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病例病例(bngl)分享分享上海曙光上海曙光(shgung)(shgung)医院医院 谢芳谢芳20152015年年1212月月第一页，共三十七页。基本基本(jbn)(jbn)情况情况男，男，8888岁，岁，2015 2015年年1 1月月1919日入院日入院主诉：发热主诉：发热(f r)(f r)伴咳嗽咳痰一周，气促一天伴咳嗽咳痰一周，气促一天第二页，共三十七页。既往既往(j wn)(j wn)史史高血压史高血压史3 3年，血压最高年，血压最高160160 /100mmHg/100mmHg糖尿病史糖尿病史3 3年，长期诺和灵年，长期诺和灵30R30R控制血糖控制血糖脑梗塞史脑梗塞史3 3年，右侧肢体活动年，右侧肢体活动(hu dng)(hu dng)不利不利第三页，共三十七页。入院入院(r yun)(r yun)时体征时体征T T：38.638.6P P：107107次次/分分R R：3030次次/分分BPBP：131/68 mmHg131/68 mmHg肺部听诊：两肺呼吸肺部听诊：两肺呼吸(hx)(hx)音粗，未闻及干湿音粗，未闻及干湿啰音啰音心脏听诊：未闻及病理性杂音心脏听诊：未闻及病理性杂音第四页，共三十七页。辅助辅助(fzh)(fzh)检查检查血常规：白细血常规：白细胞，胞，14.40*109/L14.40*109/L；中性；中性(zhngxng)(zhngxng)粒细粒细胞胞%，95.2%95.2%；淋巴细胞；淋巴细胞%，2.9%2.9%血气分析血气分析(fnx)(fnx)：pH(37pH(37度度)，7.4517.451；二氧化；二氧化碳分压，碳分压，33.90mmHg33.90mmHg；氧；氧分压分压(PO2T)(PO2T)，55.90mmHg55.90mmHg；血氧饱和度，血氧饱和度，88.4088.40；碱剩余；碱剩余(BE)(BE)，-0.70mmol/L0.70mmol/L；余；余正常正常肝肾功能电解质：肝肾功能电解质：白蛋白，白蛋白，31.00g/L31.00g/L；尿素氮，；尿素氮，18.20mmol/L18.20mmol/L；肌酐，肌酐，135mmol/l;135mmol/l;钾，钾，3.30mmol/L3.30mmol/L；钠，；钠，168.00mmol/L168.00mmol/L；余；余正常。葡萄糖，正常。葡萄糖，32.90mmol/L32.90mmol/L第五页，共三十七页。入院入院(r yun)(r yun)诊断诊断1.1.肺部感染肺部感染2.22.2型糖尿病型糖尿病 高渗状态高渗状态(zhungti)(zhungti)3.3.高血压病高血压病3 3级级 极高危极高危4.4.脑梗塞后遗症脑梗塞后遗症第六页，共三十七页。处理处理(chl)(chl)留置留置(li zh)(li zh)胃管，留置胃管，留置(li zh)(li zh)导尿，留置导尿，留置(li zh)(li zh)深静脉深静脉穿刺穿刺抗感染：凯福隆抗感染：凯福隆2.0 bid2.0 bid纠正高渗纠正高渗控制血糖控制血糖营养支持营养支持对症治疗对症治疗第七页，共三十七页。病情病情(bngqng)(bngqng)演变演变入院后体温入院后体温(twn)(twn)高达高达38.638.6，立即予血培养，立即予血培养，更改抗生素为亚胺培南更改抗生素为亚胺培南0.5q8h0.5q8h；体温始终未退体温始终未退 38-3938-39之间之间第三天血培养结果报警：革兰阴性菌，革兰第三天血培养结果报警：革兰阴性菌，革兰阳性菌，立即加用稳可信阳性菌，立即加用稳可信0.5 q12h0.5 q12h第五天血培养报告：第五天血培养报告：奇异变型菌检出，金奇异变型菌检出，金黄色葡萄球菌检出黄色葡萄球菌检出第八页，共三十七页。病情病情(bngqng)(bngqng)演变演变患者体温逐渐下降，期间监测肾功能无异常患者体温逐渐下降，期间监测肾功能无异常1.261.26患者体温突然又上升，达患者体温突然又上升，达38.938.9，予拔出，予拔出深静脉穿刺，血培养，复查深静脉穿刺，血培养，复查CTCTCTCT提示提示(tsh)(tsh)小脓腔，加用科赛斯小脓腔，加用科赛斯第三天血培养报警，第五天血培养报告：白第三天血培养报警，第五天血培养报告：白色念珠菌色念珠菌第九页，共三十七页。1.20胸部(xin b)CT1.26胸部(xin b)CT第十页，共三十七页。病情病情(bngqng)(bngqng)演变演变连续使用科赛斯连续使用科赛斯1010天，患者体温逐渐下降天，患者体温逐渐下降患者病情稳定，好转患者病情稳定，好转(hozhun)(hozhun)出院出院第十一页，共三十七页。第十二页，共三十七页。出院出院(ch yun)(ch yun)诊断诊断1.1.血流感染血流感染2.2.肺部感染肺部感染3.3.型糖尿病型糖尿病 高渗状态高渗状态(zhungti)(zhungti)4.4.高血压病高血压病3 3级级 极高危极高危5.5.脑梗塞后遗症脑梗塞后遗症第十三页，共三十七页。总结总结(zngji)(zngji)这是一例老年患者，合并糖尿病，基础这是一例老年患者，合并糖尿病，基础(jch)(jch)肾功能差，留置导管，血培养多次提示各肾功能差，留置导管，血培养多次提示各种菌种，最后一次为白色念珠菌，经抗真种菌种，最后一次为白色念珠菌，经抗真菌治疗好转出院。菌治疗好转出院。第十四页，共三十七页。讨论讨论(toln)(toln)卡泊芬净在念珠卡泊芬净在念珠(ninzh)(ninzh)菌血症中的治疗作用菌血症中的治疗作用第十五页，共三十七页。抗菌谱广，耐药性少抗菌谱广，耐药性少生物生物(shngw)(shngw)被膜活性高被膜活性高安全性佳安全性佳第十六页，共三十七页。白色白色(bis)(bis)念珠菌念珠菌光滑(gung hu)念珠菌近平滑(pnghu)念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌葡萄牙念珠菌黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌假热带念珠菌白色念珠菌属非白色念珠菌属曲霉属广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌广谱体外抗真菌活性，覆盖念珠菌和曲霉菌BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332WingardJR,LeatherHL.Oncology2001;15(3):351-364卡泊芬净抗菌谱第十七页，共三十七页。CHINA-SCAN药敏结果念珠菌属整体(zhngt)对卡泊芬净最敏感*各种念珠菌属对卡泊芬净均无抗药性N=156白色念珠菌药物敏感率（%）LiuW,TanJ,etal.JAntimicrobChemother.2014Jan;69(1):162-7.第十八页，共三十七页。杀菌剂 or 抑菌剂抗真菌药物抗真菌药物抗真菌效果抗真菌效果念珠菌念珠菌曲霉曲霉AmB杀菌剂杀菌剂杀菌剂杀菌剂氟康唑氟康唑抑菌剂抑菌剂不覆盖不覆盖伏立康唑伏立康唑抑菌剂抑菌剂杀菌剂杀菌剂棘白菌素棘白菌素杀菌剂杀菌剂抑菌剂抑菌剂1.Expert Opin.Pharmacother.(2008)9(6):927-935.2.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2004;23:805812.第十九页，共三十七页。电镜照片：白色念珠菌暴露于电镜照片：白色念珠菌暴露于(A)对照对照(duzho)；(B)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=80%MIC；(C)卡泊芬净，浓度卡泊芬净，浓度=100%MIC。比例尺为。比例尺为1 mmDiagn.Microbiol.Infect.Dis.1999；33:7580体外试验显示卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤(shshng)作用ABC第二十页，共三十七页。抗菌谱广，耐药性少抗菌谱广，耐药性少生物生物(shngw)(shngw)被膜活性高被膜活性高安全性佳安全性佳第二十一页，共三十七页。生物膜是一种附着于活组织或无活力组生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质基质(ECM)(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体包裹的有结构的菌细胞群体(qnt)(qnt)真菌生物膜的存在对耐药性产生影响真菌生物膜的存在对耐药性产生影响第二十二页，共三十七页。ICU的念珠菌生物膜是引起(ynq)血流感染的独立危险因素注:*是指血培养念珠菌阳性(yngxng)时留置有置管N=207TumbarelloM,FioriB,etal.Riskfactorsandoutcomesofcandidemiacausedbybiofilm-formingisolatesinatertiarycarehospital.PLoSOne.2012;7(3):e33705.第二十四页，共三十七页。生物(shngw)被膜对念珠菌血症预后的影响Biofilm forming(BF)or non-biofilm-forming(NBF)Highly active anti-biofilm(HAAB)or non-HAAB antifungal therapyTumbarello M et al.PLoS ONE 2012;7(3):e33705.doi:10.1371念珠菌生成的生物念珠菌生成的生物(shngw)被膜对临床预后产生不良影响。被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。药物治疗能获得更好的预后。第二十五页，共三十七页。念珠菌生物膜对于(duy)唑类药物普遍耐药针对白念菌和近平滑念珠菌在导管上形成生物膜的抗真菌药物的MIC值(mg/L)菌株氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类白念菌SC5314256128(32-128)128(64-256)0.063a白念菌M6125664a64a0.125a近平滑假丝酵母 PYA7125664(32-64)64a0.125a近平滑假丝酵母51425664a64a0.125a注：每种抗真菌药物在生物膜模型的MIC值测定至少通过三个不同的试验进行，并且是按照该浓度能减少50%的活性来作为(zuwi)结果。a药物+微生物组合的重复测定得到同样的MIC值，因此在这类组合中没有MIC值范围NwezeEI,GhannoumA,etal.Developmentofa96-wellcatheter-basedmicrodilutionmethodtotestantifungalsusceptibilityofCandidabiofilms.JAntimicrobChemother.2012Jan;67(1):149-53.第二十六页，共三十七页。抗真菌药物(yow)对念珠菌生物膜的活性本研究通过模拟体内环境的流动生物膜模型系统，观察含有抗真菌药物的流体介质对白(dubi)念珠菌生物膜释放真菌细胞的抑制作用。AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3591-3.设定空白对照组扩散水平(shupng)为100%，1024ug/ml氟康唑作用1h后，生物膜扩散的抑制率只有20%；16ug/ml两性霉素B作用1h后，生物膜扩散的抑制率可达70%；0.25ug/ml卡泊芬净作用1h后，生物膜扩散的抑制率达到80%。第二十七页，共三十七页。Kuhn et al AAC 2002 46:1773L-AMBL-AMB抗真菌药物(yow)对生物被膜的活性XTT Activity不同(btn)浓度的FLC,AMB,Casp,andABLC对C.albicans(strainM61)生物被膜的抑菌活性(用XTT标记)。传统传统(chuntng)药物药物(FLC and AMB)与新型药物与新型药物(Casp and ABLC)抗生物被膜活性存在较大差异。抗生物被膜活性存在较大差异。Kuhn et al AAC 2002 46:1773第二十八页，共三十七页。体内：卡泊芬净有效(yuxio)抑制生物膜卡泊芬净降低生物膜上的真菌负荷卡泊芬净抑制播散到肾脏的真菌P=0.0022P=0.0022卡泊芬净LazzellAL,ChaturvediAK,etal.TreatmentandpreventionofCandidaalbicansbiofilmswithcaspofungininanovelcentralvenouscathetermurinemodelofcandidiasis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,567570.第二十九页，共三十七页。抗真菌药物对生物(shngw)被膜释放菌体的活性只有卡泊芬净在0.125和0.25ug/ml时，治疗12h和24h后，大多数生物膜释放(shfng)的念珠菌（80%）丧失活性无活性细胞(xbo)比例体外模拟生理血流动态情况下，不同药物（氟康唑,AmB,卡泊芬净）对生物膜释放的念珠菌的清除活性AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3591-3.第三十页，共三十七页。Activity of Echinocandins Against BiofilmslMicafungin and caspofungin activity against intermediate&mature-phase biofilms of Candida albicansCaspofungin(2 mg/l)Micafungin(5 mg/l)5 d old biofilm12 h old biofilmCateau E,et al.J Antimicrob Chemother 2008;62:1535CTLAnidulafunginFluconazoleCatheters electron microscopy第三十一页，共三十七页。生物膜的念珠(ninzh)菌血症患者使用卡泊芬净后存活率更高注：卡泊芬净是有抗生物膜活性的真菌(zhnjn)药物，氟康唑是无抗生物膜活性的药物念珠菌血症患者使用不同抗真菌药的生存曲线时间(天)P=0.0510075502501020300使用卡泊芬净使用氟康唑生存率(%)TumbarelloM,FioriB,etal.Riskfactorsandoutcomesofcandidemiacausedbybiofilm-formingisolatesinatertiarycarehospital.PLoSOne.2012;7(3):e33705.第三十二页，共三十七页。抗菌谱广，耐药性少抗菌谱广，耐药性少生物生物(shngw)(shngw)被膜活性高被膜活性高安全性佳安全性佳第三十三页，共三十七页。药物(yow)安全性Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817药物药物(yow)安全性包括：药物安全性包括：药物(yow)不良反应，副作用，药物不良反应，副作用，药物(yow)相互作用相互作用第三十四页，共三十七页。特殊人群用药 肝肾(n shn)功能不全药物药物卡泊芬净卡泊芬净氟康唑氟康唑伏立康唑伏立康唑剂量调剂量调整整肾功肾功能不能不全全不需要不需要肌酐清除率肌酐清除率50ml/min 50ml/min（未（未透析），减少透析），减少 50%50%剂量剂量静脉制剂需要调整剂量静脉制剂需要调整剂量原因：中度到重度肾功能损害者原因：中度到重度肾功能损害者（肌酐清除率（肌酐清除率50ml/min50ml/min），可发生），可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECDSBECD）的蓄积的蓄积肝功肝功能不能不全全轻度轻度:不需要不需要中度中度(Child-Pugh(Child-Pugh 评分评分7-7-9 9）:70mg:70mg负荷，负荷，35mg/d35mg/d，防止卡泊芬净体内蓄积防止卡泊芬净体内蓄积重度重度:无数据无数据不需要不需要轻至中度肝硬化患者需调整剂量轻至中度肝硬化患者需调整剂量原因：单剂口服伏立康唑原因：单剂口服伏立康唑200mg200mg后，后，轻度到中度肝硬化患者（轻度到中度肝硬化患者（Child-Child-pugh Apugh A和和B B）的）的AUCAUC较肝功能正常者较肝功能正常者高高233%233%ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.(2010)6(1):83-94ExpertOpin.DrugMetab.Toxicol.(2007)3(2):263-274AdaptedfromFluconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation.第三十五页，共三十七页。谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结病例分享。3.高血压病3级 极高危。ICU的念珠菌生物膜是引起血流感染的独立危险因素。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。针对白念菌和近平滑念珠菌在导管上形成生物膜的抗真菌药物的MIC值(mg/L)。128(32-128)。64(32-64)。注：每种抗真菌药物在生物膜模型的MIC值测定至少通过三个不同的试验进行，并且是按照该浓度能减少(jinsho)50%的活性来作为结果。谢谢第三十七页，共三十七页。