学术讨论—第十七章--镇痛药.ppt

第十七章第十七章镇镇 痛痛 药药 第一页，共五十七页。1 目的要求目的要求1.1.掌握掌握吗啡吗啡的药理作用，作用机理，临床应的药理作用，作用机理，临床应用及使用用及使用(shyng)(shyng)注意。注意。2.2.熟悉杜冷丁的作用特点。熟悉杜冷丁的作用特点。3.3.了解可待因了解可待因，美沙酮，镇痛新，美沙酮，镇痛新，纳洛酮等药纳洛酮等药物。物。第二页，共五十七页。2镇痛药按药理作用与机理分为镇痛药按药理作用与机理分为两类两类：1 1、中枢性镇痛药：、中枢性镇痛药：（1 1）阿片类生物碱）阿片类生物碱（2 2）人工合成镇痛药）人工合成镇痛药（3 3）具有镇痛作用的其他药）具有镇痛作用的其他药剧痛剧痛(j tn)(j tn)久用成瘾性久用成瘾性成瘾性镇痛药或麻成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药；醉性镇痛药；2 2、外周镇痛药：、外周镇痛药：解热镇痛药解热镇痛药风湿痛、钝痛。风湿痛、钝痛。第三页，共五十七页。3第一节第一节 阿片阿片(pin)(pin)生物碱类镇痛药生物碱类镇痛药阿片：阿片：opium(opium(浆汁）含大量生物碱浆汁）含大量生物碱 菲类：吗啡占菲类：吗啡占19%,19%,可待因占可待因占0.5%0.5%镇痛镇痛,镇咳作用镇咳作用(zuyng)(zuyng).异喹啉类：罂粟碱占异喹啉类：罂粟碱占1%1%松弛平松弛平 滑肌作用滑肌作用 第四页，共五十七页。4第五页，共五十七页。5一、吗啡一、吗啡(ma fi)(ma fi)(morphine)(morphine)是阿片是阿片(pin)(pin)生物碱中最重要的生物碱生物碱中最重要的生物碱由德国药剂师由德国药剂师SerturnerSerturner于于18061806年分离年分离“睡梦之神睡梦之神”第六页，共五十七页。6（一）化学（一）化学(huxu)结构结构第七页，共五十七页。7吗啡吗啡(ma fi)(ma fi)morphineHOOHON-CH3AB15C12345678910111213141617N-CH3吗啡吗啡(ma fi)苯基苯基(bn j)哌啶类基本结哌啶类基本结构构第八页，共五十七页。8（二）药动学特点（二）药动学特点(tdin)(tdin)1 1、口口服服给给药药易易吸吸收收但但利利用用率率低低首首过过效效应应明明显显注射注射(zhsh)(zhsh)给药给药imim、SCSC2 2、分布广泛，小剂量、分布广泛，小剂量（1 1）BBBCNSBBBCNS；（2 2）胎盘屏障）胎盘屏障胎儿成瘾性胎儿成瘾性（3 3）乳汁排泄）乳汁排泄哺乳期妇女不能用；哺乳期妇女不能用；3 3、在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，经肾排泄。、在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，经肾排泄。第十页，共五十七页。10（三）药理作用（三）药理作用CNS消化消化(xiohu)心血管等心血管等第十一页，共五十七页。111 1、CNS(CNS(镇痛、镇静镇痛、镇静(zhnjng)(zhnjng)、呼吸抑制、镇咳、催、呼吸抑制、镇咳、催吐、缩瞳吐、缩瞳)（1 1）镇痛镇痛特特点点:强强大大,SC5-10mg,SC5-10mg可可明明显显减减轻轻或或消消除除疼疼痛，持久痛，持久(4-6h);(4-6h);对各种疼痛均有效对各种疼痛均有效(钝大于锐痛钝大于锐痛)；有有欣欣快快感感克克服服紧紧张张、焦焦虑虑(jiol)(jiol)、恐惧等情绪，耐受性提高恐惧等情绪，耐受性提高;久用成瘾性。久用成瘾性。第十二页，共五十七页。12机理机理(j l)(j l):兴兴奋奋阿阿片片受受体体，使使P P物物质质减减少少而而发发挥挥镇镇痛作用。痛作用。第十三页，共五十七页。13疼痛：刺激疼痛：刺激初级感觉神经元初级感觉神经元释放释放P P物质物质(wzh)(wzh)PP物质物质(wzh)(wzh)受体受体传入中枢传入中枢疼痛；疼痛；第十四页，共五十七页。14第十五页，共五十七页。15抗痛系统：脑啡肽神经元抗痛系统：脑啡肽神经元 内源性阿片肽内源性阿片肽 阿片受体阿片受体镇痛：疼痛镇痛：疼痛中枢中枢内源性阿片肽释内源性阿片肽释放放兴奋阿片受体兴奋阿片受体PP物质减少物质减少发挥发挥(fhu)(fhu)镇痛作用。镇痛作用。第十六页，共五十七页。16第十七页，共五十七页。17阿片阿片(pin)受体受体分布分布在第三脑室在第三脑室-导水管周围灰质阿片受体密度导水管周围灰质阿片受体密度(md)(md)较较 高高镇痛作用；镇痛作用；边缘系统、兰斑密度最高边缘系统、兰斑密度最高情绪反应、精情绪反应、精 神活动、欣快感有关；神活动、欣快感有关；延脑孤束核延脑孤束核镇咳、呼吸抑制有关；镇咳、呼吸抑制有关；中脑盖前核中脑盖前核缩瞳有关；缩瞳有关；迷走背核迷走背核与胃肠活动有关。与胃肠活动有关。第十九页，共五十七页。19阿片阿片(pin)受体分型受体分型 镇痛镇痛(zhn tn)(zhn tn)成瘾有关；成瘾有关；成瘾、缩瞳有关；成瘾、缩瞳有关；功能不明确；功能不明确；情绪兴奋及中枢兴奋情绪兴奋及中枢兴奋第二十页，共五十七页。20内源性阿片肽：内源性阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽甲硫氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽亮氨酸脑啡肽1 1、镇痛、镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用作用2 2、神经内分泌、神经内分泌3 3、心血管活动、心血管活动4 4、免疫、免疫 第二十一页，共五十七页。21（2 2）镇静）镇静(zhnjng)(zhnjng)作用：作用：嗜睡嗜睡第二十二页，共五十七页。22（3 3）抑制呼吸）抑制呼吸(hx)(hx)机机理理：作作用用于于延延脑脑孤孤束束核核，降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对COCO2 2的的敏感性。敏感性。特点特点 ：1 1、呼吸频率和潮气量减少；、呼吸频率和潮气量减少；2 2、作用时间长，、作用时间长，4-64-6小时；小时；第二十三页，共五十七页。23（4 4）镇咳作用）镇咳作用 ：兴奋延脑孤核阿片受体，抑制咳兴奋延脑孤核阿片受体，抑制咳嗽嗽(k su)(k su)中枢，适用于止咳。中枢，适用于止咳。第二十四页，共五十七页。24（5 5）催吐、缩瞳作用）催吐、缩瞳作用 激激动动延延脑脑CTZCTZ催催吐吐、恶恶心心(xn)xn)、呕吐；呕吐；兴奋中脑盖前核兴奋中脑盖前核针尖样瞳孔针尖样瞳孔 (为吗啡中毒的重要依据之一为吗啡中毒的重要依据之一)。第二十五页，共五十七页。252 2、消化系统：、消化系统：止泻和致便秘作用止泻和致便秘作用 （1 1）胃肠平滑肌兴奋，张力升高）胃肠平滑肌兴奋，张力升高,蠕动减弱蠕动减弱,食食物推进减慢物推进减慢,排空推迟排空推迟（2 2）消消化化液液分分泌泌减减少少(胃胃酸酸,胆胆汁汁,胰胰液液)食食物消化减缓物消化减缓（3 3）肛门括约肌收缩）肛门括约肌收缩内容物通过减慢；内容物通过减慢；（4 4）便意降低）便意降低便秘；便秘；（5 5）奥迪氏括约肌收缩）奥迪氏括约肌收缩胆囊胆囊(dnnng)(dnnng)内压内压力升高力升高胆绞痛胆绞痛阿托品阿托品 第二十六页，共五十七页。263 3、心血管系统、心血管系统 外周微血管扩张：外周微血管扩张：释放组胺释放组胺 直接扩张外周血管直接扩张外周血管 中枢交感张力降低中枢交感张力降低 抑制呼吸抑制呼吸COCO2 2增多增多)体位性低血压体位性低血压颅内血管颅内血管(xugun)(xugun)扩张：扩张：颅内压升高颅内压升高 第二十七页，共五十七页。274 4、其他、其他 膀胱膀胱(png gung)(png gung)括约肌收缩括约肌收缩 垂体后叶抗利尿激素增加垂体后叶抗利尿激素增加 尿潴留尿潴留 大剂量收缩支气管大剂量收缩支气管哮喘发作。哮喘发作。第二十八页，共五十七页。28（四）（四）临床临床(ln chun)(ln chun)应用应用1.1.镇痛镇痛 各种疼痛各种疼痛久用成瘾，除癌症久用成瘾，除癌症剧痛剧痛(j tn)(j tn)，长期应用，其他应立用立，长期应用，其他应立用立止；止；第二十九页，共五十七页。292.2.心源性哮喘心源性哮喘(xiochun)(xiochun)吗啡吗啡急性左心衰竭急性左心衰竭 急性肺水肿急性肺水肿 换气功能换气功能(gngnng)心前、后负荷心前、后负荷 血中血中 CO2 血管收缩血管收缩 刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢交感神经兴奋交感神经兴奋 R 快而浅快而浅 紧张、恐惧紧张、恐惧 换气效率换气效率 缺氧窒息缺氧窒息 R困难困难第三十页，共五十七页。30 机理机理(j l)(j l):1 1）降低呼吸中枢对）降低呼吸中枢对COCO2 2的敏感性的敏感性 2 2）血管扩张）血管扩张,外周阻力外周阻力，心脏后负荷，心脏后负荷3 3）紧张情绪）紧张情绪(qng x)(qng x)配合强心甙配合强心甙,氨茶碱氨茶碱,速尿等速尿等 第三十一页，共五十七页。313.3.止泻止泻 急慢性消耗性腹泻急慢性消耗性腹泻 阿片酊阿片酊(含含1%1%吗啡吗啡)复方复方(ffng)(ffng)樟脑酊樟脑酊(含含5%5%阿片酊阿片酊)细菌性感染须配合细菌性感染须配合抗菌药抗菌药 第三十二页，共五十七页。324 4、手术前麻醉、手术前麻醉(mzu)(mzu)用药：用药：麻醉辅助药或静脉复合全身麻醉麻醉辅助药或静脉复合全身麻醉麻醉前：肌内注射麻醉前：肌内注射(zhsh)(zhsh)5-15mg5-15mg；静脉静脉:1-3mg/Kg+:1-3mg/Kg+氯丙嗪氯丙嗪+氟哌啶醇氟哌啶醇 体外循环心内直视手术。体外循环心内直视手术。第三十三页，共五十七页。33（五）不良反应（五）不良反应 1 1、一一般般:治治疗疗量量出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、便便秘秘、排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制；排尿困难、胆绞痛、呼吸抑制；2 2、长长期期应应用用产产生生耐耐受受性性，依依赖赖性性，成成瘾瘾性性，戒戒断断症症状状（尤尤其其海海洛洛因因）-精精神神萎萎靡靡，全全身身不不适适，涕涕泪泪，呕呕吐吐，腹腹泻甚至泻甚至(shnzh)(shnzh)虚脱，意识丧失虚脱，意识丧失戒毒。戒毒。第三十四页，共五十七页。34受体下调(down-regulation)：长期应用阿片类药物脑内摹区域的受体下调，可能与受体降解加快或受体生成(shn chn)减少有关；受体磷酸化：阿片类药物与阿片受体相互作用，使受体羧基端的丝氨酸和苏氨酸磷酸化，导致受体敏感性降低(耐受性)；受体内陷：上述磷酸化使胞膜上的受体移入胞浆，不能与药物结合；G蛋白脱偶联：磷酸化的受体复合物阻止G蛋白与受体偶联，不能激活第二信使通路发挥效应；激活腺苷酸环化酶：长期应用阿片类药物导致腺苷酸环化酶活性上调25倍，升高cAMP浓度，后者激活蛋白激酶A(PKA)，引起Na+通道开放而促进神经递质释放。cAMP系统的代偿性增高是阿片类药物耐受和依赖性的生化基础。第三十五页，共五十七页。35（五）不良反应（五）不良反应 3 3、急急性性中中毒毒：大大剂剂量量急急性性中中毒毒 昏昏迷迷,深深度度呼呼吸吸(hx)(hx)抑抑制制，针针尖尖样样瞳瞳孔，血压降低甚至休克。孔，血压降低甚至休克。处理处理:1/.1/.人工呼吸；人工呼吸；2/.2/.给氧；给氧；3/.3/.纳洛酮纳洛酮 。第三十九页，共五十七页。39（六）禁忌症（六）禁忌症 1 1、分分娩娩止止痛痛及及哺哺乳乳期期妇妇女女禁禁用用胎胎盘盘屏屏障障、乳乳汁汁抑抑制制胎胎儿儿、新生儿呼吸新生儿呼吸(hx)(hx)、延长产程、延长产程2 2、支支哮哮及及肺肺心心患患者者禁禁用用组组胺释放、支气管收缩、呼吸抑制；胺释放、支气管收缩、呼吸抑制；3 3、颅内压升高者禁用、颅内压升高者禁用升高升高颅内压，脑水肿。颅内压，脑水肿。第四十页，共五十七页。40二、可待因二、可待因(codeine)1 1、甲基吗啡，镇痛作用为吗啡的、甲基吗啡，镇痛作用为吗啡的1/121/12，镇咳作用为，镇咳作用为1/41/4，镇静不明显；，镇静不明显；2 2、用于中等程度疼痛，剧烈性剌激、用于中等程度疼痛，剧烈性剌激性干咳。性干咳。3 3、大剂量、大剂量(jling)(jling)也有恶心、呕吐及中也有恶心、呕吐及中枢兴奋作用。枢兴奋作用。第四十一页，共五十七页。41纳洛酮纳洛酮(naloxone)(naloxone)1 1、口服可吸收、口服可吸收首过效应强首过效应强注射给药；注射给药；2 2、为阿片受体完全拮抗剂、为阿片受体完全拮抗剂,可阻断可阻断(z dun)(z dun)或消除所有吗啡样作用；或消除所有吗啡样作用；第四十二页，共五十七页。42纳洛酮纳洛酮(naloxone)(naloxone)3 3、用途：、用途：（1 1）用于阿片类药物过量中毒；）用于阿片类药物过量中毒；（2 2）解除阿片类药物麻醉的术后呼吸）解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制抑制注意用量和注射注意用量和注射(zhsh)(zhsh)速度；速度；（3 3）阿片类药物成瘾者的鉴别诊断；）阿片类药物成瘾者的鉴别诊断；（4 4）可用于酒精急性中毒、中毒性休）可用于酒精急性中毒、中毒性休克（恢复血压）。克（恢复血压）。第四十三页，共五十七页。43第二节第二节 人工合成人工合成(rn n h chn)(rn n h chn)镇痛药镇痛药 哌替啶哌替啶芬太尼芬太尼安那度安那度美沙酮美沙酮 等等第四十四页，共五十七页。44杜冷丁杜冷丁(哌替啶哌替啶,dolantine,dolantine）1 1、口服易吸收，起效迅速，、口服易吸收，起效迅速，imim、scsc也吸收快；也吸收快；2 2、镇镇痛痛作作用用强强度度为为吗吗啡啡的的1/10-1/8 1/10-1/8,维维持持作作用用时间时间2-4h2-4h，对于呼吸的抑制作用弱于吗啡，对于呼吸的抑制作用弱于吗啡;3 3、成瘾性发生较慢而弱，戒断症状较轻；、成瘾性发生较慢而弱，戒断症状较轻；4 4、对对胃胃肠肠平平滑滑肌肌张张力力中中度度升升高高，但但对对肠肠下下段段影影响响少少(不便秘不便秘)；5 5、不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋、不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋(xngfn)(xngfn)作用，作用，不延缓产程。不延缓产程。第四十五页，共五十七页。45杜杜冷丁冷丁(lngdng)用途：用途：1 1、各各种种剧剧烈烈疼疼痛痛 (胆胆、肾肾绞绞痛痛要要加加平平滑滑肌肌解解痉痉药药；分分娩娩疼疼痛痛在在临临产产前前2-2-4h4h使用；使用；慢性钝痛不宜用慢性钝痛不宜用)。2 2、心源性哮喘；、心源性哮喘；3 3、人工、人工(rngng)(rngng)冬眠；冬眠；4 4、麻醉前给药、麻醉前给药(消除患者紧张，恐惧情消除患者紧张，恐惧情绪；减少麻醉药量绪；减少麻醉药量)。第四十六页，共五十七页。46二、安那度二、安那度(anadol)1 1、起效快，、起效快，sc 5sc 5分钟可起效，分钟可起效，iv1iv1分分钟起效钟起效;2 2、短效止痛药，维持时间短，约、短效止痛药，维持时间短，约2 2小小时时(xiosh)(xiosh)，短时止痛，短时止痛3 3、骨、外、五官小手术止痛。、骨、外、五官小手术止痛。第四十七页，共五十七页。47三、芬太尼三、芬太尼(fentanyl)(fentanyl)1 1、短效止痛药，起效快，维持时、短效止痛药，起效快，维持时间短；间短；2 2、镇痛力强，大约是吗啡的、镇痛力强，大约是吗啡的8080倍；倍；3 3、可用于各种剧痛，成瘾性小，、可用于各种剧痛，成瘾性小，剂量剂量(jling)(jling)过大或注射过速可致肌肉僵直过大或注射过速可致肌肉僵直和呼吸抑制。和呼吸抑制。第四十八页，共五十七页。48四、美沙酮四、美沙酮(methadone(methadone)1.1.镇痛强度、维持时间与吗啡相似；镇痛强度、维持时间与吗啡相似；2.2.口服吸收口服吸收(xshu)(xshu)良好；良好；3.3.耐耐受受性性，成成瘾瘾性性发发生生较较慢慢，戒戒断断症症状状较轻；较轻；4.4.用途：用途：戒毒戒毒(代替吗啡代替吗啡,海洛因，海洛因，然后然后逐渐减量，直到停药逐渐减量，直到停药)第四十九页，共五十七页。49第三节第三节 非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药喷他佐辛喷他佐辛(镇痛镇痛(zhn tn)(zhn tn)新新)曲马多曲马多强痛定强痛定延胡索乙素延胡索乙素(罗通定罗通定)第五十页，共五十七页。50喷他佐辛喷他佐辛(镇痛镇痛(zhn tn)(zhn tn)新新,pentozocine),pentozocine)1.1.为一种部分激动剂为一种部分激动剂,镇痛强度为吗啡的镇痛强度为吗啡的1/3;1/3;2.2.口服和注射口服和注射(zhsh)(zhsh)吸收良好吸收良好;3.3.成瘾性小成瘾性小4.4.用途用途:（1 1）各种慢性剧痛）各种慢性剧痛;（2 2）戒毒戒毒(开始开始 1mg 1mg 代替吗代替吗 啡啡3mg,3mg,以后逐渐减少剂量）以后逐渐减少剂量）第五十一页，共五十七页。51曲马多（曲马多（tramadol)tramadol)特点：特点：1 1、口服吸收好，生物利用度高；、口服吸收好，生物利用度高；2 2、镇痛作用、镇痛作用(zuyng)(zuyng)显著，有镇咳作用显著，有镇咳作用(zuyng)(zuyng)；3 3、治疗量对呼吸和心血管无影响；、治疗量对呼吸和心血管无影响；4 4、可用于中、重度急慢性疼痛；、可用于中、重度急慢性疼痛；第五十二页，共五十七页。52罗通定罗通定(rotundine)(rotundine)中药延胡索中药延胡索 “活血化瘀活血化瘀,行气行气(xn(xn q)q)止痛止痛”报含延胡索乙素有镇痛作用，报含延胡索乙素有镇痛作用，为消旋四氢巴马丁为消旋四氢巴马丁,其左旋体罗通定其左旋体罗通定(rotundine)(rotundine)为有效成分为有效成分,现人工合成现人工合成 第五十三页，共五十七页。531 1、镇痛作用强于解热镇痛药；、镇痛作用强于解热镇痛药；安定，镇静和催眠安定，镇静和催眠作用；作用；2 2、毒性小，安全范围大，无欣快感、呼吸抑制、毒性小，安全范围大，无欣快感、呼吸抑制、成瘾性；成瘾性；3 3、对慢性持续性钝痛效较好、对慢性持续性钝痛效较好,对创伤、术后对创伤、术后 痛或晚期癌症效较差；痛或晚期癌症效较差；4 4、主要用于胃肠，肝胆、主要用于胃肠，肝胆(gndn)(gndn)系统等内科疾病钝痛系统等内科疾病钝痛一般性头痛、脑震荡后头痛、月经痛，分一般性头痛、脑震荡后头痛、月经痛，分 娩痛等；娩痛等；失眠。失眠。5 5、机理机理：与脑内：与脑内CaCa2+2+减少有关，与阿片受体和减少有关，与阿片受体和前列腺素无关。前列腺素无关。(脑室内注射脑室内注射CaCa2+2+可拮可拮 抗其镇痛作用抗其镇痛作用)。第五十四页，共五十七页。54强痛定强痛定（fortanodyn,AP-273)1 1、口服和注射均有镇痛、口服和注射均有镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用；作用；2 2、对皮肤、粘膜和运动器官的疼痛有明显、对皮肤、粘膜和运动器官的疼痛有明显的抑制作用，对内脏器官疼痛效果差；的抑制作用，对内脏器官疼痛效果差；3 3、主要用于神经科某些疾病疼痛；、主要用于神经科某些疾病疼痛；第五十五页，共五十七页。55第五十六页，共五十七页。56内容(nirng)总结第十七章镇 痛 药。是阿片生物碱中最重要的生物碱。70年代通过放射性自显影技术发现这种受体是阿片受体，可以被纳络酮选择性阻断。2）血管扩张(kuzhng),外周阻力，心脏后负荷。复方樟脑酊(含5%阿片酊)。麻醉辅助药或静脉复合全身麻醉。静脉:1-3mg/Kg+氯丙嗪+氟哌啶醇。G蛋白脱偶联：磷酸化的受体复合物阻止G蛋白与受体偶联，不能激活第二信使通路发挥效应。5、不对抗催产素对子宫平滑肌的兴奋作用，不延缓产程第五十七页，共五十七页。