3p 可 促 进 转 化 生 长 因 子-1（transforminggrowth factor-1，TGF-1）的表达，以及中性粒细胞由 N1 型向 N2 型转化，从而促进结直肠癌细胞增殖、迁移和侵袭28。目前，关于外泌体 circRNA 调节免疫细胞的精确机制的研究仍处于起步阶段，需要进一步研究以发现新的治疗靶点。2 2外泌体外泌体circRNAcircRNA介导肿瘤新生血管生成介导肿瘤新生血管生成血管生成对于大多数实体瘤的肿瘤生长和血行转移是必不可少的。来源于肿瘤细胞的外泌体将促血管生成信号传递给血管内皮细胞，促进新生血管的生成，从而导致肿瘤转移和侵袭。多种血管生成因子的过度表达以及肿瘤细胞在TME中的快速生长，有助于血管网络的发展，从而导致不同的结构和功能异常29-30。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种有效的血管生成因子，在生理和病理血管生成中发挥着重要作用31。同时，肿瘤相关内皮细胞是TME 中肿瘤基质的重要组成部分，支持肿瘤新生血管生成32。研究表明，PDAC细胞衍生的外泌体释放 circ-IARS 促进了内皮细胞通透性和转移性。在被脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）摄取后，circ-IARS海绵化miRNA-122，解除抑制下游的 RhoA 表达和活性，从而提高了 PDAC 的转移能力6。另外，在胃癌组织中发现 circ-RanGAP1 高表达与 TNM 分期晚、淋巴结转移和不良生存密切相关。可能是因为 circ-RanGAP1促进miRNA-877-3p上调VEGFA的表达。并且 circ-RanGAP1在胃癌术前患者的血浆外泌体中被上调，这些患者的血浆外泌体增强了胃癌细胞的迁移和侵袭能力33。Xie等34在胃癌组织和血清中发现circSHKBP1的过表达在体内外促进了胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成。在机制上，可能是外泌体 circSHKBP1 调节 miRNA-582-3p/人抗原 R（human antigen R，HUR）/VEGF 途径，抑制热休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）降解，促进胃癌进展。同样，外泌体 circ_0044366在胃癌中显著表达，通过细胞间通信显著抑制HUVEC的增殖、迁移和血管生成。circ_0044366通过海绵化miRNA-29a，调节 VEGF 途径，促进胃癌的发生和发展4。另外，Xu 等35在胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）细胞中发现外泌体circ-CCAC1被转移到内皮单层细胞，破坏内皮屏障完整性并诱导血管生成，从而加速了 CCA 的发生和转移。进一步的分析发现，在机制上，circ-CCAC1通过将一种位于7 号染色体上的 zeste 增强子同源物 2（enhancer ofzeste homologue 2，EZH2）隔离在细胞质中来上调细胞渗漏，增加 SH3 结构域 GRB2 样 2（SH3-domain GRB2-like 2，SH3GL2）的表达，从而降低细胞间连接蛋白的表达。但是另一项研究表明，富含circFNDC3B的外泌体可以通过miRNA-97-5p/组织金属蛋白酶抑制因子 3（tissue metalloproteinase inhibitor 3，TIMP3）轴抑制大肠癌的血管生成和肝转移36。此外，某些抑制剂（如贝伐珠单抗）可以显著降低血管生成因子的表达，从而抑制血管生成37。因此，加深对肿瘤新生血管生成相关的细胞和分子机制的理解将有助于开发新型抗血管生成疗法。3 3外泌体外泌体circRNAcircRNA介导肿瘤耐药性介导肿瘤耐药性外泌体作为细胞间通信的关键介质，与耐药性有关。TME 中的肿瘤和间质细胞可以分泌不同的生物大分子。作为近年来的研究热点，外泌体 circRNA 在原发肿瘤细胞向受体细胞转移耐药相关分子中发挥着多功能作用38。证据表明，外泌体circRNA通过内在和外在因素影响肿瘤细胞对放化疗的耐药性39。TME中的外泌体circRNA可促进化疗放疗抵抗和肿瘤复发，可 能 与 其 调 节 细 胞 外 基 质（extracellular matrix，ECM）、低氧诱导因子-（hypoxia-inducible factor-，HIF-）和VEGF的表达有关40-41。此外，外泌体circRNA可能作为细胞间信号分子发挥作用，将耐药特性从耐药结直肠癌细胞转移到敏感细胞。一项研究发现，ciRS-122与结直肠癌的化疗耐药性呈正相关，外泌体ciRS-122从化学耐药细胞传递到受体细胞，并且 ciRS-122可以作为 miRNA-122的海绵，提高 M2 型丙酮酸激酶 2（M2 pyruvate kinase 2，PKM2）的表达，从而加速糖酵解，增强结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性42。在食管癌中，外泌体circ_0000337 通过调节 miRNA-377-3p/Janus 激酶 2（Janus kinase 2，JAK2）轴从而促进食管癌细胞对铂类的耐药性，加速肿瘤细胞侵袭和转移43。研究239癌症进展2023年2月第21卷第3期人员在行经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的肝癌患者中发现，外 泌 体 circ-G004213 通 过 miRNA-513b-5p/前 体mRNA 加 工 因 子 39（pre-mRNA processing factor39，PRPF39）轴促进顺铂耐药性44。有趣的是，在探讨外泌体 circ_PIP5K1A 在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）进展和顺铂敏感性中的作用时发现，当敲除外泌体 circ_PIP5K1A 时，会抑制NSCLC细胞增殖、迁移和侵袭，并且促进细胞凋亡和顺铂敏感性45。另外，外泌体circRNA除了增强铂的耐药性外，还增强其他药物的耐药性。Zhang等46在多西他赛治疗胰腺癌中发现，外泌体 circ-XIAP 通过调节 miRNA-1182/肿瘤蛋白D52（tumor protein D52，TPD52）轴促进胰腺癌的多西他赛耐药，且 circ-XIAP 过度表达。在替莫唑胺治疗胶质瘤中，外泌体 circ_0072083 水平显著升高，并且通过调节miRNA-1252-5p介导的胶质瘤降解和去甲基化增加同源盒转录因子NANOG，从而促进替莫唑胺耐药性47。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在 NSCLC 中耐药机制的研究发现，肿瘤源性外泌体circRNA102481可通过调节miRNA-30a-5p/受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1（receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1，ROR1）轴在NSCLC中促进EGFR-TKI耐药性48。研究发现，外泌体circ_0000338通过对miRNA-217和miRNA-485-3p的负调控，增强大肠癌对5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的耐药性49。上述研究表明，肿瘤相关细胞在 TME 中通过利用各种外泌体 circRNA 来诱导肿瘤细胞提高对抗肿瘤药物或放疗药物的耐药性。因此，这些已鉴定的外泌体circRNA也可能是克服耐药性、提高患者临床效益的潜在治疗靶点。4 4外泌体外泌体circRNAcircRNA作为潜在肿瘤标志物作为潜在肿瘤标志物证据表明，外泌体circRNA是健康和疾病状态的关键调节因子，并且 circRNA 具有稳定性、组织细胞特异性和保守性等特征，在样本的检测中可能比线性 RNA 更具有诊断性50，此外，参与 TME调节的多个 circRNA 在多种肿瘤中失调51-52，因此circRNA 可能会是诊断和预测多种肿瘤的有价值的生物标志物。在肝癌中，研究发现，circRNA-100338 在 HCC组织中的表达显著高于癌旁组织，并且其表达水平与合并乙型肝炎的肝癌患者的生存率和转移密切相关53，提示其可能是诊断肝癌伴乙型肝炎患者的生物标志物。另外在肝癌组织中，定量逆转录聚 合 酶 链 反 应（quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction，qRT-PCR）结果显示，与健康对照组相比，HCC 患者血浆外泌体和组织中的 circ-0051443 显著降低54。在胃癌中，Shao 等55研究发现，与传统的临床生物标志物相比，外泌体hsa_circ_0065149的表达在早期胃癌筛查中具有更高 的 灵 敏 度 和 特 异 度。此 外，外 泌 体 circ-KIAA1244可以保护外泌体免于被降解，具有较高的稳定性。因此，来自胃癌的外泌体circ-KIAA1244可能是一种可利用的筛查胃癌的循环生物标志物56。肺癌患者血清外泌体 circSATB2 在临床检测中高度表达，具有较高的特异度和灵敏度；并且外泌体circSATB2与肺癌转移密切相关，这表明它可以作为肺癌的预后生物标志物57。在其他肿瘤中，白梅等58发现循环血清外泌体 circFNDC3B 在 ESCC 中显著高表达，且与癌变有关，是 ESCC 发生的独立危险因素，可以作为诊断ESCC的生物标志物。已有研究报道，甲状腺乳头状癌（papillary carcinomaof thyroid，PTC）患者血清外泌体 circRASSF2 和circ_0006156（circFNDC3B）通过 miRNA-1178/Toll样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）通路，表达水平显著升高，可作为PTC的生物标志物59-60。目前为止，各种肿瘤生物标志物的研究还在进行之中，相信会有越来越多的肿瘤生物标志物不断地被发现，从而对肿瘤治疗提供更多的帮助。5 5外泌体外泌体circRNAcircRNA作为肿瘤治疗的潜在靶点作为肿瘤治疗的潜在靶点研究已经证实，外泌体circRNA作为潜在的治疗靶点在肿瘤治疗中具有很大的潜力。越来越多的实验强调，外泌体circRNA可能代表了多种肿瘤中的致癌驱动因子或肿瘤抑制介质61-62。因此，有效的circRNA基因过表达或敲低技术可能会成为治疗肿瘤的潜在方法。研究表明，对于致癌的circRNA，可以利用被同源线性 mRNA干扰的反向剪接点的特异性短发夹 RNA（short hairpin RNA，shRNA）或小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA）来特异性敲低circRNA，从而达到治疗肿瘤的目的63。并且，在小鼠小细胞肺癌模型中，血清外泌体白血病整合 1 外显子环状 RNA（friend leukemia integration1 exon circRNA，FECR1）是 导 致 肺 癌 的 外 泌 体circRNA，利用 shRNA 抑制其表达，可以提高小鼠的总体存活率64。另外，当有些外泌体circRNA过表达时，可能会抑制肿瘤的发生发展。已有研究表明，在直肠癌动物模型中，当人直肠癌细胞衍生的外泌体 circFNDC3B 过表达时，可以达到治疗直肠癌的目的36。另外，外泌体circRNA因为其本身的纳米性质，可以作为药物载体对肿瘤进行靶向治疗65。研究表明，被外泌体包裹的 circ-0000190从正常细胞转移到骨肉瘤细胞中，可以抑制骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力，从而抑制骨肉瘤的发生发展66。此外，外泌体 circRNA-0056616 在淋巴结转移的LUAD组织中表达较高67，因此降低外240ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3泌体 circRNA-0056616 的表达，可能是治疗 LUAD的潜在方法。尽管外泌体 circRNA 在 TME 中的作用取得了一些进展，但在诊断、预后生物标志物以及治疗靶点中的基本发现和临床应用之间仍存在差距。需要进一步进行大规模、多中心前瞻性队列临床研究，以证实外泌体circRNA在开发新疗法以改善肿瘤患者预后方面中的潜在效用。6 6小结与展望小结与展望综上所述，尽管肿瘤外泌体circRNA的功能和机制研究为肿瘤的诊断和治疗带来了巨大的应用前景，但是仍存在一系列挑战。首先大部分的研究停留在肿瘤来源的circRNA，其通过影响上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）或者血管生成来促进肿瘤的发生发展，而其他来源的外泌体 circRNA 研究较少。然后，目前的 circRNA研究仅在缺乏 TME 的二维细胞培养模型中进行，已有的数据能否在三维肿瘤类器官模型中应用，还需要更多的研究去证实。最后，目前大多数关于外泌体circRNA的研究都集中在它们的功能上，然而了解这些机制，特别是外泌体中包裹的肿瘤特异性转录物，对于进一步探索药物靶点至关重要68。相信在以后的研究中，外泌体circRNA的功能研究将更加深入。参参 考考 文文 献献1 Xu R,Rai A,Chen M,et al.Extracellular vesicles in cancer-implications for future improvements in cancer careJ.Nat Rev Clin Oncol,2018,15(10):617-638.2 Kristensen LS,Andersen MS,Stagsted L,et al.The biogenesis,biology and characterization of circular RNAsJ.NatRev Genet,2019,20(11):675-691.3 Jeck WR,Sorrentino JA,Wang K,et al.Circular RNAs areabundant,conserved,and associated with ALU repeatsJ.RNA,2013,19(2):141-157.4 Chen X,Chen RX,Wei WS,et al.PRMT5 circular RNApromotes metastasis of urothelial 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