食管鳞癌术后随访中国胸外科专家共识.docx

最新：食管鳞癌术后随访中国胸外科专家共识（最全版）
摘要
外科手术是食管鳞癌最重要的治疗手段之一，术后随访是早期发现和 治疗复发转移的有效方法，可提高患者的生活质量，改善预后。本共 识旨在完善我国的食管鳞癌术后随访方案，为规范随访提供参考，进 一步提高我国食管癌规范化诊疗水平。
正文
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO ）最新公布 的2020全球癌症数据［1］，食管癌的发病率居所有恶性肿瘤第8位， 死亡率居第6位，而在我国，食管癌发病率居所有恶性肿瘤第6位， 死亡率居第4位。我国食管癌的主要病理类型为鳞状细胞癌（鳞癌）， 术后复发转移是预后不佳的主要原因。因此，食管鳞癌术后随访监测 非常重要，可早期发现和治疗肿瘤复发转移，提高患者生活质量，改 善预后。然而，目前对食管鳞癌术后复发转移模式及相应随访策略的 探讨仍然较少，国内外对于食管鳞癌术后随访（包括随访频率和采用 的检查方法）还没有达成共识。因此，有必要讨论和形成“食管鳞癌术 后随访中国胸外科专家共识”，以完善食管鳞癌术后随访方案，进一步 提高我国食管鳞癌规范化诊疗水平。参与该共识讨论和审核的专家都 具有丰富的理论知识和临床实践经验，保证了该共识的参考价值。
1 方法与证据 检索PubMed 、Web of Science、中国知网数据库以及NCCN 指南、CSCO 指南、JES指南等，分析近年来(21年1月一2021年12月)的相关 文献和研究资料，并结合国际现行临床指南制定本共识，旨在为规范我国 食管鳞癌术后随访策略提供参考。本共识经参与专家3轮会议讨论修订后 最终定稿。
2 随访策略适用人群
根治性手术术后经病理诊断为食管鳞癌患者。
3 随访方案
病史问诊及体格检查是疾病诊疗的基本要求，也是食管鳞癌患者术后 复查随访的基本要求，有助于系统了解患者病情及初步发现是否有复 发淋巴结转移等变化。肿瘤标志物能有效地反映食管肿瘤的增殖情况， 可用来辅助判断肿瘤的发生、复发或治疗后疗效的评价，便于对复发 进行监测［2-5］，故推荐患者每次随访均进行肿瘤标志物复查监测。CT 是最常用的临床影像学复查手段，各大指南均推荐术后患者进行胸部 增强CT复查。吻合、区域淋巴结作为复发的高发部位，应作为复 查重点监测。近年来，食管癌伴无症状脑转移的患者有增多趋势，可 能是因为颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI ) 的使用较前广泛，其检测极小病变的能力优于颅脑CT，故颅脑检查以 增强磁共振为佳［6］。全身正电子发射断层扫描-计算机断层扫描
tomography
(pos itron emis sion tomography-computed
PET-CT ）检查在无症状复发病灶诊断上有较高的敏感度及特异性。因 此全身检查方案包含两种方式：胸、腹、颅脑、骨骼逐项检查，或全 身PET检查，可根据患者病情、意愿、经济能力等做出选择［7-9］。若 影像学等无创检查考虑复发，则建议行有创检查如内镜超声 （endoscopic ultrasound， EUS ）、经皮穿刺活检、淋巴结活检及 浅表肿物活检、体腔积液细胞学检查、胸腔镜、纵隔镜等，进一步获 取病理诊断，以排除不同时间多起源性食管鳞癌和其它器官双重癌症 ［8, 101
4 各分类患者术后随访建议
目前，手术是食管鳞癌的主要治疗方式之一，术后根据其分期、高危 因素等综合制定具体的治疗方案，而不同分期的差异及其治疗方案对 术后复发模式均存在一定的影响。本共识根据不同的分期和治疗方案 分别阐述相应的随访策略，见表1、表2 1
表1食管鳞癌术后随访方案
方案随宙方案内容
A（.局部）伽史；②旃巷查；割中栩福志物（CEA, CAH-9. 3全身方案的选择有全身PET-CT或全身分开复查，应考虑患者的经
济情况、意愿等因素；CEA :癌胚抗原（carcinoembryonic antigen ）；
1, CA理-4和SCX J;理检宜项II t胸部增潮E十猊部、上15（部
增扭亡优通）或掀部一腺都切市；内榛r硒垫色、活捻〕枪史上胡化茁驾彩
趴全身）方率A （局都，-橙航顼头颅站强JWRI,全身骨H描；戚，愤史；陞体格胜的 ③W帝标志物；全身PETC1%在
C〔非俗登）的原超击1EUSM绰度即刺活椅】淋巴弟活憧股浅表肿物活检；体卧再械单胞学椅我i啊胶跖凯而情》鼾搓支气管憧 CA19-9 :癌抗原 19-9 ( carbohydrate antigen 19-9 ) ; CA24-2 : 癌抗原 24-2( carbohydrate antigen 24-2 ) ； CA72-4 :癌抗原 72-4
(carbohydrate antigen 72-4 ) ； SCC :鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen)； MRI : 磁共振成像(magnetic resonance imaging )； PET-CT :正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography )
表2各类根治性术后患者的随访建议

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各类随访病情变化或必要时可加做方案C
对于Tis/T1a食管鳞癌，现行的两类治疗方案分别为内镜下切除
(endoscopic resection，ER)和食管切除术。具体选择时应考虑以 下因素：肿瘤侵袭食管壁的深度、病灶大小、有无淋巴血管侵犯、组 织学分化分级，结合更全面的亚临床分期、患者的意愿以及身体状况 和临床医生的经验，选择ER/消融或手术治疗［11］。
4. 1 Tis/T1a（内镜下切除/消融）
目前关于Tis/T1a食管癌ER后复发模式研究甚少，缺乏与食管切除 术进行对比的随机试验，且报道ER后长期随访数据的研究也较为有 限。
Yamashina等［12］回顾性分析了 1995 — 2010年570例接受ER治疗 的早期食管癌患者，其中包括402例食管鳞癌患者［ 280例侵犯上皮 层或固有层、70例侵犯黏膜肌层和52例侵犯黏膜下层］，中位随访 50个月，结果显示5年总生存率分别为上皮层/固有层90.5%，黏膜 肌层71. 1%和黏膜下层70. 8%。
Pech等［13］回顾性纳入了 349例Barrett食管患者，病理类型为高度 异型增生（n=61 ）或黏膜内腺癌（n=288 ），均接受了 ER。平均随 访63. 6个月时，患者的完全缓解率为96. 6% （n=337 ）。仅3. 7%的 患者因内镜治疗失败或复发，需要再次手术治疗。而一项来自日本的 研究［14］显示，鳞癌患者的5年累积复发率显著高于腺癌患者（32% vs. 4.2%，P=0. 023 ）。研究者指出，与食管腺癌患者相比，食管鳞癌患 者在ER治疗后可能需要更严密的随访。
推荐：对行内镜下切除/消融的Tis/T1a食管鳞癌患者，（1）术后第 1〜2年：每3〜6个月随访1次，方案A ; （2 ）术后3〜5年：每6〜 12个月随访1次，方案A ; （ 3 ）此后每年随访1次，方案A。
4. 2 Tis/T1a （食管切除）
尽管没有可供参考的随机试验，但现有证据表明，经过适当筛选的早 期食管鳞癌（病变局限于黏膜层）患者接受ER治疗的长期结局与手 术治疗相似，并发症更少，但部分研究显示ER治疗的复发率更高。
一项回顾性队列研究［15］纳入114例病变局限于黏膜层的浅表性食管 癌患者，比较了 ER治疗与食管切除后的临床结局，其中38例患者接 受食管切除治疗，76例接受ER并联合氯气刀治疗残存的非异型增生 Barrett食管。中位随访4. 6年时，ER治疗后总体复发率为6. 6%，而 接受手术治疗的患者未见复发表现。
一项研究通过美国国立癌症研究所的SEER （ Surveillance， Epidemiology ， and End Results ）数据库，获取 了 1998 〜23 年 间登记的742例诊断为Tis或T1期非鳞状及鳞状细胞食管癌的患者 ［16］，其中99例患者（13% ）进行了内镜治疗（2/3的患者仅接受 ER治疗），其余患者（n=643 ）进行了手术切除。在Cox比例风险 模型中，内镜治疗组食管癌特异性死亡率与手术治疗组的相对风险
（relative hazard RH ）差异无统计学意义［RH=0. 89 ，95%CI （ 0. 51， 目前对Tis/T1a（食管切除）的复发模式研究甚少，基于临床上Tis/T1a 食管切除术后复发频率较低，建议患者每年进行1次常规全身健康查 体加胃镜检查。
1.56），
P=0. 68 ］。

推荐：对行食管切除的Tis/T1a食管鳞癌患者，每年随访1次，全身 健康查体+胃镜。
4. 3 T1b-T4、N /+ （新辅助放射治疗和化学治疗+手术）
一些临床研究和Meta分析显示，术前同步放射治疗和化学治疗（放 化疗）患者的生存情况比单纯局部治疗者更好，潜在可切除的T3〜4 或淋巴结阳性的局限胸段食管癌一般首选术前同步放化疗，其中荷兰 CROSS 试验和中国NEOCRTEC5010 研究是最重要的两项临床研究 [17-20]。
荷兰CROSS 试验：21 — 28年，该试验纳入了 368例临床分期 为T1N1M0 和T2 - 3N0M0（第6版TNM 分期）潜在可手术切除的
食管癌或胃食管结合部（EGJ ）癌患者，研究者将患者随机分配至新 辅助放化疗+手术组或单纯手术组，新辅助放化疗+手术组患者接受紫 杉醇每周50 mg/m2 +卡铂+同步放射治疗（放疗）（总剂量41. 4 Gy， 5周完成），随后接受手术治疗。结果显示：在中位随访45个月（最 短随访24个月）时，新辅助放化疗+手术组的总体复发率为35%， 主要的局部复发包括：吻合 2.8%，纵隔淋巴结7%，锁骨上淋巴结 为4. 2% ,腹部淋巴结3.8%,主动脉旁为6. 6% ,腹膜4. 2% ;而血行 转移复发率为28.6%。中位随访至84. 1个月时，新辅助放化疗+手术 组患者中位总生存期（overall survival OS ）为48. 6个月，而在食 管鳞癌亚组中则为81. 6个月。
中国NEOCRTEC5010 研究：27 — 2014年，该研究纳入了451例 潜在可手术切除的食管鳞癌患者，临床分期为T1〜 4N1M0/T4N0M0，随机分为新辅助放化疗+手术以及单纯手术组。
在新辅助放化疗+手术组，患者接受长春瑞滨25 mg/m2 （ D1、D8 ） + 顺铂 75 mg/m2 （D1 ）或 25 mg/m2 （D1、D4 ）静脉注射，每 3 周1次，共两个周期，同时接受总放射剂量40. 0 Gy，每周5 d，20 d 完成。结果显示新辅助放化疗+手术组术后病理完全缓解率为43.2%， 并获得了更好的OS （1.1个月vs. 66.5个月）以及无病生存期 （disease-free survival DFS ） （1. 1 个月 vs. 41.7 个月）。中 位随访51. 9个月后，新辅助放化疗+手术组中有33. 7%患者复发，局 部复发占9. 8%，单纯远处复发占19. 6%，局部和远处同时复发占 4.3%。其中吻合复发占2. 2%，区域淋巴结占12%，锁骨上淋巴结 7. 6%，主动脉旁4. 3%，肺转移7. 6%，骨转移0.5%，肝转移3. 8%， 脑转移2. 2%，胸膜转移2. 2%，肾上腺转移1.6%。
表3总结了国内外研究新辅助放化疗+手术食管癌患者术后复发转移 部位，可见在较大样本临床研究中如中国NEOCRTEC5010 、荷兰
CROSS研究中，中位DFS约为3年，即大多数患者复发主要集中于 手术后的前3年。故本共识推荐第1〜3年需更严密的复查，以便及 时检出复发病灶。上述研究亦提示术后脑转移、骨转移发生概率均较 低，故推荐包含头颅、全身骨头的全身方案B每年进行1次即可。
表3各项新辅助放化疗+手术研究中患者术后复发模式（% ）
研完例数
局部通处
区域滞巴站
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--新辅助化疗局海址发率
新辅助愤恂了局部签发率17.0
“ ”表示研究中未统计；主动脉旁4.3%，锁骨上7. 6% ; b：胸膜 2. 2%，肾上腺1. 6% ; c:主动脉旁6. 6%，腹膜4. 2% ; d:残胃1. 09%， 非区域淋巴结5. 09% ; e：肾0.73%，胸膜3. 27%，腹膜0.73%，肾 上腺1. 82%，皮下1. 82%，胸壁0. 73% ; *区域淋巴结；#局部复发率；
&远处复发率
推荐：对行新辅助放化疗+手术的T1b〜T4、N /+食管鳞癌患者，（1 ） 第1〜3年，每6个月随访1次，每年第1个6个月方案A，每年第 2个6个月方案B; （ 2 ）第4年后，每年随访1次，方案B。
4. 4 T1b〜T4、N+ （手术+辅助化学治疗/放射治疗和化学治疗）
NCCN指南推荐对于肿瘤完全切除、病理分期T3或T4期食管癌患者， 无论淋巴结是否阳性，如果未接受新辅助治疗，则需行术后辅助治疗 以改善结局，对一些病理分期为T2N0的高风险患者亦建议行术后辅 助治疗。
一项回顾性研究［24］比较了下述两组患者的结局：一组23例单纯食管 切除术后、淋巴结阳性、接受了术后放化疗(同步或序贯放疗+顺铂 +5-FU ±表柔比星)，另一组20例类似患者术后未接受进一步治疗。 结果发现，术后治疗组的局部复发率更低(13% vs. 35% )，中位OS 更长(48个月vs. 14个月)。其中手术+术后放化疗组中患者吻合 复发率为4.35%，纵隔淋巴结复发为8.7%，远处复发转移中肝转 移为17.39%，骨转移为21.74%，脑转移为8. 7%，肺+胸膜转移占 21. 74% 。
日本一项试验(JCOG9907 ) ［25］显示了新辅助化学治疗(化疗)较 术后辅助化疗的优势：330例临床II期或III期的胸段食管鳞癌患者被 随机分配至术前或术后辅助化疗组，接受每周期21 d、共2周期的顺 铂(80 mg/m2 ，D1 )+ 5-FU ( 8 mg/m2 ，D1、D4 )治疗。结 果显示术前化疗组的5年无进展生存率显著更高(44% vs. 39% )， 故而相对于新辅助放化疗后手术的患者，选择手术+辅助放化疗的患 者，治疗后需要更严密的随访。
日本另外一项研究(JCOG9204 ) ［26 ］纳入了 242例患者，随机分为 手术+辅助化疗以及单纯手术组。结果显示手术+辅助化疗组的5年无 进展生存率为55% ,而单纯手术组为45% ,且在淋巴结转移亚组中差 异显著。在随访中观察到手术+辅助化疗组纵隔淋巴结复发占10%， 颈部淋巴结占6.67%，腹部淋巴结占5%，远处复发转移中肺转移占 5.83%，肝转移占10%，骨转移占6. 67%，其它远处转移占6.67%。
表4总结了国内外研究中手术+术后辅助（放）化疗食管癌患者术后 复发转移部位。依据JCOG9907研究，手术+辅助化疗患者比新辅助 +手术患者的中位无进展生存期（progression-free survival PFS ） 更短，约为2年，故本共识推荐手术+辅助（放）化疗患者在第1〜2 年内需更密切的复查。
表4各项手术+术后辅助（放）化疗研究中患者术后复发模式（% ）

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“ ”表示研究中未统计；肺+胸膜21. 7% ; b：放疗组140例；c: 放化疗组164例；d:食管床1.2%; *中上纵隔；#远处复发率
推荐：对行手术+辅助化疗/放化疗的T1b〜T4、N+ 食管鳞癌患者， （1）第1〜2年，每6个月随访1次，每年第1个6个月方案A，每
年第2个6个月方案B; （2）第3年后，每年随访1次，方案B。
4. 5 T1b〜T4、N+ （单纯手术） 对于一些根治性术后的食管鳞癌患者，因各种原因最终没有进行术后 辅助治疗，其复发转移模式究竟如何？以下我们参照上述荷兰 CROSS、中国NEOCRTEC5010 、日本JCOG9204 研究中单纯手术组 数据进行阐述。
在荷兰CROSS 研究［19-20］中，中位随访84. 1个月时，单纯手术组 中位OS为24个月。在最短随访24个月（中位数为45个月）后， 单纯手术组的总体复发率为58%。其中局部复发主要为吻合 8.7%， 纵隔淋巴结20. 5%，锁骨上淋巴结4. 3%，腹部淋巴结6. 9%，主动脉 旁10.6%，腹膜13. 7% ;而血行转移复发为35. 4%。
在中国NEOCRTEC5010 研究［17-18］中，单纯手术组复发率为 45. 8%，其中局部复发占14.1%，单纯远处复发占23. 3%，局部和远 处同时复发占8. 4%。其中吻合复发占6. 2%，区域淋巴结占20. 3%， 锁骨上淋巴结占9. 7%，主动脉旁占3. 1%，肺转移占10.1%，骨转移 占5. 7%，肝转移占4. 8%，脑转移占2. 2%，胸膜转移占3. 1%，肾上 腺转移占0. 9%。
B edard等［24］的回顾性研究对比了淋巴结阳性患者单纯手术以及手 术+术后放化疗的术后复发情况，其中单纯手术组20例患者中吻合 复发占15%，纵隔淋巴结复发占20% ；远处复发转移中骨转移占15% , 肝转移占25%，肺+胸膜转移占20%。
而在日本JCOG9204 研究中随访发现单纯手术组纵隔淋巴结复发占 24.5%，颈部淋巴结占13.93%，腹部淋巴结占7.38%；远处转移中 肺转移占4. 2%，肝转移占9. 02%，骨转移占0.82%，其它远处转移 占 10. 66%。
表5总结了国内外研究中食管癌患者单纯根治性术后复发转移部位， 可见单纯手术患者术后各部位复发率均较新辅助放化疗+手术以及手 术+术后辅助（放）化疗患者高，故本共识推荐单纯手术患者需要更 严密的随访，尤其是淋巴结阳性患者。
表5各项单纯手术研究中患者术后复发模式（％）

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表示研究中未统计；a:
主动脉旁3. 1%，锁骨上
9. 7% ； b：胸膜
3. 1%，肾上腺 0. 9% ； c:
主动脉旁10. 6%，腹膜
13. 7% ； d:气管
旁；e：皮肤或软组织；*区域淋巴结；#远处复发率
推荐：对行单纯手术的T1b〜T4、N+患者，(1)第1〜2年，每3 个月随访1次，每年第1、3个3个月方案A ,每年第2、4个3个月 方案B;(2 )第3〜4年，每6个月随访1次，每年第1个6个月方 案A，每年第2个6个月方案B; (3)第5年后，每年随访1次， 方案B。
4. 6 T1b〜T4、N0 (单纯手术)
针对T1b〜T4、N0单纯手术患者的复发转移研究较少。参照日本 JCOG9204 研究［26］数据，单纯手术患者组中淋巴结状态与患者预后、 复发转移状况密切相关。该研究的淋巴结阴性患者中，单纯手术组的 5年无病生存率为76%，而术后辅助化疗组为70%，差异无统计学意 义(P=0.433 )，其复发转移较晚，与CROSS研究以及NEOCRTEC5010 研究新辅助放化疗+手术组类似，因此随访策略参照上述T1b〜T4、 N /+ (新辅助放化疗+手术)”。
推荐：对行单纯手术的T1b〜T4、N0的食管鳞癌患者，(1)第1〜 3年，每6个月随访1次，每年第1个6个月方案A，每年第2个6 个月方案B; (2)第4年后，每年随访1次，方案B。
5 总结与展望
此共识仅针对食管鳞癌根治术后无症状患者，患者在随访期间出现的 任何不适都应及时就诊，以免延误病情。有研究［4］显示，食管鳞癌患 者血浆ctDNA水平显著高于健康对照者，其在TNM晚期及发生淋巴 结转移患者中显著升高，且术前高甲基化ctDNA的存在预示着食管 鳞癌患者DFS较短。在肿瘤复发及患者生存预测的研究中，ctDNA 的水平变化可预测肿瘤的复发以及患者的生存情况［30］，可能具备分 子标志物的潜力，但还需要扩大样本进一步进行分析研究。故本共识 尚不推荐常规检测食管鳞癌患者ctDNA。
潜在可治愈的食管鳞癌患者，通过放化疗、手术、免疫治疗后，仍然 可能有在局部或者远处的所谓的微小残留病灶(minimal residual cancer，MRD )，这些MRD 可能成为局部或者远处复发的起点，且 可通过高敏感的分子方法被检测出来。被检测出来的MRD 细胞通常 称为播散性肿瘤细胞(disseminated tumor cells DTC)，但是目 前对于DTC的检测手段尚不成熟，且缺乏较大样本研究结果揭示 MRD与食管鳞癌患者复发以及预后相关性［31］，故本共识亦不常规推 荐监测患者MRD 。
随着近年来免疫治疗临床研究的开展，新辅助化疗+免疫治疗+根治性 术后患者可获得较高的病理缓解率［32-33］，且2021年CSCO指南推 荐术后辅助免疫治疗应用于新辅助放化疗+根治性术后食管癌患者 ［34］。但目前涉及食管鳞癌围术期免疫治疗的患者根治性术后复发转 移模式尚不明确，故本共识暂不讨论。
在随访中若发现病情进展，则按病情需要进一步检查治疗。我们也期 待有更多的临床研究结果，尤其是国内的数据，来进一步完善术后随 访策略，最终转化为患者的生存获益。