鼠尾草酸药理活性及作用机制研究进展_吕洪乐.pdf

交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6文章编号1006-2440（2022）06-0566-06引文格式吕洪乐.鼠尾草酸药理活性及作用机制研究进展 J.交通医学，2022，36（6）：566-571.鼠尾草酸（carnosic acid，CA）是从迷迭香（rosmarinus officinalis）、鼠尾草（salvia officinalis）等唇形科植物分离得到的多酚双萜化合物，呈无色至淡黄色粉末晶体状，分子式 C20H28O4，分子量 332.4339，易溶于油脂，不溶于水。大量研究证实，鼠尾草酸在心脑血管保护、神经保护、抗肿瘤、抗氧化、抗炎和抗菌等方面具有广泛生物活性。本文对近 10 年来鼠尾草酸的研究进展进行综述。1心脑血管保护作用鼠尾草酸对心脑血管具有保护作用，其机制可能与抗氧化应激、抗凋亡、抗炎症相关。鼠尾草酸增强氧化应激通路内皮一氧化氮合酶（endothelial Nitric oxide synthase，eNOS）、胞外信号调节激酶-5（extracellular signal-regulated kinase-5，ERK5）、人血红素氧化酶（heme oxygenase-1，HOX-1）、Kelch 样ECH 关联蛋白 1（kelch-like ECH-associated protein 1，KEAP1）、核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor E2related factor 2，Nrf2）、瞬时受体电位香草素受体 4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）、分裂原活化抑制剂（mitogen-activated inhibitor，MEK5）及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine proteinkinase，AKT）的表达，降低 TNF-、TNF-、IL-1、IL-1、IL-6 等促炎症细胞因子水平1-2，抑制核因子 B（nuclear factor kappa-B，NF-B）从细胞质转位到细胞核，降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP-9）的表达，阻止咬合蛋白（Occludin）、闭合蛋白（Claudin-5）和闭锁小带蛋白（ZO-1）的降解3，缓解急性脑缺血缺氧、血栓、心律失常，减弱蛛网膜下腔出血后脑水肿和神经炎症反应。鼠尾草酸可明显缩小脑梗死面积，抑制血小板聚集，延长活化部分凝血活酶时间（APTT），降低纤维蛋白原（FIB）含量，抑制大脑中动脉阻断引起的局灶性脑缺血4。鼠尾草酸通过调节 Bcl-2 及 Bax 表达，进而抑制线粒体膜通透 性 转 换 孔（mitochondrial permeablity transitionpore，mPTP）开放并激活下游凋亡信号，减轻心肌缺血再灌注损伤，对缺血再灌注心肌具有保护作用5。鼠尾草酸能促进血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），减少血管紧张素（AT-II）生成6，抑制 IL-1诱 导 的 细 胞 间 黏 附 分 子（intercellular adhesionmolecule-1，ICAM-1）、血管细胞黏附分子（vascular celladhesion molecule，VCAM-1）、E 选择素（E-selectin）等的表达，抑制 NF-B 亚基 p65 和 p50 的核转位，降低单核细胞与内皮细胞粘附，从而阻断动脉粥样硬化早期形成过程7。此外，鼠尾草酸能通过调节表皮生长因子受体/丝裂原活化蛋白激酶（epidermal growthfactorreceptor/mitogen-activatedproteinkinase，EGFR/MAPK）通路及固醇调节元件结合蛋白-1c（sterolregulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）抑制脂肪积聚8，改善胰岛素抵抗9，与-淀粉酶结合形成可逆的酶-抑制剂复合物，引起变构调节，降低酶催化活性，抑制餐后血糖浓度升高10-11。以上研究鼠尾草酸药理活性及作用机制研究进展吕洪乐（天津港口医院药剂科，天津300456）摘要鼠尾草酸（carnosic acid，CA）是从迷迭香、鼠尾草等唇形科植物分离得到的多酚双萜化合物，具有广泛的生物活性，成为新药及辅料研发的重要方向之一，越来越受到国内外学者的重视。本文对近 10 年有关鼠尾草酸心脑血管保护、神经保护、抗肿瘤、抗氧化、抗炎和抗菌等药理活性及作用机制的研究进行综述，以期为进一步开发利用提供参考。关键词鼠尾草酸；药理活性；心脑血管保护；神经保护；抗肿瘤；抗氧化；抗炎；抗菌中图分类号R961文献标志码BDOI10.19767/ki.32-1412.2022.06.005566交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6结果提示鼠尾草酸对心血管保护作用的靶点较多，特别是抑制氧化应激、修复内皮功能损伤方面具有广阔的开发利用空间。2神经保护作用鼠尾草酸对神经系统的作用主要包括抑制神经损伤、抗抑郁、缓解神经退行性疾病、减轻神经病理性疼痛等方面12。研究表明，鼠尾草酸主要对神经干细胞、视网膜神经节细胞、脊髓损伤具有保护作用13-14，其机制与下调 Caspase-3 mRNA 表达有关15-16。此外，鼠尾草酸通过激活 Nrf2 通路，上调谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione-glutathione peroxidase4，GSH-GPX4）轴，增加重组人铁蛋白重链（ferritinheavy polypeptide 1，FTH 1）和膜铁转运蛋白（ferroportin，Fpn）的表达，从而提高细胞内源性抗氧化能力，增加存活的神经元细胞，促进神经功能恢复17。鼠尾草酸可明显改善慢性不可预见性抑郁模型大鼠的行为学表现，调节脂联素/成纤维素细胞生长因子 9（adiponectin/fibroblast growth factor 9，ADPN/FGF 9）通路18、FGF-9 及其受体 FGFR-3 通路19，增加杏仁核部位 5-羟色胺（5-HT）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）和海马区脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF）含量，提高杏仁核部位 5-HT 能神经系统兴奋性20。鼠尾草酸缓解神经退行性疾病的作用机制主要是保护海马及多巴胺神经元21，抑制 Caspase-3 异常升高22-23，降低衰老相关分子 p53、p21 和 p16 蛋白水平，改善氧化应激诱导的胚肺二倍体成纤维细胞早熟型衰老，并抑制晚期糖基化终末产物（advancedglycation end products，AGEs）生成、氧化应激和炎症因子水平，延缓早熟性细胞衰老，明显改善空间记忆能力24-25。鼠尾草酸能有效减轻神经病理性疼痛，其机制是活化脊髓沉默信息调节因子（silent informationregulator 1，Sirt 1）以及下调 p66shc 蛋白表达26。MAIONE 等27研究发现，鼠尾草酸作用于微粒体前列腺素 E2 合成酶-1（microsomal prostaglandin Esynthase-1，MPGES-1）和 5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX），从而抑制活化的人原代单核细胞和中性粒细胞中二十烷类生物合成，缓解炎性疼痛。以上研究表明鼠尾草酸在抑制急性和退行性神经病变中均有显著作用，为临床治疗提供新思路。3抗肿瘤作用鼠尾草酸能抑制肝癌细胞 HepG2 和 SMMC-7721 增殖，诱导 G2/M 期阻滞，激活 Caspase-3、-8、-9 的酶活力以及聚 ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）片段化，诱发细胞内活性氧积累，降低线粒体膜电位，促进细胞色素 C 从线粒体内膜释放到细胞质28。同时降低细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平，逆转线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）耗散，降低抗凋亡蛋白 Bcl-2，提高促凋亡蛋白 Bax 和 Bad表达量来诱导细胞发生凋亡29。鼠尾草酸还作用于磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（phosphatidylinositol 3kinases/protein kinase B，PI3K/Akt）和 MAPK 信号通路，抑制雷帕霉素机械靶蛋白（mechanistic target ofrapamycin，mTOR）、NF-B、Akt 和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化，促进 p38 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）磷酸化，从而诱导 HepG2 细胞凋亡30-33。鼠尾草酸通过调控腺苷酸激活蛋白激酶1/沉默信息调节因子 1（AMP-activated protein kinase/silent information regulator 1，AMPK1/SIRT1）信号通路，调节转录调节因子 SMAD 3 的乙酰化水平，从而抑制型胶原蛋白基因 2（1-collagen gene 2，COL1A2）转录，对抗肝纤维化损伤34-35。鼠尾草酸能抑制人白血病细胞 HL-60 增殖，阻滞于 G0/G1 期，诱导细胞凋亡，其机制在体外是激活Caspase-9，抑制 Bad 磷酸化，促进 p27 表达，在体内是活化 Caspase-3，增强磷酸酶基因（phosphatase andtensin homolog deleted on chromosome ten，FTEN）和p27 表达36。鼠尾草酸还可抑制糖酵解途径关键酶，减少能量来源，诱导肿瘤细胞凋亡，同时改变信号转导通路中重要的调控分子，引起细胞分化和凋亡，达到杀死肿瘤细胞的目的37。鼠尾草酸能抑制人黑素瘤细胞、人结肠癌细胞增殖，增强 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤效果，其机制可能与抑制-连环蛋白（-catenin）活性、下调细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）和 P-糖蛋白（P-gp）表达38，引起G1 期阻滞有关39。鼠尾草酸导致肺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭，可能与激活 Cas567交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6pase-3/PARP 信号通路有关40-41。鼠尾草酸可以通过多条信号通路在细胞周期各环节抑制肿瘤细胞增殖或促进凋亡，有望成为新型化疗药物。4抗炎作用鼠尾草酸能显著抑制 NF-B 配体受体激活剂（receptor activator of NF-B Ligand，RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）诱导的 p38 MAPK 活性，抑制 NF-B 磷酸化42，作用于免疫球蛋白 Fc 段受体 Fc RI-kit 通路，降低 TNF、IL-13、细胞趋化因子 ccl 1 和 ccl 3，阻断早期肥大细胞活化，从而抑制炎症反应43。同时有研究证明，鼠尾草酸通过降低NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎性体活性，抑制 TNF-表达，减弱巨噬细胞中内毒素诱导的 NO/RNS 产生而抑制巨噬细胞和小胶质细胞炎症44，并上调 Nrf2 转录活性，进而下调TNF-和 NO 炎症反应。此外，鼠尾草酸通过核易位和增加抗氧化基因表达来激活 Nrf2，抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子水平升高45。鼠尾草酸可明显改善类风湿关节炎症状，可能与抑制 NF-B 信号通路和炎症反应相关46。鼠尾草酸在体外能抑制破骨细胞的形成和骨吸收，在体内能治疗性保护关节破坏，其机制是抑制 TNF-、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17 及 MMP-3 等促炎细胞因子表达和 RANKL 的产生，导致活化 T 细胞核因子（nuclearfactor-activated T cell 1，NFATc 1）下调47。鼠尾草酸还抑制 NF-B 从细胞质转位到细胞核，降低 IL-1、IL-6 和 TNF-及 MMP-9 的表达，阻止紧密连接蛋白 occludin、claudin-5 及 ZO-1 的降解，从而减弱蛛网膜下腔出血后的神经炎症反应，明显改善神经功能48。鼠尾草酸通过脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）通路，组织细胞释放 NO、前列腺素 E2（PGE2）及由革兰阴性菌源脂多糖激活的 Toll样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR 4）配体，对抗皮肤炎症反应49。CA 在抑制细胞炎症中发挥作用，有利于新型抗炎药物的研发。5抗氧化作用体外研究发现，鼠尾草酸苯环上 C7 和 C8 位 2个酚羟基活性最高，C7 酚羟基活性略低于 C8。鼠尾草酸对油酸甲酯游离脂肪酸、酸价和自由基抑制作用的效果略好于特丁基对苯二酚（tert-butyl hydroquinone，TBHQ），鼠尾草酸更能降低油酸甲酯非共轭 C=C 键化合物、含 C-H 键顺式双键物质与反式双键物质、亚甲基与甲基化合物以及含 C=O 键特征基团和化学键的红外吸收峰强度50。鼠尾草酸能抑制过氧化物和共轭二烯类物质的生成、抑制不饱和脂肪酸含量下降、减缓 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）和 2，2氨基-二（3-乙基-苯并噻唑啉磺酸-6）铵盐（ABTS）自由基清除率的下降速率51。体内研究显示，鼠尾草酸能阻断 DNA 氧化损伤过程中硫代巴比妥酸反应物（thiobarbituric acidreactive substance，TBARS）的生成和 pBR322 质粒DNA 链断裂，上调血红素加氧酶-1（HO-1）表达，抑制牛血清白蛋白中 3-硝基酪氨酸的生成，显著抑制细胞分泌 NO，增加血清和肝脏中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶活力和谷胱甘肽含量，增强机体抗氧化能力52。鼠尾草酸还能活化细胞内抗氧化系统，如 Nrf2-Keap1、Sirt1 等信号通路，清除活性氧，同时抑制其他促进氧化应激的信号通路，如 NF-B、糖基化终末产物（AGE）等，最终减缓甚至阻止氧化应激53。鼠尾草酸作为天然抗氧化剂，在工业生产中已广泛应用，也为生物体内的药理研究提供可行性依据，鼠尾草酸有望成为潜在的新型抗氧化药物。6抗菌作用研究表明，鼠尾草酸对革兰阳性菌和阴性菌均有抑制作用，对革兰阳性菌作用更强54。对表皮葡萄球菌的抑制作用强于对金黄色葡萄球菌，对大肠杆菌最小杀菌浓度最低55。在体外较低浓度鼠尾草酸（4 g/mL）能显著抑制肺炎链球菌溶血素（pneumolysin，PLY）介导的溶血活性，经鼠尾草酸预处理后 PLY 对细胞损伤程度显著降低，且呈剂量依赖性。经鼠尾草酸治疗后肺炎链球菌感染小鼠存活率达 40%。蛋白印迹实验和蛋白寡聚化抑制试验证明，鼠尾草酸通过直接抑制 PLY 的寡聚化来抑制其成孔活性56。鼠尾草酸对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）临床分离株有很好的抗菌活性，使得最低抑菌浓度降低 45 倍，杀菌效力提高 3240 倍57。与苯唑568交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6西林钠或氨苄西林钠合用时呈现抗 MRSA 的相加或协同作用58。另有研究证明，鼠尾草酸能抑制细菌对-内酰胺类抗生素耐药性，增强美罗培南对大肠杆菌 zc-yn3 的抗菌活性，鼠尾草酸与美罗培南复配体在美罗培南杀菌作用消失后仍具有杀菌活性。鼠尾草酸通过改变新德里金属-内酰胺酶（new delhimetallo-lactamase-1，NDM-1）构象，导致 NDM-1失活，鼠尾草酸作为潜在的 NDM-1 抑制剂成为当前研究热点59。以上研究提示鼠尾草酸有可能开发为新型广谱抗菌药物或有效的抗菌辅助药物。参考文献1 ZHANG Q L，YANG J J，ZHANG H S.Carvedilol（CAR）combined with carnosic 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