术后腹腔热灌注化疗对结直肠...、免疫功能及炎性因子的影响_赵鹏.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*论著*术后腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者胃肠功能术后腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者胃肠功能、免疫功能免疫功能及炎性因子的影响及炎性因子的影响赵鹏1,2，刘冬2，刘红岗3，杨光2，康艳霞2#1西安市人民医院（西安市第四医院）血液肿瘤中心，西安 710004空军军医大学第二附属医院2肿瘤科，3胸外科，西安 7100380摘要摘要：目的目的探讨术后腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者胃肠功能、免疫功能及炎性因子的影响。方法方法根据术后化疗方法的不同将108例腹腔镜结直肠癌根治术患者分为对照组和观察组，每组54例，对照组患者采用静脉化疗，观察组患者采用腹腔热灌注化疗。比较两组患者的胃肠功能指标胃动素（MTL）、胃泌素（GAS）、免疫功能指标（CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+）、炎性因子C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（TNF-）水平及不良反应发生情况。结果结果化疗后，两组患者的MTL、GAS水平均低于本组化疗前，观察组患者的MTL、GAS水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。化疗后，两组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组化疗前，CD8+水平均低于本组化疗前，观察组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。化疗后，两组患者的CRP、IL-6、TNF-水平均低于本组化疗前，观察组患者的CRP、IL-6、TNF-水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P0.05）。结论结论术后腹腔热灌注化疗可改善结直肠癌患者的胃肠功能和免疫功能，降低炎性因子水平，且具有一定的安全性。关键词关键词：腹腔热灌注化疗；结直肠癌；胃肠功能；免疫功能；炎性因子中图分类号中图分类号：R R735735.3 3文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.14Effect of postoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy onEffect of postoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy ongastrointestinal function,immune function,and inflammatory factorsgastrointestinal function,immune function,and inflammatory factorsin patients with colorectal cancerin patients with colorectal cancerZHAO Peng1,2,LIU Dong2,LIU Honggang3,YANG Guang2,KANG Yanxia2#1Hematology and Oncology Center,Xi an People s Hospital(Xi an Fourth Hospital),Xi an 710004,Shaanxi,China2Department of Oncology,3Department of Thoracic Surgery,the Second Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University,Xi an710038,Shaanxi,ChinaAbstract:ObjectiveAbstract:ObjectiveTo investigate the effect of postoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy on gastro-intestinal function,immune function,and inflammatory factors in patients with colorectal cancer.MethodMethodA total of 108patients with laparoscopic radical resection of colorectal cancer were divided into control group and observation group ac-cording to different postoperative chemotherapy methods,with 54 cases in each group.The patients in the control groupreceived intravenous chemotherapy,and the patients in the observation group received hyperthermic intraperitoneal che-motherapy.The gastrointestinal function indicators motilin(MTL),gastrin(GAS),immune function indicators(CD4+,CD8+levels,and CD4+/CD8+),inflammatory factors C-reactive protein(CRP),interleukin-6(IL-6),tumor necrosis factor-(TNF-)levels and adverse events were compared between the two groups.ResultResultAfter the chemotherapy,the levelsof MTL and GAS in the two groups were lower than those before the chemotherapy,and the levels of MTL and GAS inthe observation group were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).After the chemotherapy,the levels of CD4+and CD4+/CD8+in the two groups were higher than those before the che-motherapy,and the levels of CD8+were lower than those before the chemotherapy,the CD4+level and CD4+/CD8+in theobservation group were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).After the chemotherapy,the levels of CRP,IL-6,and TNF-in the two groups were lower than those before the chemo-therapy,and the levels of the foregoing factors in the observation group were lower than those in the control group,andthe differences were statistically significant(P0.05).ConclusionConclusionPostoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy couldimprove the gastrointestinal function and immune function of patients with colorectal cancer,and reduce the level of in-flammatory factors with acceptable safety.基金项目：陕西省重点研发计划项目（2019SF-085）#通信作者（corresponding author），邮箱：kyx_521癌症进展2023年3月第21卷第5期Key words:Key words:hyperthermic intraperitoneal chemotherapy;colorectal cancer;gastrointestinal function;immune func-tion;inflammatory factorOncol Prog,2023,21(5)结直肠癌是临床中常见的一种恶性肿瘤，据统计，2020年中国结直肠癌发病例数占全球的28.7%1。近年来结直肠癌的发病率逐渐增加，且其发病年龄趋向年轻化2。结直肠癌的早期诊断率较低，多数患者在确诊时已处于中晚期，手术切除联合全身化疗是转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段，既往临床主要采用静脉化疗，但由于存在腹膜-血浆屏障，药物难以进入腹腔内，无法彻底清除肿瘤细胞3。腹腔热灌注化疗是治疗肿瘤的一种新型方法，其通过将化疗药物与热循环技术结合，将化疗药物加热至 4245，通过特定的循环装置在腹腔内循环，杀灭腹膜、肿瘤部位的残存肿瘤细胞或腹腔内游离的肿瘤细胞，达到消灭肿瘤的目的4。研究表明，腹腔热灌注化疗对中晚期腹腔肿瘤具有良好的治疗效果5。基于此，本研究探讨术后腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者胃肠功能、免疫功能、炎性因子的影响，现报道如下。1 1资料与方法资料与方法1 1.1 1 一般资料一般资料收集2018年2月至2021年12月西安市人民医院收治的结直肠癌患者的病历资料。纳入标准：经病理检查确诊为结直肠癌；接受腹腔镜结直肠癌根治术；临床资料完整；治疗依从性良好；经影像学检查发现无肝、肺等远处转移。排除标准：凝血功能、免疫功能异常；合并其他恶性肿瘤；合并认知功能障碍，无法正常交流。依据纳入和排除标准，本研究共纳入108例患者。根据术后化疗方法的不同将患者分为对照组和观察组，每组54例，对照组患者采用静脉化疗，观察组患者采用腹腔热灌注化疗。对照组中，男35例，女19例；年龄4876岁，平均（65.798.28）岁；肿瘤位置：结肠26例，直肠28例。观察组中，男33例，女21例；年龄4877岁，平均（66.268.31）岁，肿瘤位置：结肠27例，直肠27例。两组患者的性别、年龄、肿瘤位置比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 治疗方法治疗方法两组患者均进行腹腔镜结直肠癌根治术，操作流程按照 腹腔镜结直肠癌根治术操作指南（2018版）6。对照组患者术后2周开始进行静脉化疗。第1天，奥沙利铂200 mg/m2，静脉滴注；第15天，5-氟尿嘧啶 400 mg/m2，亚叶酸钙 300 mg/m2，静脉滴注。21天为1个疗程，共治疗6个疗程。观察组患者术后进行腹腔热灌注化疗。术后第1天使用BR-TRG-体腔热灌注治疗系统进行腹腔热灌注化疗，使用的药物为奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶。患者取平卧位，监测心电图。操作过程中将留置于腹壁两侧的体外循环管路与灌注机连接，并启动加热系统和循环泵控制化疗溶液温度为39 左右，总液量在3500 ml以上，流速为300400 ml/min，腹腔内快速灌注。待患者适应后，继续加热至43，将腹腔温度稳定在（43.00.3），维持循环灌注60 min。治疗后，将250500 ml化疗药物保留在腹腔内，灌注后第2天放置引流管。21天为1个疗程，共治疗6个疗程。1 1.3 3 观察指标观察指标1 1.3 3.1 1 胃肠功能指标胃肠功能指标化疗前后抽取两组患者静脉血3 ml，3000 r/min离心15 min，取上清液。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbentassay，ELISA）检测胃动素（motilin，MTL）、胃泌素（gastrin，GAS）水平。1 1.3 3.2 2 免疫功能指标免疫功能指标化疗前后抽取两组患者静脉血5 ml，应用BriCyte E6流式细胞仪检测CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+。1 1.3 3.3 3 炎性因子水平炎性因子水平化疗前后抽取两组患者静脉血3 ml，3000 r/min离心15 min，取上清液。采用ELISA法检测血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）水平。1 1.3 3.4 4 不良反应不良反应比较两组患者的不良反应发生情况，主要包括呕吐、腹泻、黏膜炎。1 1.4 4 统计学方法统计学方法采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用2检验。以P0.05为差异有统计学意义。2 2结果结果2 2.1 1 胃肠功能指标的比较胃肠功能指标的比较化疗前，两组患者的MTL、GAS水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；化疗后，两组患者的MTL、GAS水平均低于本组化疗前，观察组患者的MTL、GAS水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表1）2 2.2 2 免疫功能指标的比较免疫功能指标的比较化疗前，两组患者的CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P0.05）；化疗后，两组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组化疗前，CD8+水平均低于本组化疗前，观察组患者的522ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表2）2 2.3 3 炎性因子水平的比较炎性因子水平的比较化疗前，两组患者的CRP、IL-6、TNF-水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；化疗后，两组患者的CRP、IL-6、TNF-水平均低于本组化疗前，观察组患者的 CRP、IL-6、TNF-水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表3）2 2.4 4 不良反应发生情况的比较不良反应发生情况的比较观察组患者的不良反应总发生率为7.41%（4/54），与对照组患者的11.11%（6/54）比较，差异无统计学意义（2=0.440，P=0.506）。（表4）3 3讨论讨论手术是现阶段结直肠癌的主要治疗方法，具有一定疗效，但由于手术切端吻合、术中肠道易受机械刺激等，术后患者常出现厌食、腹痛、便秘等不良反应，严重者甚至出现营养不良或腹腔积液等症状。研究表明，结直肠癌术后12年出现慢性腹泻的患者高达80%，因此结直肠癌患者术后胃肠功能的恢复成为临床研究热点7。目前临床多采用术后化疗作为结直肠癌的辅助治疗手段，主要应用铂类、5-氟尿嘧啶等化疗药物8。静脉化疗的药物浓度低，进入腹腔内难度较高，无法及时清除肿瘤细胞，同时其不良反应大，易对患者机体造成损伤。而腹腔热灌注化疗主要通过化疗和物理热循环相结合增强肿瘤细胞的通透性，清除腹腔内游离的肿瘤细胞，从而杀灭残留亚临床病灶9。研究报道，腹腔热灌注化疗有利于预防结直肠癌术后复发及种植转移，提高患者生存率，改善患者预后10。本研究结果显示，化疗后，两组患者的MTL、GAS水平均低于本组化疗前，观察组患者的MTL、GAS水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。说明术后腹腔热灌注化疗对结直肠癌患者的胃肠功能具有一定的改善作用，可能是因为化疗药物可与腹腔内残留的肿瘤病灶和游离的肿瘤细胞直接接触，增强治疗效果，从而改善胃肠功能。免疫系统是人体必不可少的组成部分，其中T淋巴细胞亚群是反映细胞免疫功能的重要指标之一，其表达失衡提示机体的免疫功能紊乱11-12。刘帛岩等13研究认为，无论是手术治疗还是腹腔热灌注化疗，在治疗过程中均会对机体产生一定刺激，从而对免疫系统造成影响。本研究结果显示，化疗后，两组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本组化疗前，CD8+水平均低于本组化疗前，观察组患者的CD4+水平及CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。说明腹腔热灌注化疗可改善结直肠癌术后患者的免疫功能，其效果优于静脉化疗，推测原因是热疗具有双重作用，温度升高可抑制肿瘤细胞增殖，激活免疫系统，促进细胞免疫反应，同时，热疗还可增加肿瘤组织中自然杀伤细胞的数量、增强免疫细胞的浸润。研究表明，机体受到外来刺激时会出现一定的应激反应14。炎性因子是应激反应的主要介质，可反映机体免疫功能和代谢情况15-16。本研究结果显示，化疗后，两组患者的 CRP、IL-6、TNF-水平均低于本组化疗前，观察组患者的CRP、IL-6、TNF-水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。说明腹腔热灌注化疗后炎性因子下降速度快于静脉化疗后，前者可减少术后结直肠癌患者机体损伤，从而加快其恢复。原因可能是腹腔热灌注能够很大程度上清除血性积液的残留，从而降低局部感染的发生率。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P0.05），说明腹腔热灌注化疗具有一定的安全性。综上所述，术后腹腔热灌注化疗可改善结直肠癌患者的胃肠功能和免疫功能，降低炎性因子水平，且具有一定的安全性。（下转第 527 页）表表4 4两组患者的不良反应发生情况两组患者的不良反应发生情况 n n（%）组别对照组（n=54）观察组（n=54）呕吐3（5.56）1（1.85）腹泻2（3.70）2（3.70）黏膜炎1（1.85）1（1.85）表表3 3化疗前后两组患者炎性因子水平的比较化疗前后两组患者炎性因子水平的比较指标CRP（mg/L）IL-6（ng/L）TNF-（ng/L）注：*与本组化疗前比较，P0.05时间化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后对照组（n=54，x-s）40.597.5629.035.42*45.289.6727.285.41*65.277.2852.096.38*观察组（n=54，x-s）41.177.2921.744.57*44.529.5316.883.75*64.266.8344.284.29*t值0.4057.5560.41111.6100.7437.464P值0.6850.010.6810.010.4580.01表表2 2化疗前后两组患者免疫功能指标的比较化疗前后两组患者免疫功能指标的比较指标CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+注：*与本组化疗前比较，P0.05时间化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后对照组（n=54，x-s）25.8610.5227.3411.73*27.615.6325.734.02*0.960.221.240.49*观察组（n=54，x-s）26.4310.5732.5812.68*28.2410.8825.184.27*1.040.241.830.62*t值0.2802.2120.5780.6891.8055.486P值0.7790.0290.5640.4920.0730.01表表1 1化疗前后两组患者胃肠功能指标的比较化疗前后两组患者胃肠功能指标的比较指标MTL（pg/ml）GAS（pg/ml）注：*与本组化疗前比较，P0.05时间化疗前化疗后化疗前化疗后对照组（n=54，x-s）248.7318.62143.8810.57*122.6415.8376.238.28*观察组（n=54，x-s）249.2518.57226.5816.79*121.8415.78116.9313.41*t值0.15230.6300.26318.976P值0.8790.010.7930.01523ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5式提高老年急性缺血性脑卒中救护效果J.老年医学与保健,2019,25(2):273-276.7 蒋秋菊.医护一体化护理模式在白内障日间手术患者中的应用效果研究J.现代消化及介入诊疗,2019(A2):2333.8 程洁,许茗,孙慧娟,等.基于快速康复的医护一体化门诊在围手术期肺癌患者中的应用J.上海护理,2021,21(4):51-54.9 Soutome S,Yanamoto S,Funahara M,et al.Effect of peri-operative oral care on prevention of postoperative pneumo-nia associated with esophageal cancer surgery:a multi-center case-control study with propensity score matchinganalysisJ.Medicine(Baltimore),2017,96(33):e7436.10 陈梦云,黄琼珊,李玲,等.医护一体化结合快速康复外科在食管癌患者围手术期应用的效果观察J.现代临床护理,2020,19(3):25-31.11 支秀平.精细化管理在外科患者围手术期后管理中的应用J.中国药物与临床,2018,18(10):1860-1861.12 马莉,吕九玲,杨会举.加速康复医护一体化模式对直肠癌手术患者肠黏膜屏障功能、健康状态的影响研究J.癌症进展,2021,19(17):1828-1832.13 卢长莉,薛玉花,张莉,等.精细化干预在眼睑恶性肿瘤的围手术期应用效果分析J.癌症进展,2019,17(8):982-985.14 Siam ZS,Hasan RT,Ahamed H,et al.Integration of fuzzylogic in the SEIRD compartmental model for the analysisof intervention and transmission heterogeneity on SARS-CoV-2 transmission dynamicsJ.Intern J Modern Phys,2022,26(3):358-361.15 程文惠,吕红彬,李晗,等.基于云平台医护技一体化模式在眼底病患者管理中的应用效果观察J.实用医院临床杂志,2021,18(5):75-78.（收稿日期：2022-05-10）（上接第 523 页）参参 考考 文文 献献1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA Cancer JClin,2021,71(3):209-249.2 雷子颖,关天培,罗嘉莉,等.局部进展期结直肠癌原发肿瘤切除术后58周行腹腔热灌注化疗的合理性J.中华胃肠外科杂志,2019,22(12):1115-1117.3 吴川清,王点石,李源,等.腹腔镜下结直肠癌根治术后早期腹腔热灌注化疗的安全性评价J.中华普通外科杂志,2020,35(10):810-811.4 姜旭勉,陈炜,郑威强,等.腹腔热灌注化疗对进展期结直肠癌患者肠黏膜屏障功能的影响J.华中科技大学学报(医学版),2021,50(1):82-85;108.5 吴智斌,化建彪,郭春焕,等.术中洛铂腹腔灌洗化疗对结直肠癌患者肠道功能,肝肾功能及术后并发症的影响J.解放军医药杂志,2020,32(9):22-25.6 中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组,中华医学会外科学分会结直肠外科学组,中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会,等.腹腔镜结直肠癌根治术操作指南(2018版)J.中华消化外科杂志,2018,17(9):877-885.7 周建宇,关荣,孙宝杰,等.结直肠癌根治术联合腹腔热灌注化疗对患者肿瘤标志物、远期生存的影响J.癌症进展,2020,18(2):189-191;209.8 Roth L,Eshmuminov D,Laminger F,et al.Systemic inflam-matory response after hyperthermic intraperitoneal chemo-therapy(HIPEC):the perfusion protocol matters!J.Eur JSurg Oncol,2019,45(9):1734-1739.9 De Jong LAW,Elekonawo FMK,de Reuver PR,et al.Hy-perthermic intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatinfor peritoneal carcinomatosis:a clinical pharmacologicalperspective on a surgical procedureJ.Br J Clin Pharma-col,2019,85(1):47-58.10 刘帛岩,何长征,王玉峰,等.肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗对结肠癌与直肠癌腹膜转移的远期疗效比较J.解放军医学杂志,2020,45(1):79-83.11 周思成,裴炜,周海涛,等.细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移的临床应用与展望J.中华肿瘤杂志,2022,44(1):73-78.12 安松林,张凯,姬忠贺,等.肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜癌的疗效J.中华肿瘤杂志,2021,43(12):1298-1303.13 刘帛岩,何长征,高子贺,等.进展期结直肠癌术后腹腔热灌注化疗对机体免疫功能的影响J.解放军医学院学报,2019,40(5):412-416.14 余中林,周业江.术后腹腔热灌注洛铂联合SOX方案静脉化疗应用于局部进展期直肠癌的安全性评估J.实用医学杂志,2019,35(14):2281-2287.15 张扬,钱洪,程小飞,等.腹腔热灌注化疗联合安罗替尼治疗结直肠癌合并恶性腹腔积液的疗效分析J.癌症进展,2020,18(9):943-946.16 张海洋,宋展,钱国武.高频热疗、腹腔热灌注化疗联合静脉化疗对局部复发直肠癌的疗效分析J.实用癌症杂志,2020,35(10):1700-1702.（收稿日期：2022-05-10）527