双酚A类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展_魏锦博 (1).pdf

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第 17 卷 第 6 期 2022 年 12 月Vol.17,No.6 Dec.2022 基金项目:国家自然科学基金青年项目(21806058)第一作者:魏锦博(1997),男,硕士研究生,研究方向为环境毒理学,E-mail: *通信作者(Corresponding author),E-mail:DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20220123002魏锦博,何正宇,王昌泽,等.双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展J.生态毒理学报,2022,17(6):85-107Wei J B,He Z Y,Wang C Z,et al.Progress in reproductive toxicity and human reproductive health risk of bisphenol A analogues J.Asian Journal ofEcotoxicology,2022,17(6):85-107(in Chinese)双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展魏锦博1,何正宇1,王昌泽3,户业丽1,汪畅2,曹慧明2,曹梦西2,*,梁勇21.武汉工程大学环境生态与生物工程学院,武汉 4302052.江汉大学环境与健康学院,武汉 4300563.上虞新和成生物化工有限公司,绍兴 312300收稿日期:2022-01-23 录用日期:2022-02-25摘要:随着双酚 A(bisphenol A,BPA)的限用,BPA 类似物的使用和环境释放增加并在多种人体样本中检出,已成为威胁人体健康的环境污染问题。本文就近年来针对 BPA 类似物生殖毒性、致毒分子机制和人体生殖健康风险的研究进展及存在的问题进行了综述和展望。不少理论计算、细胞及活体动物实验表明,部分 BPA 类似物具有同 BPA 相似甚至更强的生殖毒性,且流性病学调查结果同样提示 BPA 类似物暴露与生殖系统病变之间具有相关性。目前大部分动物实验所用浓度都远高于人体暴露于 BPA 类似物的真实浓度,但少量环境相关浓度 BPA 类似物的暴露结果仍然显示其生殖毒性效应,综合考虑 BPA 类似物在人体代谢产物的未知毒性,在未来的研究中应更加关注环境相关浓度 BPA 类似物及其代谢产物的人体健康风险。关键词:BPA 类似物;生殖毒性;人体生殖健康风险;分子机制文章编号:1673-5897(2022)6-085-23 中图分类号:X171.5 文献标识码:AProgress in Reproductive Toxicity and Human Reproductive Health Riskof Bisphenol A AnaloguesWei Jinbo1,He Zhengyu1,Wang Changze3,Hu Yeli1,Wang Chang2,Cao Huiming2,Cao Mengxi2,*,Liang Yong21.School of Environmental Ecology and Biological Engineering,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430205,China2.School of Environment and Health,Jianghan University,Wuhan 430056,China3.Shangyu NHU Bio-Chem Co.Ltd.,Shaoxing 312300,ChinaReceived 23 January 2022 accepted 25 February 2022Abstract:With the restriction of bisphenol A(BPA),the use and environmental release of BPA analogues havebeen increased,resulting in the occurrence in a variety of human samples,which has become an environmental pol-lution problem threatening human health.In this paper,research progress and existing issues of reproductive toxici-ty and underlying molecular mechanism,human health risk of BPA analogues in recent years were reviewed andprospected.Many theoretical predictions(in silico),cell(in vitro)and animal(in vivo)exposure assays indicated86 生态毒理学报第 17 卷that some BPA analogues had similar or even stronger reproductive toxicity than BPA.Related epidemiological in-vestigation also suggested the correlation between BPA analogue exposure and reproductive system lesions.Thoughthe dose used in most animal exposure experiments is much higher than the true human exposure dose of BPA ana-logues,the reproductive toxicity of BPA analogues was verified by researches with environmental relevant concen-tration.Long term exposure of BPA analogues at environmental relevant concentrations should be considered.Re-garding the unknown toxicity of BPA analogues metabolites,more concerns on the human health risks of BPA an-alogues metabolites is also required in future studies.Keywords:BPA analogues;reproductive toxicity;human reproductive health risk;molecular mechanism 双酚 A(bisphenol A,BPA)于 1891 年被首次合成,作为聚碳酸酯和环氧树脂等高分子材料的合成原料和显色剂,在工业生产中被广泛使用1-3,是全球年均生产量最大的化学原料之一4。至 2013 年,BPA 全球年产量已超过 580 万 t,且仍有增长趋势5。塑料或涂层制品中的 BPA 在长时间的高温、酸碱或紫外辐射下,可通过水解或氨解迁移至食物、环境和皮肤6-8,进而被人体接触并摄入。目前已在多种环境介质、人体介质中检出 BPA,包括空气、室内灰尘、地表水、废水和沉积物等环境样品9-11以及包括人类在内多种动物的血液、尿液、唾液、毛发、母乳和羊水等生物样本12-15,甚至在母体胎盘、脐带血和新生儿尿液中也有检出7,16。进入人体的 BPA 可与多种受体相互作用,如雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、雌激素相关受体(ERR)、甲状腺激素受体(TR)和芳香烃受体(AHR)等17-19,对人体内分泌系统产生干扰,甚至会对后代的生长发育和生殖功能造成危害7,20-23。流行病学调查显示性欲减退、生殖障碍、多囊卵巢综合征、出生缺陷和包括乳腺癌在内的多种癌症发生等都与 BPA 的持续暴露有关5,8,20,24-28。正因如此,BPA 于 2008 年和 2017 年先后被美国国家毒理学计划(National ToxicologyProgram,NTP)和成员国委员会(Member State Com-mittee,MSC)列为环境内分泌干扰物(environmentalendocrine-disrupting chemical,EDC)8。随着 2008 年开始各国陆续发布法律条令限制BPA 在塑料制品中的使用1,12,BPA 替代物的开发成为工业生产亟待解决的问题,这直接刺激了与BPA 结构类似的其他双酚类化合物(BPs),如双酚 S(bisphenol S,BPS)、双酚 F(bisphenol F,BPF)、双酚AF(bisphenol AF,BPAF)、双酚 B(bisphenol B,BPB)、双酚 E(bisphenol E,BPE)、双 酚 C(bisphenol C,BPC)、双酚 Z(bisphenol Z,BPZ)、双酚 FL(bisphenolFL,BPFL)、双酚 AP(bisphenol AP,BPAP)、双酚 BP(bisphenol BP,BPBP)、双酚 M(bisphenol M,BPM)和双酚 P(bisphenol P,BPP)等 BPA 类似物的开发、生产和工业应用。随着 BPA 类似物的不断投产和使用,越来越多 BPA 类似物在食物、空气、室内灰尘、水体和沉积物等环境样本和人体尿液、血清等生物样本中被检出,人类尿液排泄数据表明世界人类 BPs 日均摄入量为每人 0.06 0.68 gd-1,而另一项研究表明人类血清中各 BPs 中位数水平为 0.07 11.94ng mL-1,尽管部分 BPs 可由人体代谢排出,但 BPs对人体的持续暴露仍然增加了体内游离 BPs 风险9,29-35。且实验表明多种 BPA 类似物(如 BPB、BPF和 BPE 等)可通过胎盘转移36,提示 BPA 类似物的生物安全性有待进一步研究。研究表明,BPA 类似物与BPA 具有相似的生殖内分泌干扰效应,且部分类似物所展现的生殖毒性比 BPA 更强2,17,25,31,37-39。相较于 BPA 而言,双酚类似物的生殖毒性及相关分子机制的研究较少,这阻碍了对 BPA 及其类似物于环境安全和人体健康的综合评价。本文将综述近年来国内外针对 BPA 类似物的生殖毒性、致毒分子机制和人体生殖健康风险的研究进展、存在的问题及展望。1 BPA 类似物的生殖毒性效应(Reproductive tox-ic effects of BPA analogues)针对 BPA 类似物生殖毒性的探索主要来源于小鼠、大鼠和斑马鱼等模式动物,下文则是在动物研究的基础上对 BPA 类似物对雄性及雌性生殖系统的影响做出的统计。1.1 BPA 类似物对雄性生殖系统的影响BPA 类似物对雄性动物生殖系统的危害主要体现在一些生殖毒性指标的改变,包括雄性的性器官及性附器官质量、性器官组织学变化、生殖细胞发生过程、精子产量及活力、体内激素含量、类固醇激素合成相关基因的表达、卵黄蛋白原表达量(斑马鱼)、氧化应激反应、表观遗传变化和后代数量及健第 6 期魏锦博等:双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展87 康程度(表 1)。值得注意的是环境浓度、低浓度和较高浓度 BPs 暴露对精子数量及质量均会产生不良影响,以环境相关浓度的 BPS(10 ngkg-1d-1)40暴露小鼠后会破坏睾丸组织结构致使精子数量显著下降,经 BPF(25 gL-1)41、BPAF(25 mgkg-1d-1)42、BPB(37.5 mgkg-1d-1)43和 BPE(10 mgkg-1 d-1)44暴露的小鼠中观察到同样的现象,其会破坏睾丸及附睾组织,而除了致使精子数降低,BPs还会显著降低精子活力,最终造成小鼠生育能力下降,这可能与 BPs 暴露导致雄性生殖系统氧化应激水平的增加有关41-43,45-46(表 1)。除 BPC 和 BPFL,不同剂量 BPA 类似物暴露雄性动物后均会提高体内雌二醇(E2)水平,显示出同 BPA 相似的类雌激素效应41,46-49。BPC(0.5 mol L-1)暴露青鳉 8 h 便可引起体内雌激素响应生物标记基因的表达水平显著升高,引起生殖调控系统紊乱50。与其他 BPs 有所不同的是,BPS(10 mgkg-1d-1)和 BPE(0.05 mgkg-1 d-1)暴露后引起小鼠体内睾酮(T)水平升高,这可能与不同暴露方式下的 BPs 在体内不同代谢过程所导致的生物体组织浓度差异有关44(表 1)。除此之外,BPs 暴露甚至会引起多代毒性效应,BPS(50g kg-1d-1)和 BPE(50 gkg-1d-1)暴露孕鼠,会对 F3 代小鼠的生殖系统产生损害,这可能是雄鼠睾丸的表观遗传修饰发生改变所致51-52。1.2 BPA 类似物对雌性生殖系统的影响BPs 于雌性生殖健康的研究中,子宫和卵巢质量(相对质量及绝对质量,湿质量及干质量)、性腺体质量比、卵巢中各时期卵泡数量和结构变化、青春期启动时间、发情周期和受精时间、怀孕率、体内激素水平、类固醇激素生成酶相关基因表达、分娩情况及后代存活率、氧化应激水平、表观遗传修饰变化以及后代生殖健康等方面是主要靶点。在环境浓度、低浓度和较高浓度下,不同实验动物中的研究均表明BPA 类似物会对雌性动物的生殖系统造成损害,如表 2 所示。BPS(10 g kg-1 d-1)53-54、BPF(50 mgkg-1 d-1)54、BPB(5 mgkg-1d-1)54、BPC(45 mgkg-1 d-1)55、BPZ(30 mg kg-1d-1)56、BPAP(80 gkg-1 d-1)57和 BPFL(2 mg kg-1,每 3 d 给药 1 次)45暴露后均会显著改变实验对象的子宫或卵巢质量,并影响卵巢中各时期卵泡的发育、数量以及卵母细胞质量,表明雌性动物的生殖系统同样是 BPs 的主要作用靶点。上述 BPs 会显著影响实验动物体内的 E2 水平,同时改变睾酮(T)、孕酮(P)、黄体生成素(LH)和促卵泡生成素(FSH)等在雌性动物生殖系统发育及繁殖中起重要作用的激素水平,扰乱激素平衡,严重干扰内分泌,从而损害生殖健康(表 2)。在去除卵巢的 SD 大鼠暴露于 BPAF(50 mgkg-1d-1)或 BPC(45 mg kg-1 d-1)后,其子宫出现雌激素样变化,表明 BPAF 和 BPC 具有强雌激素效应55。孕期暴露 BPS(50 gkg-1d-1)或 BPE(50 gkg-1d-1)致使 F3 代雌性小鼠出现性早熟、发情周期紊乱、怀孕率降低和幼鼠存活率降低等问题,产生多代毒性效应58。2BPA 类似物生殖毒性的分子机制(Molecularmechanisms of reproductive toxicity of BPA ana-logues)研究者已发现 BPs 对生殖系统的多种危害(表1 和表 2)40-50,52-56,58-59,60-68。对 BPs 生殖毒性分子机制的研究一直持续探索着。对 BPs 生殖毒性的分子机制研究最早从 BPA 开始,其化学结构决定了它与雌激素受体(ER)具有一定的亲和性。而随着研究的深入,发现 BPA 除了能与 E2 竞争性结合 ER 外还会对雄激素受体(AR)、雌激素相关受体(ERR)、甲状腺激素受体(TR)和芳香烃受体(AHR)等生物体内核受体产生干扰作用。除了核受体,BPA 与膜相关雌激素受体 G 蛋白偶联受体 30(G protein-coupled receptor 30,GPR30)也表现出很强的结合亲和力。BPA 通过对以上与生物体生殖相关受体产生干扰,从而扰乱生物体内激素的正常功能并最终对生殖功能造成损害。BPA 类似物生殖毒性的分子机制研究大多是基于 BPA 类似物与 BPA 结构上的相似性,利用细胞、体外竞争性结合受体和计算机模拟的方法进行研究和探讨。2.1 雌激素受体途径BPA 可与 E2 竞争性结合 ER(包括 ER、ER),尽管其对 ER 的结合亲和力仅有 E2 的千分之一,但即使是低剂量的 BPA 也具有生殖毒性1。由于BPA 与 2 种 ER 亚型的配体结合域结合后引起的ER 构象变化的不同使得 BPA 同 E2 一样是 ER 的激动剂,而成了 ER 的拮抗剂。BPA 与 ER 的作用方式分为基因组作用模式和非基因组作用模式。经典基因组模式为 BPA 与细胞内的 ER 和 ER 完全结合,形成配体-受体复合物,通过与细胞核内的雌激素反应元件(estrogen responsive element,ERE)结合调控靶基因表达;非基因组作用模式中 BPA 通过与细胞膜上的 ER 和 ER 结合使其活化并与膜内88 生态毒理学报第 17 卷表 1 双酚 A(BPA)类似物对雄性动物生殖系统的危害Table 1 The effect of bisphenol A(BPA)analogies on male reproductive systems双酚类化合物(BPs)Bisphenols(BPs)实验动物Experimentanimal暴露方式/暴露剂量Exposure mode/Exposure dose暴露时间/检测时间Exposure time/Detection time影响Effects文献References双酚 S(BPS)Bisphenol S(BPS)SD 大鼠SD rat灌胃(Gavage):5,25,50 mg kg-1 d-1PND 75 102/PND 102精子产量降低,DNA 损伤增加(50 mg kg-1 d-1)Decreased sperm production and increased DNA damage(50 mg kg-1 d-1)59CD-1 小鼠CD-1 mice皮下注射(Subcutaneous injection):0.05,10 mg kg-1(每 3 d 注射一次 Injection every 3 d)PND 0 60/PND 60减数分裂发生错误;精子数量减少且活力下降;E2 和 T 水平上升;生育能力降低Meiosis errors occur;Decreased sperm count and motility;E2 and T levels increased;Reduced fertility44斑马鱼Zebrafish水体暴露(Water exposure):0.1,1,10,100 g L-12 75 d/75 d雄性比例下降;E2 水平上升(1 g L-1);T 水平降低;VTG 水平升高;精子数量降低Male ratio decreased;E2 level increased(1 gL-1);T level decreased;Increased VTG levels;Lowsperm count47SD 大鼠SD rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1GD 1 21/PND 80精子数量减少且活力降低;睾丸中抗氧化酶(CAT、SOD 和 POD)活性降低,ROS 和 LPO 浓度增加;T、LH 和 FSH 水平降低;E2 水平升高(50 g L-1)Decreased sperm count and motility;The activity of antioxidant enzymes(CAT,SOD and POD)de-creased,while the concentration of ROS and LPO increased;T,LH and FSH levels decreased;IncreasedE2 level(50 g L-1)41CD-1 小鼠CD-1 mice口服(Oral administration):0.5,20,50 g kg-1 d-1GD 11 21/PND 60精子数量减少,精子活力降低;精子发生异常;E2 水平升高Sperm count decreased,sperm motility decreased;Abnormal spermatogenesis;Elevated E2 level46CD-1 小鼠CD-1 mice口服(Oral administration):0.5,50 g kg-1 d-1GD 7 20/PND 6,60(F3)PND 60:睾丸体质量比增加;精子数量减少且活力降低;精子发生异常;T 水平降低;类固醇激素合成相关基因(star,cyp19a)转录显著上调PND 6:表观遗传改变,新生儿睾丸 DNA 甲基转移酶(Dnmt1、Dnmt3a、Dnmt3b)的表达提高,生殖细胞中的 H3K9me2 和 H3K9me3 降低PND 60:Increased testicular body mass ratio;Decreased sperm count and motility;Abnormal spermato-genesis;T level decreased;Transcription of steroid hormone synthesis-related gene(star,cyp19a)wassignificantly up-regulatedPND 6:Epigenetic changes,the expression of DNA methyltransferase(Dnmt1,Dnmt3a,Dnmt3b)innewborn testis was increased,and H3K9me2 and H3K9me3 in germ cells were decreased52大鼠Rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1PND 23 358/PND 358高浓度暴露造成 GSI、精囊质量降低;睾丸氧化应激升高,精子数量、产量和活力降低;T、LH 和FSH 浓度降低;E2 水平升高High concentration exposure resulted in lower GSI and seminal vesicle mass;Testis oxidative stress in-creased,sperm count,production and motility decreased;The concentrations of T,LH and FSH de-creased;Elevated E2 level60第 6 期魏锦博等:双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展89 续表1双酚类化合物(BPs)Bisphenols(BPs)实验动物Experimentanimal暴露方式/暴露剂量Exposure mode/Exposure dose暴露时间/检测时间Exposure time/Detection time影响Effects文献References双酚 S(BPS)Bisphenol S(BPS)ICR 小鼠ICR mice口服(Oral administration):0.001,1.0,100 ng kg-1 d-1PND 56 111/PND 111睾丸组织病理变化显著;组蛋白 H2AX 水平升高;精子数量降低The pathological changes of testicular tissue were significant;Histone H2AX level increased;Lowsperm count40双酚 F(BPF)Bisphenol F(BPF)SD 大鼠SD rat灌胃(Gavage):5,25,50 mg kg-1 d-1PND 75 102/PND 102精子产量降低;DNA 损伤增加(50 mg kg-1 d-1)Decreased sperm production;Increased DNA damage(50 mg kg-1 d-1)59SD 大鼠SD rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1GD 1 21/PND 80精子数量、活力降低;睾丸细胞形态改变(25,50 g L-1);睾丸中抗氧化酶(CAT、SOD 和 POD)活性降低;ROS 和 LPO 浓度增加;T、LH、FSH 水平降低;E2 水平升高Decreased sperm count and motility;Morphological changes of testicular cells(25,50 g L-1);The ac-tivity of antioxidant enzymes(CAT,SOD and POD)in testis decreased;ROS and LPO concentrations in-creased;T,LH,FSH levels decreased;Elevated E2 level41大鼠Rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1PND 23 358/PND 358高浓度暴露时 GSI、精囊质量降低;睾丸氧化应激升高;精子数量、活力和日产量降低;T、LH、FSH浓度降低;E2 水平升高The GSI and seminal vesicle mass decreased in high concentration exposure;Elevated testicular oxidativestress;Decreased sperm count,motility and daily production;The concentration of T,LH and FSH de-creased;Elevated E2 level60双酚 AF(BPAF)Bisphenol AF(BPAF)SD 大鼠SD rat灌胃(Gavage):50,200 mg kg-1 d-1PND 56 69/PND 69血清总胆固醇水平降低;高剂量组 T 水平降低;LH 和 FSH 水平升高Serum total cholesterol level decreased;The T level of the high-dose group was decreased;Elevated LHand FSH levels61昆明小鼠Kunming mice口服(Oral administration):5,25,50 mg kg-1 d-1PND 21 48/PND 48血睾屏障受损;精子数量减少、质量降低(严重损害顶体功能);精子 ROS 水平升高;DNA 损伤(50mg kg-1 d-1)Impairment of blood-testis barrier;Decreased sperm count and quality(severely impaired acrosomalfunction);ROS level of sperm increased;DNA damage(50 mg kg-1 d-1)42斑马鱼Zebrafish水体暴露(Water exposure):5,25,125 g L-14 hpf 120 dT 水平降低;E2 水平升高(25,125 g L-1);F0 代 HPG 轴相关基因(cyp19b、star、vtg1等)转录水平改变(125 g L-1);F0 代交配后卵子受精率下降;F1 代畸形率升高,存活率降低T level decreased;E2 levels increased(25,125 gL-1);Transcriptional changes of HPG axis relatedgenes(cyp19b,star,vtg1,etc.)in F0 generation(125 g L-1);The ovum fertilization rate decreased afterF0 generation mating;The F1 generation has an increased rate of deformity and a decreased survival rate4890 生态毒理学报第 17 卷续表1双酚类化合物(BPs)Bisphenols(BPs)实验动物Experimentanimal暴露方式/暴露剂量Exposure mode/Exposure dose暴露时间/检测时间Exposure time/Detection time影响Effects文献References双酚 B(BPB)Bisphenol B(BPB)SD 大鼠SD rat灌胃(Gavage):10,100,200 mg kg-1 d-1PND 35 56/PND 56精子数量减少(200 mg kg-1 d-1);干扰睾丸间质细胞的成熟;T、LH、FSH 水平降低(100,200 mgkg-1 d-1);体质量、附睾质量显著降低Sperm count decreased(200 mg kg-1 d-1);Interfering with maturation of testicular intertitial cells;T,LH,FSH levels decreased(100,200 mg kg-1 d-1);Body mass and epididymal mass decreased significantly62SD 大鼠SD rat灌胃(Gavage):5,25,50 mg kg-1 d-1PND 75 102/PND 102睾丸日精子产量降低;DNA 损伤增加(50 mg kg-1 d-1)Decreased daily sperm production of testis;Increased DNA damage(50 mg kg-1 d-1)59瑞士小鼠Swiss mouse腹腔注射(Intraperitoneal injection):12.5,25,37.5 mg kg-1 d-1PND 35 48/PND 50PND 35 62/PND 64精细胞中氧化应激标志物 CAT 水平降低,GR 水平升高;精子数量、活力降低;精子 DNA 损伤增加,ROS 水平升高(37.5 mg kg-1 d-1)精细胞中氧化应激标志物(SOD、CAT、GST、GR、GSH)水平显著变化;精子数量、活力降低;精子DNA 损伤加剧,ROS 水平升高The level of CAT,a marker of oxidative stress,was decreased and GR level was increased in sperm cells;Decreased sperm count and motility;Sperm DNA damage increased and ROS levels increased(37.5 mg kg-1 d-1)The levels of oxidative stress marker(SOD,CAT,GST,GR,GSH)in sperm cells were significantlychanged;Decreased sperm count and motility;Sperm DNA damage increased and ROS levels increased43SD 大鼠SD rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1PND 1 21/PND 80精子数量、活力降低;睾丸细胞形态改变;睾丸抗氧化酶(CAT、SOD 和 POD)活性降低,ROS 和LPO 浓度增加;T、LH、FSH 水平降低;E2 水平升高Decreased sperm count and motility;Morphological changes of testicular cells;The activity of antioxi-dant enzymes(CAT,SOD and POD)decreased,while the concentration of ROS and LPO increased.T,LH,FSH levels decreased;Elevated E2 level41大鼠Rat口服(Oral administration):5,25,50 g L-1PND 23 358/PND 358精子数量、活力降低;高浓度暴露时 GSI、精囊质量降低;睾丸氧化应激升高;T、LH、FSH 水平降低;E2 水平升高Decreased sperm count and motility;The GSI and seminal vesicle mass decreased in high concentrationexposure;Elevated testicular oxidative stress;T,LH,FSH levels decreased;Elevated E2 level60斑马鱼Zebrafish水体暴露(Water exposure):0.001,0.01,0.1,1 mg L-1120 140 d/140 dHPG 轴相关基因表达量显著变化;VTG 水平升高;GSI 下降;T 水平下降;E2、P 含量升高;性腺损伤;成熟精子减少(0.1,1 mg L-1)The expression levels of HPG axis related genes were significantly changed;Increased VTG levels;GSIdecreased;T level decreased;The content of E2 and P increased;Gonad injury;Decreased mature sperm(0.1,1 mg L-1)49第 6 期魏锦博等:双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展91 续表1双酚类化合物(BPs)Bisphenols(BPs)实验动物Experimentanimal暴露方式/暴露剂量Exposure mode/Exposure dose暴露时间/检测时间Exposure time/Detection time影响Effects文献References双酚 E(BPE)Bisphenol E(BPE)CD-1 小鼠CD-1 mice皮下注射(Subcutaneous injection):0.05,10 mg kg-1(每 3 d 注射一次 Injection every 3 d)PND 0 60/PND 60减数分裂错误;精子数量、活力降低;第期睾丸小管分布水平下降;E2、T 水平升高;生育能力降低Meiosis error;Decreased sperm count and motility;The level of testis tubule distribution decreased in theeighth stage;E2 and T levels increased;Reduced fertility44口服(Oral administration):0.5,20,50 g kg-1 d-1GD11 21/PND 60精子数量、活力降低;精子发生异常;E2 水平升高;新生儿睾丸凋亡、自噬、氧化应激相关因子表达受扰Decreased sperm count and motility;Abnormal spermatogenesis;E2 level increased;The expression ofneonatal test